KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin

LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Hoàng Văn Đức Những người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp, đặc biệt DS Nguyễn Văn Thắng tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình làm thực nghiệm Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội tồn thể thầy giáo trường dạy kiến thức quý báu suốt trình học tập trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên cạnh động viên trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 10 tháng năm MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .2 1.1 Vài nét felodipin 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa kiểm nghiệm 1.1.3 Dược động học, tác dụng định .3 1.1.4 Một số biệt dược chứa felodipin thị trường 1.2 Một số biện pháp làm tăng độ tan dược chất tan 1.2.1 Làm giảm kích thước tiểu phân 1.2.2 Điều chỉnh pH 1.2.3 Sử dụng đồng dung môi 1.2.4 Tạo phức dễ tan .5 1.2.5 Sử dụng hệ phân tán rắn 1.2.6 Các phương pháp khác 1.3 Hệ phân tán rắn 1.3.1 Khái niệm .5 1.3.2 Phân loại .5 1.3.3 Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.3.4 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ hòa tan dược chất hệ phân tán rắn 1.3.5 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn .9 1.3.6 Một số chất mang thường dùng hệ phân tán rắn 10 1.3.7 Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn 13 1.3.8 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin 14 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu thiết bị 17 1.1.1 Nguyên liệu 17 1.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp thực nghiệm 18 2.3.1 Các phương pháp bào chế 18 2.3.2 Các phương pháp đánh giá số tiêu hệ phân tán rắn 19 2.3.3 Các phương pháp khác 23 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .25 3.1 Khảo sát lại số tiêu chí đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn 25 3.1.1 Phương pháp định lượng felodipin hệ phân tán rắn dịch thử hòa tan mẫu thử chứa felodipin phương pháp đo quang 25 3.1.2 Phương pháp định lượng felodipin đánh giá độ tan felodipin nguyên liệu hệ phân tán rắn 26 3.1.3 Phương pháp định lượng felodipin phương pháp HPLC 27 3.2.Ảnh hưởng số chất mang tới độ tan độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn 30 3.2.1 ệ phân tán rắn với chất mang PVP K30 30 3.2.2 ệ phân tán rắn với chất mang HPMC E5 LV 32 3.2.3 ệ phân tán rắn với chất mang PEG 33 3.3 Ảnh hưởng poloxamer tới độ tan độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn 37 3.3.1 ệ phân tán rắn với chất mang PVP K30 kết hợp với poloxamer .37 3.3.2 ệ phân tán rắn với chất mang PEG 4000 kết hợp với poloxamer.39 3.3.3 ệ phân tán rắn với chất mang PEG 6000 kết hợp với poloxamer.41 3.4.Bàn luận chung 44 3.4.1 Về điều chế hệ phân tán rắn felodipin với chất mang polyme thân nước 44 3.4.2 Về điều chế hệ phân tán rắn felodipin với chất mang polyme thân nước kết hợp với chất diện hoạt 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (Bristish pharmacopoeia) CD : Cyclodextrin DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry) FDP : Felodipin HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng HPTR : Hệ phân tán rắn NaLS : Natri laurylsulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinylpyrolidon SCF : Chất lỏng siêu tới hạn (Supercritical Fluid) SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP : Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) v/p/p : Vòng/phút/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 2.