KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới thầy, cô giáo : TS Nguyễn Ngọc Chiến Là người dìu dắt tơi từ ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, người trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn Ths.Lương Quang Anh, DS Đỗ Thị Phương nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt thời gian thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy, cô giáo anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện công nghệ Dược phẩm quốc gia - người giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực nghiệm nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên động viên khích lệ giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm Sinh viên MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƢỢC VỀ PELLET 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ƣu nhƣợc điểm pellet 1.1.3 Thành phần pellet 1.1.4 Các phƣơng pháp bào chế pellet 1.1.5 Đánh giá chất lƣợng pellet 1.2 SƠ LƢỢC VỀ MÀNG BAO 1.2.1 Bao tan ruột 1.2.2 Bao bảo vệ 1.2.3 Sơ lƣợc Eudragit L100 số polyme sử dụng để bao tan ruột khác 1.2.4 Phƣơng pháp bao 1.3 ĐẠI CƢƠNG VỀ LANSOPRAZOL 1.3.1 Cấu trúc hóa học 1.3.2 Tính chất lý hóa độ ổn định 1.3.3 Đặc tính dƣợc lực học 10 1.3.4 Đặc tính dƣợc động học 10 1.3.5 Chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống định 11 1.3.6 Chế phẩm liều lƣợng 11 1.3.7 Các phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol 12 1.3.8 Một số nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol 13 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Trang thiết bị 18 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 18 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế pellet nhân chứa lansoprazol 18 2.3.2 Phƣơng pháp bao pellet nhân chứa lansoprazol 19 2.3.3 Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng pellet 22 2.3.4 Phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol 23 2.3.5 Phƣơng pháp thử độ hòa tan 24 2.3.6 Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 26 2.3.7 Lựa chọn công thức tối ƣu hóa màng bao tan ruột cho pellet 27 lansoprazol CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 28 Kết khảo sát mối tƣơng quan mật độ quang nồng độ lansoprazol dung dịch đệm phosphat pH 6,8 3.2 Kết khảo sát mối tƣơng quan mật độ quang nồng 29 độ lansoprazol dung dịch đệm pH 6,8 theo Dƣợc điển Mỹ 3.3 Đánh giá tiêu chất lƣợng pellet bồi dần mẻ 500g nhân trơ 30 Sugletss (710/850) 3.4 Kết theo dõi độ ổn định pellet lansoprazol bồi dần mẻ 30 500g nhân trơ Suglets (710/850) 3.5 Kết xây dựng công thức màng bao cách ly 31 3.5.1 Kết khảo sát tỷ lệ polyethylen glycol 6000 32 3.5.2 Kết khảo sát tỷ lệ chất ổn định : cetyl alcol 32 3.5.3 Kết khảo sát khối lƣợng chất ổn định cetyl alcol so với 33 polyme 3.5.4 Kết khảo sát tỷ lệ talc 34 3.5.5 Kết khảo sát lƣợng chất rắn dịch bao 34 3.5.6 Kết khảo sát độ dày màng bao 35 3.5.7 Kết khảo sát ảnh hƣởng độ dày màng bao cách ly đến 36 tính kháng acid màng bao tan ruột 3.6 Kết thiết kế nghiên cứu tối ƣu hóa màng bao tan ruột 37 cho pellet lansoprazol 3.6.1 Lựa chọn biến cơng thức thiết kế thí nghiệm 37 3.6.2 Phân tích bảng tính quy luật thí nghiệm 39 3.6.3 Lựa chọn cơng thức tối ƣu 42 3.6.4 Đánh giá công thức tối ƣu 43 3.6.5 Đề xuất số tiêu chuẩn cho pellet lansoprazol bao tan ruột 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 DANH MỤC VIẾT TẮT % GP : Phần trăm giải phóng AUC : Area under curve (Diện tích đường cong) BP : The Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CAP : Cellulose acetatphtalat COĐ : Chất ổn định CT : Công thức CTTƯ : Công thức tối ưu DĐVN : Dược điển Việt Nam EtOH : Ethanol GP : Giải phóng HPLC : High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao ) HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTLC : High performance thin layer chromatography (Sắc kí lớp mỏng hiệu cao) MeOH : Methanol PEG : Polyethylen glycol PVA : Polyvinyl alcol PVAP : Polyvinyl acetatphtalat PVP : Polyvinyl pyrolidon TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC : Triethyl citrat TKHH : Tinh khiết hóa học USP : United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) UV-VIS : Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 1.1 Trang Độ tan lansoprazol nước 25°C đệm phosphat pH 6,8 37°C Bảng 1.2 Dược động học thuốc nhóm ức chế bơm proton 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất dùng nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Thành phần hỗn dịch bồi 19 Bảng 2.3 Thơng số kĩ thuật q trình bồi 19 Bảng 2.4 Thành phần màng bao cách ly 20 Bảng 2.5 Thơng số kĩ thuật q trình bao cách ly 20 Bảng 2.6 Thành phần màng bao tan ruột 21 Bảng 2.7 Thơng số kĩ thuật q trình bao tan ruột 21 Bảng 3.1 Mật độ quang dung dịch lansoprazol nồng độ khác 28 môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.2 Mật độ quang dung dịch lansoprazol nồng độ khác 29 môi trường đệm pH 6,8 Bảng 3.3 Một số tiêu chất lượng pellet nhân chứa lansoprazol 30 Bảng 3.4 Độ ổn định pellet bồi dần điều kiện thực 31 Bảng 3.5 Độ ổn định pellet bồi dần điều kiện lão hóa cấp tốc 31 Bảng 3.6 Thành phần màng bao cách ly 32 Bảng 3.7 Ảnh hưởng PEG 6000 đến hiệu suất khả giải phóng 32 dược chất Bảng 3.8 Ảnh hưởng tỷ lệ chất ổn định (COĐ):cetylalcol đến hiệu suất 33 khả giải phóng dược chất Bảng 3.9 Ảnh hưởng khối lượng chất ổn định cetyl alcol đến 33 hiệu suất khả giải phóng dược chất Bảng 3.10 Ảnh hưởng khối tỷ lệ talcl đến hiệu suất khả giải 24 phóng dược chất Bảng 3.11 Ảnh hưởng tỷ lệ chất rắn dịch bao đến hiệu suất khả 35 giải phóng dược chất Bảng 3.12 Ảnh hưởng độ dày màng bao đến hiệu suất khả giải 35 phóng dược chất Bảng 3.14 Công thức màng bao tan ruột 36 Bảng 3.15 Ảnh hưởng độ dày màng bao cách ly dung mơi đến tính 37 kháng acid màng bao tan ruột Bảng 3.16 Biến độc lập khoảng biến thiên 37 Bảng 3.17 Thiết kế thí nghiệm 38 Bảng 3.18 Phần trăm dược chất giải phóng môi trường pellet 39 bao tan ruột với công thức thực nghiệm Bảng 3.19 Giá trị R2 39 Bảng 3.20 Công thức tối ưu 42 Bảng 3.21 Một số tiêu chất lượng pellet lansoprazol bao tan 43 ruột (CTTƯ) Bảng 3.22 Đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet lansoprazol bao tan ruột 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ lansoprazol 28 mật độ quang môi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ lansoprazol 29 mật độ quang mơi trường đệm pH 6,8 Hình 3.3 Ảnh hưởng độ dầy màng bao tỷ lệ TEC đến khả 39 kháng acid pellet mơi trường pH 1,2 Hình 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ talc đến khả kháng acid pellet 40 mơi trường pH 1,2 Hình 3.5 Ảnh hưởng độ dầy màng bao tỷ lệ TEC đến khả 41 giải phóng dược chất đệm pH 6,8 Hình 3.6 Ảnh hưởng tỷ lệ talc đến khả giải phóng dược chất 42 pellet đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.7 Đồ thị biểu diên khả giải phóng dược chất pellet lansoprazol bao tan ruột (CTTƯ) môi trường pH 6,8 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dày tá tràng bệnh lý phổ biến không ngừng gia tăng nước ta Có nhiều nhóm thuốc dùng để điều trị loét dày tá tràng với chế khác nhau, đó, lansoprazol thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton, có tác dụng ức chế đặc hiệu tăng tiết acid hydroclorid đem lại hiệu cao không điều trị loét dày tá tràng mà chứng viêm loét thực quản, trào ngược dày - thực quản… Các chế phẩm chứa lansoprazol lưu hành thị trường Việt Nam phong phú với nhiều dạng bào chế viên nén, viên nang phần lớn số thuốc nhập ngoại Do đặc tính ổn định tan nước nên để bào chế dạng thuốc chứa lansoprazol có độ ổn định cao giải phóng dược chất tốt khó khăn Hiện nay, xí nghiệp dược phẩm nước chủ yếu nhập pellet lansoprazol để đóng nang cứng chưa có đơn vị tự sản xuất nên giá thành chế phẩm cao Việc bào chế lansoprazol dạng pellet có nhiều ưu điểm so với dạng bào chế khác Đây dạng thuốc dễ sử dụng, độ ổn định cao sinh khả dụng ổn định viên nén Bào chế pellet lansoprazol phương pháp bồi dần bước đầu nghiên cứu năm gần đây, song dừng lại giai đoạn bồi dần pellet nhân chứa