KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

LỜI CẢM ƠN Là người bảo tận tình hướng dẫn suốt thời gian qua, giúp bước nâng cao nhân thức phương pháp luận để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy cô giáo môn Công nghiệp dược anh chị kỹ thuật viên giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt thời gian làm thực nghiệm khoa học Nhân dịp xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán trường Đại học Dược Hà Nội lời cám ơn chân thành dạy bảo, dìu dắt tơi năm học tập trường Và cuối cho phép bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới cha mẹ, người thân, bạn bè – người dành cho chia sẻ, quan tâm, giúp đỡ tận tình Hà Nội, ngày 16 tháng năm Sinh viên MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược pellet 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm pellet 1.1.3 Thành phần pellet 1.1.4 Các phương pháp bào chế pellet 1.2 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại Ứng dụng pellet bào chế dạng thuốc tác dụng 1.2.2 kéo dài dạng màng bao 1.2.3 Vài nét Eudragit 1.3 Vài nét metformin hydroclorid 11 1.3.1 Cơng thức hóa học 11 1.3.2 Tính chất lý hóa 11 1.3.3 Dược động học Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong 12 1.3.4 muốn 12 1.3.5 Chỉ định, chống định 12 1.3.6 Liều dùng Một số cơng trình nghiên cứu metformin giải phóng kéo 13 1.4 dài 14 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 17 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid 17 2.3.2 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 2.3.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet 17 18 So sánh giống đồ thị biểu diễn giải phóng 2.3.4 dược chất theo thời gian mẫu thử viên đối chiếu 22 Glucophage XR 500mg CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ mật độ 3.1 3.1.1 3.1.2 quang nồng độ metformin hydroclorid dung dịch đệm phosphat pH 6,8 bước sóng 232nm Phổ UV dung dịch metformin hydroclorid môi trường đệm phosphat pH 6,8 Xây dựng đường chuẩn metformin hydroclorid dung dịch đệm phosphat pH 6,8 bước sóng 232nm 3.2 3.2.1 3.2.2 3.3 Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid Khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức pellet Khảo sát ảnh hưởng thông số kỹ thuật đến hiệu suất tạo pellet Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 23 23 23 24 24 30 32 3.3.1 Khảo sát thơng số quy trình kỹ thuật 32 3.3.2 Xây dựng công thức màng bao Khảo sát ảnh hưởng điều kiện sấy sau bao tới hoàn 35 3.3.3 3.3.4 3.4 thiện màng bao So sánh đồ thị giải phóng dược chất CTB13 viên đối chiếu Glucophage XR 500mg Tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 41 42 43 BẢNG CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (The Bristish Pharmacopoeia) DĐVN : Dược điển Việt Nam EC : Ethylcellulose GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng MCC : Cellulose vi tinh thể NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon TCCS : Tiêu chuẩn sở TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD : Tác dụng kéo dài TEC : Triethyl citrate Tg : Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass transition temperature) TKHH : Tinh khiết hóa học USP : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tiêu đề Trang Một số tá dược dùng công thức bào chế pellet Nguồn gốc tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu 16 Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng 18 Mật độ quang dung dịch metformin hydroclorid nồng 23 độ khác Ảnh hưởng tá dược dính khác tới khả tạo cầu 24 pellet Thành phần mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ 25 Avicel PH 101 khác Ảnh hưởng Avicel PH 101 tới khả tạo pellet 25 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ 26 