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Một số biệt dược chứa felodipin có thị trường Phân loại chất mang sử dụng hệ phân tán rắn Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng λ= 363,5 nm Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng λ= 361,5 nm Thời gian lưu diện tích pic mẫu xác định độ đặc hiệu phương pháp Thời gian lưu diện tích pic mẫu xác định khoảng tuyến tính phương pháp Thời gian lưu diện tích pic mẫu xác định độ xác phương pháp Thời gian lưu diện tích pic mẫu xác định độ phương pháp Độ tan felodipin nguyên liệu HPTR với PVP K30 dung dịch poloxamer 1% nước Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3) Độ tan felodipin nguyên liệu HPTR với HPMC E5 LV dung dịch poloxamer 1% nước Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với HPMC E5 LV (n=3) Độ tan felodipin nguyên liệu HPTR với PEG dung dịch poloxamer 1% nước Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 4000 (n=3) Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000 (n=3) Độ tan felodipin nguyên liệu HPTR với PVP K30, poloxamer dung dịch poloxamer 1% nước Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30, poloxamer (n=3) Độ tan felodipin nguyên liệu HPTR với PEG 4000, poloxamer dung dịch poloxamer 1% nước Tỉ lệ FDP giải phóng từ HPTR, HHVL với PEG 4000, poloxamer môi trường hòa tan (n=3) Độ tan felodipin nguyên liệu HPTR với PEG 6000, poloxamer dung dịch poloxamer 1% nước Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000, poloxamer (n=3) Trang 11 17 25 26 27 28 29 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 40 40 42 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang 21 Hình 2.1 Mơ hình thiết bị thử độ hịa tan felodipin từ hệ phân tán rắn Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin ban đầu dung dịch 1% natri laurylsulfat đệm phosphat pH 6,5 với độ hấp thụ quang 25 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin dung dịch poloxamer 1% với độ hấp thụ quang Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin dung dịch với diện tích pic đáp ứng Đồ thị hòa tan felodipin mẫu thử với PVP K30 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan felodipin HHVLvà HPTR với chất mang HPMC E5 LV Đồ thị hòa tan felodipin mẫu thử với PEG 4000 Đồ thị hòa tan felodipin mẫu thử với PEG 6000 Đồ thị hòa tan felodipin mẫu thử với PVP K30, poloxamer Đồ thị hòa tan felodipin mẫu thử với PEG 4000, poloxamer Đồ thị hòa tan felodipin mẫu thử với PEG 6000, poloxamer 26 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 28 31 33 35 36 39 41 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, số người toàn giới chẩn đoán tăng huyết áp ngày tăng nhanh Tăng huyết áp yếu tố nguy quan trọng liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não bệnh thận mạn tính Năm 2005, số 17,5 triệu người tử vong bệnh tim mạch tăng huyết áp nguyên nhân trực tiếp gây tử vong 7,1 triệu người Do vậy, điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên lâu dài người bệnh Trong thuốc điều trị tăng huyết áp nay, felodipin thuốc thuộc nhóm chẹn kênh calci sử dụng phổ biến Tuy nhiên, felodipin dược chất thuộc nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học, có khả thấm tốt độ tan hạn chế làm cho trình hấp thu dược chất giảm, ảnh hưởng tới sinh khả dụng thuốc Vì vậy, tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan độ hòa tan felodipin” với mục tiêu sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng số chất mang thân nước đến độ tan độ hòa tan felodipin hệ phân tán rắn CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét felodipin 1.1.1 Cơng thức: Cơng thức hóa học: H 3C H N CH3 H3CO O O CH O Cl Cl [20] Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4 Phân tử lượng: 384,26 đvC Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [8], [20], [26] 1.1.2 chất lý hóa kiểm nghiệm - Tinh thể trắng vàng nhạt [8], nhiệt độ nóng chảy 145°C [20] - Thực tế khơng tan nước, dễ tan aceton, ethanol khan, methanol dichloromethan [8] - Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản nơi khơ ráo, nhiệt độ phịng, tránh ánh sáng - Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml methanol có cực đại hấp thụ 238 nm 361 nm A361 / A238 = 0,34 – 0,36 [8] - Định lượng: + Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử felodipin, chuẩn độ với dung dịch ceri sulfat 0,1 M, thị feroin sulfat [8] + Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi pha tĩnh μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [26] 1.1.3 Dược động học, tác dụng định Felodipin hấp thu gần hoàn toàn qua đường uống chuyển hóa bước đầu qua gan chậm với sinh khả dụng từ 10-25%, đạt nồng độ tối đa huyết tương sau khoảng 3-5 với tỉ lệ liên kết với protein huyết tương (chủ yếu albumin) lên đến 99% Felodipin chuyển hóa gan ruột thành dạng chuyển hóa khơng cịn họat tính, tiết khoảng 70% qua thận 30% qua phân Thời gian bán thải từ 11-25 Felodipin gắn đặc hiệu tế bào tim trơn thành mạch, phong tỏa kênh calci không cho Ca ++ vào tế bào nên làm giãn cơ, ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng tế bào trơn, làm tăng nucleotid vòng gây giãn trơn mạch máu làm giảm huyết áp Felodipin thuốc thuộc nhóm dẫn chất 1,4-dihydropyridin tác dụng chủ yếu ưu tiên mạch, làm giãn mạch ngoại vi, mạch vành mạch não Ở liều điều trị, felodipin khơng gây hạ huyết áp đứng, gây nhịp tim nhanh phản xạ [2], [3], [4], [25] Felodipin định điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực Trong điều trị tăng huyết áp, liều khởi đầu thông thường mg, liều trì từ 2,5-10 mg ngày Trong điều trị đau thắt ngực, liều thơng thường mg, tăng lên 10 mg cần Hiệu chỉnh liều với bệnh nhân suy gan người cao tuổi [25] 1.1.4 Một số biệt dược chứa felodipin có thị trường: Bảng 1.1: Một số biệt dược chứa felodipin có thị trường Tên biệt dƣợc Dạng thuốc Plendil Viên nén giải phóng kéo dài (GPKD) Felodipin Stada® 5mg retard Viên nén GPKD Logimax Viên nén GPKD Flodicar 5mg Viên nén GPKD MR Felutam Viên nén GPKD Enfelo-5 Viên nén GPKD Hàm lƣợng felodipin 2,5 mg 5,0 mg 5,0 mg Nhà sản xuất AstraZeneca Stada - VN 5,0 mg felodipin / 47,5 mg AstraZeneca metoprolol succinat 5,0 mg Pymepharco 5,0 mg 5,0 mg Vellpharm VN Aegis., Ltd FDP: PVP K30: PLX, độ tan tăng 3,5 lần so với FDP nguyên liệu, tỉ lệ giải phóng đạt 55,1% sau sau đạt 82,1% - Với chất mang PEG 4000 kết hợp poloxamer: độ tan độ hòa tan FDP từ HPTR tăng lên tăng tỉ lệ PLX từ lên 1,5 so với dược chất không nhiều, nhiên tốc độ giải phóng dược chất lại tăng mạnh Ở tỉ lệ 1:4:1,5 FDP: PEG 4000: PLX, độ tan tăng 3,5 lần so với FDP nguyên liệu, tỉ lệ giải phóng đạt 73,9% sau sau đạt 98,6% - Với chất mang PEG 6000 kết hợp poloxamer: tăng tỉ lệ PLX từ lên 1,5 với dược chất, độ tan FDP từ HPTR có xu hướng giảm q trình hịa tan sau lại khơng khác biệt đáng kể Ở tỉ lệ 1:9:1 FDP: PEG 6000: PLX, độ tan tăng 3,1 lần so với FDP nguyên liệu, tỉ lệ giải phóng đạt 62,8% sau sau đạt 88,2% Đề xuất: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định HPTR bào chế - Tiếp tục nghiên cứu đưa công thức HPTR tối ưu để ứng dụng vào dạng thuốc giải phóng kéo dài - Tiếp tục nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính HPTR qui mơ lớn - Tiến hành bào chế với phương pháp khác: phương pháp đun chảy, phương pháp phun sấy, phương pháp đơng khơ,… để so sánh Từ đó, ứng dụng để mở rộng qui mô sản xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Bộ môn Công nghiệp Dược (2011), Quá trình thiết bị dược phẩm, tr.35-40 Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất Y học, tr.49 Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập 1, Nhà xuất Y học, tr.154 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr.523 – 525 Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Kim Lý (2009), Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hoà tan viên nén Telmisartan 40 mg, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh: Al- Dhalli S (2007), Preparation and evaluation of fenofibrat – gelucire 44/14 solid dispersion, Thesis for the degree of Master of Science Bristish pharmacopoeia (2009), “Monographs – Felodipine”, 1, pp.2443-2447 Chaudhary A et al(2012), “Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: a recent review”, Journal of Advanced Pharmacy Education & Research, (1), pp 32-67 10 Das S et al (2012), “Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs”, International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology , (1), pp.38-46 11 Dasgupta A et al (2012), “Solubility enhancement of felodipine through solid