HPMC E6 khác Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid cơng 26 thức có tỷ lệ HPMC E6 khác 10 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối 27 hợp Avicel PH 101 lactose khác nhau: 11 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có tỷ lệ phối hợp Avicel 27 PH 101: lactose khác 12 Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác 28 13 Hiệu suất tạo pellet công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác 28 14 Công thức bào chế pellet với tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat 29 khác 15 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có tỷ lệ phối hợp talc: 29 magnesi stearat khác 16 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có thời gian ủ khác 30 17 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có thời gian vo khác 30 18 Hiệu suất tạo pellet công 19 Một số tiêu chất lượng Kết khảo sát ảnh hưởng t 20 21 Đánh giá độ ổn định tính điều kiện ủ khác Các cơng thức khảo sát tỷ lệ ch Các công thức khảo sát tỷ lệ ta 22 23 24 Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 25 26 bao So sánh % giải phóng dược c Các công thức khảo sát ảnh hưởng thay đổi độ dày màng 27 metformin hydroclorid giải phóng kéo dài DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình vẽ, đồ thị Trang Hình Sơ đồ bào chế pellet phương pháp đùn tạo cầu Hinh Công thức cấu tạo monome Eudragit Hình Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang vào nồng độ dung 23 dịch metformin hydroclorid dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Hình Đồ thị giải phóng metformin hydroclorid từ pellet CT24 31 Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát tỷ lệ chất hóa 35 dẻo Hình % giải phóng dược chất công thức thay đổi tỷ lệ talc 37 Hình % giải phóng dược chất công thức khảo sát tỷ lệ phối hợp 38 polyme Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát độ dày màng 39 bao Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát ảnh hưởng 40 thời gian sấy Hình 10 Đồ thị giải phóng CTB13 viên nén Glucophage XR 500mg 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc tác dụng kéo dài dạng bào chế nhà sản xuất dược phẩm nhiều quốc gia giới đặc biệt quan tâm Do thuốc tác dụng kéo dài có nhiều ưu điểm: trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài, kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng khơng mong muốn, nâng cao hiệu điều trị, mang lại nhiều lợi ích cho người bệnh việc chăm sóc sức khỏe khả kinh tế Với phát triển khoa học cơng nghệ, tính chất công việc đem lại cho người ngày nhiều áp lực Đi kèm với nó, giới xuất nhiều bệnh hậu thời đại công nghiệp như: bệnh tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh thần kinh,…trong đó, số lượng bệnh nhân mắc tiểu đường gia tăng nhanh chóng thời gian gần đây, đặc biệt bệnh tiểu đường typ Hiện Việt Nam bệnh đái tháo đường bệnh phổ biến, thường gặp, chiếm từ 1-2,5% dân số có tỷ lệ tử vong cao bệnh nội tiết Trên thị trường có nhiều dạng biệt dược với dược chất dạng bào chế đa dạng điều trị đái tháo đường typ 2, có metformin Hiện nay, ngồi dạng bào chế giải phóng nhanh, metformin nghiên cứu để phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài Đề xuất tiêu chuẩn sở cho pellet bào chế Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lƣợc pellet 1.1.1 Khái niệm Pellet “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu gần hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, hình thành trình liên kết tiểu phân dược chất với tá dược khác Pellet khơng phải dạng bào chế hồn chỉnh mà chế phẩm trung gian đóng vào nang cứng dập thành viên nén Pellet thường bao màng bảo vệ, kháng dịch vị hay kiểm sốt giải phóng [2], [5], [25] 1.1.2 Ưu nhược điểm pellet Ưu điểm: - Hạn chế tác dụng kích ứng chỗ dược chất, giảm bớt nguy gây tổn thương niêm mạc dày pellet dễ dàng phân tán khắp dày - Giúp trình hấp thu dược chất xảy nhanh hơn, triệt để - Khắc phục tượng dồn liều tượng viên không rã dịch ruột - Kết hợp dược chất tương kị với viên hay nang thuốc - Thuận lợi cho việc bao màng - Dễ dàng thu nang thuốc viên nén có khối lượng hàm lượng dược chất có độ đồng độ lặp lại cao so với bột thuốc hạt thuốc - Điều khiển q trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo chế phẩm thuốc có tác dụng kéo dài [2], [5] Nhược điểm: - Quy trình bào chế thường kéo dài chi phí cao - Pellet sản phẩm trung gian Muốn trở thành chế phẩm thuốc phải đưa pellet vào nang cứng dập viên - Khi xây dựng công thức bào chế pellet với dược chất có hoạt tính mạnh cần phải thêm lượng tá dược trơ pha lỗng thích hợp với kích thước vỏ nang dự định dùng để đóng pellet [5] 1.1.3 Thành phần pellet Tá dược đưa vào giúp cho pellet có độ bền học thích hợp, khơng bị vụn bở q trình sản xuất, đảm bảo độ đồng hình dạng, tính chất bề mặt, kích thước tốc độ giải phóng dược chất Các tá dược thường dùng pellet gồm: [2], [5] Bảng 1: Một số tá dược dùng công thức bào chế pellet Loại tá dược Tá dược độn Tá dược dính Tá dược trơn, tá dược chống dính Vai trò Tá dược độn làm tăng khối lượng pellet lượng dược chất nhỏ, đồng thời giúp cho trình tạo pellet thuận lợi Tùy theo liều lượng mong muốn, tá dược độn chiếm từ 1- 99% tổng khối lượng pellet Tá dược dính giúp tiểu phân dược chất tá dược liên kết với nhau, tạo độ bền học thích hợp Tá dược dính thường dung nồng độ – 10 % Phối hợp dạng lỏng cho khả liên kết tốt dùng dạng bột Tá dược trơn có tác dụng giảm ma sát tiểu phân với tiểu phân với bề mặt thiết bị tạo pellet Một số tá dược thường dùng Lactose, manitol, … Một số polyme hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrolidon (PVP)… Talc, magnesi stearat… Tá dược rã giúp cho dược chất Thường dùng natri starch pellet giải phóng tức thời Cơ chế rã glyconat, cros povidon, cros Tá dược rã pellet theo chế trương nở, dẫn carmellose… nước vào lòng pellet, hòa tan Tá dược tạo cầu sử dụng Tá dược Giúp tạo hình pellet thành dạng nhiều cellulose vi tinh tạo cầu hình cầu hồn chỉnh thể (tên thương mại Độ mở quạt gió : 70% Áp suất phun : atm Tốc độ bơm dịch : 46,5 ml/h  Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ thời gian sấy sau bao tới tính chất màng bao Pellet sau bao màng giải phóng kéo dài cần sấy điều kiện thích hợp để tiểu phân polyme bề mặt pellet liên kết chặt chẽ với qua trình bay dung mơi [15], [26] Vì vậy, sau bao, pellet cần ủ sấy điều kiện thích hợp Dựa tài liệu tham khảo [15], [26], tiến hành khảo sát đánh giá độ ổn định tính chất màng bao pellet bao màng GPKD (pellet bao công thức CTB4) điều kiện sau: Bảng 21: Đánh giá độ ổn định tính chất màng bao GPKD điều kiện sấy khác Nhiệt độ sấy Thời gian sấy Cảm quan độ ổn định tính chất màng ( C) (giờ) bao 50 Màng bao bóng, pellet bị vón cục 50 24 Màng bao bóng, pellet bị vón cục 40 Màng bao bóng đẹp, pellet bị vón cục 30 Màng bao nhẵn, tương đối mịn, pellet khơng bị vón cục 30 24 Màng bao nhẵn, tương đối mịn, pellet không bị vón cục Nhận xét: Trong thành phần cơng thức dịch bao có TEC chất hóa dẻo, kết hợp với Eudragit khiến nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) Eudragit giảm xuống, điều kiện bình thường Tg Eudragit RL RS 70 C 65 C [15], kết hợp với thành phần TEC công thức, Tg polyme giảm xuống thấp, nên sấy pellet sau bao nhiệt độ cao nhiều so với Tg khiến màng bao pellet mềm dẻo linh động, khiến pellet vón 0 cục lại (40 C 50 C) Điều kiện sấy 30 C thích hợp để thu pellet có bề mặt màng bao nhẵn, mịn pellet khơng bị vón cục Ở