dispersion”, International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, (1), pp.51-52 12 Drihendrad K et al (2009), “Solid dispersion: a review”, J Pharm Sci., 22 (2), pp.234-236 13 Guleria R et al (2012), “PEG based solid dispersions of gliclazide: a comparative study”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (1), pp.507-512 14 Karavase E et al (2006), “Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrolidone”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63, pp.103–114 15 Kim J et al (2006), “Prepation of a solid dispersion of felodipine using a solvent wetting method”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64, pp.200 -205 16 Konno H et al (2008), “Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70, pp.493–499 17 Kuchekara B et al (2007), “The effect of water soluble polymers on felodipine aqueous solubility and complexing abilities with natural and modified βcyclodextrin”, Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4), pp.197-202 18 Kushwahaet A et al (2011), “Solid dispersion - A promising novel approach for improving the solubility of poorly solube drugs”, International journal of pharmaceutical science and research, (8), pp.2021-2030 19 Langham Z (2010), Design and performance of felodipine-based solid dispersions, Thesis, Submitted to the University of Nottingham for the degree of Doctor of Philosophy, pp.3-18 th 20 (2001), The Merck index, 13 , pp.3981 21 Patil R et al (2011), “Solid dispersion: strategy to enhance solubility”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (2), pp.66-73 th 22 Raymon C Rowe (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, edition, Pharmaceutical Press, pp.326-329, pp.506-509 23 Sharma A (2011), “Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soluble drug”, International Journal of drug delivery, 3, pp.149170 24 Suknuntha K (2012), “Properties of felodipine-polyvinylpyrolidone solid dispersion films and the impact of solvents”, ScienceAsia, 38, pp.188–195 th 25 Sweetman S.C (2009), Martindale, 36 , Pharmaceutical Press, pp.1285 26 The United Stated pharmacopoeia (2007), “Monographs – Felodipine”, “Monographs – Felodipine Extended- release tablets”, pp.2113-2114 27 Tiwari R (2009), “Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs”, International Journal of PharmTech Research, (4), pp 1338-1349 28 Trademark of The Dow Chemical Company (2000), Using METHOCEL cellulose ethers for controlled release of drugs in hydrophilic matrix systems, Dow., pp.1-36 29 Won D (2005), “Improved physicochemical characteristics of felodipine solid dispersion particles by supercritical anti-solvent precipitation process”, International Journal of Pharmaceutics, 301, pp.199-208 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ nhiễu xạ tia X felodipin, PVP K30, hỗn hợp chất mang PVP K30: poloxamer = 9:1,5, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30 = 1:9, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5, hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1:9 hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 Phụ lục 2: Kết phân tích nhiệt vi sai felodipin, PVP K30, hỗn hợp chất mang PVP K30: poloxamer = 9:1,5, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30 = 1:9, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5, hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1:9 hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 Phụ lục 3: Kết xác định hàm ẩm định lượng HPTR Phụ lục 4: Sắc kí đồ mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml, mẫu trắng acetonitril : H2O = 80:20, mẫu định lượng felodipin hệ phân tán rắn PHỤ LỤC 15 00 14 00 13 00 12 00 11 00 10 00 90 Li 80 n (C 70 ps 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 1: Phổ nhiễu xạ tia X felodipin 400 300 Li n 200 (C ps 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 2: Phổ nhiễu xạ tia X PVP K30 350 340 330 320 310 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 Li 190 n 180 (C 170 ps 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 