khảo sát tiếp theo, pellet sấy 30 C 24h trước tiến hành đánh giá phép thử hịa tan 3.3.2 Xây dựng cơng thức màng bao Khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo Tiến hành khảo sát cơng thức có tỷ lệ TEC thay đổi Bảng 22 tiến hành bao 20g pellet 50ml dịch bao chứa 10% chất rắn; pellet thu có độ dày màng bao 15% Bảng 22: Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo Cơng thức Thành phần CTB3 CTB4 CTB5 Eudragit RL 100 (g) 0,31 0,3 0,29 Eudragit RS 100 (g) 2,81 2,7 2,65 TEC (% kl/kl polyme) 10% 15% 20% Span 80 (% kl/kl polyme) 10% 10% 10% Talc (% kl/kl polyme) 40% 40% 40% Nước tinh khiết 45 g Đánh giá khả giải phóng metformin hydroclorid từ pellet theo phương pháp ghi mục 2.3.3 Kết thể Hình % giải phóng dược chất 120 100 80 CTB3 60 CTB4 40 CTB5 20 0 Thời gian (Giờ) Hình 5: % giải phóng dược chất công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo Nhận xét: tỷ lệ 10% kl/kl so với polyme, TEC không đủ để phối hợp với Eudragit tạo màng bao bền vững, linh hoạt Nhưng tỷ lệ cao (CTB5- 20%), tính chất màng bao linh động, pellet có tượng dính vào nhau, khiến màng bao không liên tục Mặt khác, TEC có tính thân nước, nên tăng tỷ lệ TEC khiến màng bao thân nước khơng có khả kiểm sốt giải phóng dược chất Ở tỷ lệ 15% kl/kl polyme CTB4 cho thấy có khả kiểm sốt tốt cơng thức cịn lại, độ dày màng bao chiếm 15% nên chưa thể kéo dài giải phóng mong muốn Vì TEC giữ tỷ lệ 15% kl/kl polyme cho nghiên cứu Khảo sát tỷ lệ bột talc Tiến hành khảo sát công thức bao có tỷ lệ talc thay đổi Bảng 23 bao 20g pellet với 50ml dịch bao chứa 10% chất rắn để thu pellet có độ dày màng bao chiếm 15% Bảng 23: Các công thức khảo sát tỷ lệ talc dịch bao Thành phần Công thức CTB6 CTB4 CTB7 Eudragit RL 100 (g) 0,32 0,3 0,29 Eudragit RS 100 (g) 2,9 2,7 2,57 TEC (% kl/kl so với polyme) 15% 15% 15% Span 80 (% kl/kl so với polyme) 10% 10% 10% Talc (% kl/kl so với polyme) 30% 40% 50% Nước tinh khiết Kết thử độ hịa tan thu Hình 45 g % giải phóng dược chất 120 100 80 CTB4 60 CTB6 40 CTB7 20 Thời gian (Giờ) Hình 6: % giải phóng dược chất cơng thức thay đổi tỷ lệ talc Nhận xét: tăng tỷ lệ talc từ 30 % đến 50% cho thấy khả kiểm soát giải phóng dược chất màng bao tốt hơn, CTB7 (50% talc) kiểm sốt giải phóng tốt nhât Điều phù hợp với nghiên cứu có trước R Chang [11] Lian- Dong Hu [14] Tuy độ dày màng bao chiếm 15% nên màng bao chưa có khả kiểm sốt giải phóng mong muốn, tỷ lệ talc chiếm 50% kl/kl polyme (CTB7) giữ lại cho nghiên cứu Khảo sát tỷ lệ phối hợp Eudragit RL, RS 100 Tiến hành khảo sát công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 Bảng 24 Bao 20g pellet với 50 ml dịch bao chứa 10% chất rắn để thu pellet có độ dày màng bao chiếm 15% Bảng 24: Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 Thành phần Công thức CTB7 CTB8 CTB9 Eudragit RL 100 (g) 0,29 0,15 0,08 Eudragit RS 100 (g) 2,57 2,85 3,12 TEC (% kl/kl so với polyme) 15% 15% 15% Span 80 (% kl/kl so với polyme) 10% 10% 10% Talc (% kl/kl so với polyme) 50% 50% 50% Nước tinh khiết Kết thử hịa tan cơng thức sau: 45 g % giải phóng dược 120 chất 100 80 CTB7 60 CTB8 40 CTB9 20 0 Thời gian (Giờ) Hình 7: % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát tỷ lệ phối hợp polyme Nhận xét: Eudragit RL 100 Eudragit RS 100 loại Eudragit hay phối hợp màng bao GPKD, công thức cấu tạo tính chất vật lý có nhiều nét tương đồng ( MFT Tg gần nhau) Eudragit có khác biệt rõ ràng tính thân nước: Eudragit RL có khả thân nước mạnh cịn Eudragit RS sơ nước [15] Trong màng bao phối hợp Eudragit tỷ lệ Eudragit RL lớn (CTB7), màng bao thân nước khó kiểm sốt giải phóng, dịch bao có độ nhớt lớn khiến pellet dễ bị dính bao Ngược lại, tỷ lệ Eudragit RL nhỏ (CTB8 CTB9): màng bao sơ nước nên khả kiểm sốt giải phóng tốt Tuy chênh lệch công thức CTB8 (Eudragit RL/RS 0,5/9,5), CTB9 (Eudragit RL/RS 0,25/9,75) không rõ ràng, trình bao CTB8 thuận lợi cho hiệu suất cao Vì chúng tơi chọn tỷ lệ Eudragit RL/RS: 0,5/9,5 CTB8 cho nghiên cứu Khảo sát tỷ lệ độ dày màng bao Để khảo sát ảnh hưởng khối lượng màng bao đến khả kiểm sốt giải phóng, lựa chọn cơng thức CTB8 để bao pellet pellet có độ dày màng bao mong muốn Các công thức pellet thu có độ dày màng bao trình bày Bảng 25 Bảng 25: Các công thức khảo sát ảnh hưởng thay đổi độ dày màng bao Công thức Thành phần CTB8 CTB10 CTB11 CTB12 CTB13 Eudragit RL 100 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 Eudragit RS 100 2,85 2,85 2,85 2,85 2,85 TEC (% kl/kl polyme) 15% 15% 15% 15% 15% Span 80 (% kl/kl polyme) 10% 10% 10% 10% 10% Talc (% kl/kl polyme) 50% 50% 50% 50% 50% 35% 40% Nước tinh khiết 45g Độ dày màng bao xấp xỉ 15% 20% 30% Kết thử hịa tan trình bày Hình 8: % giải phóng dược chất 120 100 80 CTB8 CTB10 60 CTB11 40 CTB12 CTB13 20 (Giờ) 10 Hình 8: % giải phóng dược chất công thức khảo sát độ dày màng bao Nhận xét: Độ dày màng bao có ảnh hưởng lớn đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất Khi độ dày màng bao tăng từ 15% đến 40% khả kiểm sốt giải phóng tăng lên, tăng lên đến 40%, màng bao kéo dài giải phóng dược chất đến 8h (CTB13) 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng điều kiện sấy sau bao tới hoàn thiện màng bao Tại khảo sát công thức bao trên, mẫu pellet sau bao sấy 0 buồng bao nhiệt độ 35 C 15 phút, sau sấy 30 C 24h Chúng tiến hành khảo sát điều kiện sấy tủ sấy tĩnh có ảnh hưởng đến khả hoàn thiện màng bao để kết luận q trình sấy cần thiết cho cơng thức thiết kế Pellet sau bao với CTB13 đến màng bao có độ dày 40%, tiếp tục sấy tĩnh 30 C 0h, 6h, 24h Các mẫu pellet sau thử hịa tan cho kết hình % giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 0h 50 6h 40 24h 30 20 10 0 Thời gian (Giờ) Hình 9: % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát ảnh hưởng thời gian sấy Nhận xét: Sau bao, pellet cần sấy tĩnh điều kiện nhiệt độ thích hợp để màng bao ổn định, bay nước trình sấy khiến tiểu phân polyme có xu hướng tạo màng bền hơn, tăng khả kéo dài giải phóng dược chất, kết phù hợp với nghiên cứu Yang Q.W [26] Với kết thử hòa tan trên, lựa chọn điều kiện sấy pellet sau bao 30 C 24h thích hợp để thu pellet metformin hydroclorid GPKD 3.3.4 So sánh hai đồ thị giải phóng dƣợc chất CTB13 viên đối chiếu Glucophage XR 500mg Lựa chọn CTB13 có khả kéo dài giải phóng đến 8h để so sánh với viên đối chiếu Glucophage XR 500mg thu được: Bảng 26: so sánh % giải phóng dược chất CTB 13 viên đối chiếu % giải phóng dƣợc chất Mẫu CTB13 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 29,04 47,52 63,69 73,33 77,75 84,74 86,25 89,37 26,51 39,82 51,22 59,88 67,85 76,09 79,89 84,64 Glucophage XR 500mg % giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 CTB13 50 Glucophage XR 500mg 40 30 20 10 0 10 Thời gian (Giờ) Hình 10: Đồ thị giải phóng CTB13 viên nén Glucophage XR 500mg Nhận xét: giải phóng dược chất từ thứ trở nhanh viên đối chiếu giá trị f2=52,33>50 cho thấy hai đồ thị giải phóng coi giống 3.4 Đề xuất tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet metformin hydroclorid GPKD Dựa kết thực nghiệm, đề xuất số tiêu chuẩn sở (TCCS) pellet metformin hydroclorid nhân pellet metformin hydroclorid GPKD sau: Bảng 27: Tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet metformin hydroclorid GPKD Tiêu chuẩn Kết thực nghiệm Đề xuất TCCS Độ ẩm (%) 2,87 < 3,5 Tốc độ chảy (g/s) 8,4 < 10 Độ bở (%) 0,12 < 0,15 Hàm lượng metformin hydroclorid (%) 50,82 50 ± 2,5 % metformin giải phóng sau 30 phút (%) 98,9 > 95 6,3