3: Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp chất mang PVP K30: poloxamer = 9:1,5 500 400 Li 300 n (C ps 200 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 4: Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30 = 1:9 500 400 300 Li n (C ps 200 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 5: Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 200 190 180 170 160 150 140 130 120 Li 110 n 100 (C ps 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 6: Phổ nhiễu xạ tia X hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1:9 400 300 Li n 200 (C ps 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 7: Phổ nhiễu xạ tia X hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 Li 1200 n 1100 (C 1000 ps 900 800 (a) 700 600 500 400 (b) (c) (d) 300 200 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 8: Phổ nhiễu xạ tia X (a) Felodipin (b) Hỗn hợp vật lý FDP: PVP K30 = 1:9 (c) PVP K30 (d) Hệ phân tán rắn FDP: PVP K30= 1:9 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 Li n 1200 (C 1100 ps 1000 900 (a) 800 700 600 (b) (c) (d) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 9: Phổ nhiễu xạ tia X (a) Felodipin (b) Hỗn hợp vật lý FDP: PVP K30:poloxamer = 1: 9:1,5 (c) Hỗn hợp chất mang PVP K30:poloxamer = 9:1,5 (d) Hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 2700 2600 2500 2400 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 Li 1500 n 1400 (C 1300 ps 1200 (a) 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 HÌNH PHỤ LỤC 10: Phổ nhiễu xạ tia X (a) Felodipin (b) Hỗn hợp vật lý FDP: PVP K30 = 1:9 (c) Hỗn hợp vật lý FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 (d) Hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 (e) Hỗn hợp chất mang PVP K30: poloxamer = 9:1,5 (f) PVP K30 (g) Hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1: (b) (c) (d) (e) (f) (g) PHỤ LỤC 68 HÌNH PHỤ LỤC 11: Kết phân tích nhiệt vi sai HPTR FDP: PVP K30= 1:9 HÌNH PHỤ LỤC 12: Kết phân tích nhiệt vi sai hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 HPTR FDP:PVP K30 = 1:4 FDP:PVP K30 = 1:9 FDP:PVP K30 = 1:14 FDP:PVP K30 = 1:19 FDP:HPMC = 1:4 FDP:HPMC = 1:9 FDP:HPMC = 1:14 FDP: PEG 4000 = 1:4 FDP: PEG 4000= 1:9 FDP: PEG 4000= 1:14 FDP: PEG 4000= 1:19 Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) 1,89 16,99 2,51 9,74 2,87 6,91 3,05 4,69 2,79 20,31 4,24 10,25 3,12 6,45 - 16,00 - 8,35 - 5,39 - 4,33 HPTR FDP: PEG 6000= 1:4 FDP: PEG 6000= 1:9 FDP: PEG 6000= 1:14 FDP: PEG 6000= 1:19 FDP:PVP K30: poloxamer = 1:9:1 FDP:PVP K30: poloxamer =1:9:1,5 FDP: PEG 4000: poloxamer = 1:4:1 FDP: PEG 4000: poloxamer =1:4:1,5 FDP: PEG 6000: poloxamer = 1:9:1 FDP: PEG 6000: poloxamer =1:9:1,5 - Hàm lượng (%) 18,24 - 8,91 - 5,72 - 4,68 7,99 7,91 8,94 8,22 - 13,98 - 12,89 - 7,46 - 7,36 Hàm ẩm (%) PHỤ LỤC PDA-234 n FELODIPI mau 10 lan m NE 2.dat Area 100 Retention Tim e 75 m A U 50 25 63 03 14 56 -25 Minutes HÌNH PHỤ LỤC 13: Sắc kí đồ mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml 125 PDA-2 glic mau tr 34 nm ang.dat Area 100 Retention Time 75 50 m A U 25 -25 Minutes HÌNH PHỤ LỤC 14: Sắc kí đồ mẫu trắng acetonitril :H20 = 80:20 10 PDA-234 n FELODIPI 125 mau thu n m NE ghi.dat Area Retention Tim e 100 75 m A U 50 25 68 04 17 60 0 -25 Minutes HÌNH PHỤ LỤC 15: Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin hệ phân tán rắn ... tiến hành thực đề tài: ? ?Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan độ hòa tan felodipin? ?? với mục tiêu sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng số chất mang thân nước đến độ tan độ hòa tan felodipin hệ phân tán rắn... khả cải thiện độ tan độ hòa tan cho dược chất: ba loại polyme thân nước sử dụng làm chất mang HPTR giúp cải thiện độ tan độ hòa tan cho dược chất hệ mức độ khác Trong đó, độ tan tăng thấp 1,1... nhiệt độ 37 C, thường có vấn đề sinh khả dụng trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn độ tan tốc độ hòa tan dược chất [5] Đưa dược chất tan vào HPTR phương pháp vật lý làm tăng độ tan