lansoprazol Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ruột” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế màng bao cách ly cho pellet lansoprazol Xây dựng công thức bào chế màng bao tan ruột cho pellet lansoprazol Đề xuất tiêu chuẩn sở cho pellet lansoprazol bao tan ruột Nhận xét: Khi tăng độ dày màng bao, khả giải phóng dược chất hiệu suất bao thay đổi khơng rõ rệt Vì lựa chọn tỷ lệ độ dày màng cho khảo sát 3.5.7 Kết khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao cách ly đến tính kháng acid màng bao tan ruột Các mẫu pellet bồi dần bao công thức màng bao cách ly khác (mục 3.5.6) bao thêm 25% màng bao tan ruột có thành phần bảng 3.14 Bảng 3.14: Cơng thức màng bao tan ruột Eudragit L100 7,5g TEC 2,25g TiO2 1,5g Talc 3,75g EtOH:H2O = 3:1 100ml Các mẫu thu đem thử hịa tan mơi trường pH 1,2 theo mục 2.3.3.2, quan sát hình thức pellet trình thử sau gan lọc, kết thể bảng 3.15 Bảng 3.15: Ảnh hưởng độ dày màng bao cách ly dung môi đến tính kháng acid màng bao tan ruột Công thức CT5 CT14 CT15 Đệm 6,8 6,8 6,8 Độ dày màng bao 5% 7,5% 10% Thời gian bắt đầu xuất pellet biến 30 54 54 20% 2% 2% màu(phút) Lượng pellet biến màu sau 60 phút (%) Nhận xét: Khi tăng độ dày màng bao cách ly lên pellet bao tan ruột có khả kháng acid tốt Khi tăng tỷ lệ màng bao cách lên 10% khả 46 kháng acid pellet bao tan ruột khơng thay đổi Vì lựa chọn tỷ lệ màng bao cách ly 7,5 % cho khảo sát 3.6 Kết thiết kế nghiên cứu tối ưu hóa màng bao tan ruột cho pellet lansoprazol 3.6.1 Lựa chọn biến công thức thiết kế thí nghiệm Dựa vào kết nghiên cứu khảo sát, lựa chọn màng bao tan ruột với thành phần sau: Eudragit L100 : polyme tan ruột Triethylcitrat (TEC) : chất hóa dẻo Talc : chất chống dính Titan dioxid (TiO2) : chất cản quang, chống dính Dung dịch EtOH:nước (3:1) : dung mơi biến đầu vào lựa chọn tỷ lệ triethyl citrat (TEC) so với Eudragit L100, tỷ lệ talc so với Eudragit L100, độ dày màng bao so với khối lượng pellet thể bảng 3.16 Bảng 3.16: Biến độc lập khoảng biến thiên Biến độc lập Ký hiệu Mức thấp % Mức cao % Tỷ lệ TEC X1 20 30 Tỷ lệ talc X2 30 50 Độ dày màng bao X3 25 35 Khối lượng TiO2 cố định 1,5g lượng dung môi EtOH:H2O (3:1) cố định 100ml Biến phụ thuộc (biến đầu ra) là: % giải phóng dược chất mơi trường pH 1,2 (Y1) % giải phóng dược chất đệm phosphat pH 6,8 (Y2) Thiết kế thí nghiệm phần mềm Modde 8.0 theo mơ hình D-optimal gồm 19 thí nghiệm có thí nghiệm tâm Thiết kế thí nghiệm trình bày bảng 3.17 Bảng 3.17: Thiết kế thí nghiệm CT X1 X2 X3 CT X1 X2 X3 N1 25 20 30 N11 25 26.6667 50 N2 35 20 30 N12 28.3333 20 50 N3 25 30 30 N13 31.6667 20 50 N4 35 30 30 N14 35 25 40 N5 35 20 50 N15 30 25 30 N6 25 30 50 N16 30 25 40 N7 35 30 50 N17 30 25 40 N8 25 20 36.6667 N18 30 25 40 N9 25 20 43.3333 N19 30 25 40 N10 25 23.3333 50 Tiến hành bao pellet mẻ 20g theo công thức bảng 3.17 thơng số q trình bao bảng 2.7 Sau tiến hành thử hịa tan mô tả mục 2.3.3.2 (phương pháp 1) Kết thử hịa tan theo trình bày bảng 3.18 Bảng 3.18: Phần trăm dược chất giải phóng môi trường pellet bao tan ruột với công thức thực nghiệm CT Y1 Y2 CT Y1 Y2 N1 9,70 81,14 N11 8,48 83,09 N2 4,32 85,64 N12 4,91 84,26 N3 10,54 70,49 N13 3,51 88,24 N4 6,58 80,43 N14 4,16 86,07 N5 1,79 87.31 N15 4,37 83,90 N6 8,48 73,78 N16 8,29 83,13 N7 6,69 83,08 N17 8,48 85,20 N8 3,55 87,96 N18 4,68 87,80 N9 9,17 78,94 N19 4,47 84,68 N10 9,77 77,48 3.6.2 Phân tích bảng tính quy luật thí nghiệm Dữ liệu thực nghiệm độ hịa tan 19 cơng thức màng bao tan ruột xử lý phần mềm FormRules v2 nhằm tìm quy luật tác động biến đầu vào biến đầu phần mềm Inform v3.1 để tối ưu hóa thành phần công thức Dữ liệu đánh giá cho kết giá trị R thể bảng 3.18 Bảng 3.19: Giá trị R % GP môi trường pH 1,2 % GP môi trường pH 6,8 84 92 R (%) Nhận xét: Các giá trị R môi trường pH 1,2 80% môi trường đệm pH 6,8 90% Như phương trình hồi quy mơ tả mối tương quan biến đầu vào biến đầu * Phân tích mặt đáp: - Ảnh hưởng tỷ lệ TEC, tỷ lệ talc độ dầy màng bao đến giải phóng dược chất mơi trường pH 1,2: Talc = 40% Hình 3.3: Ảnh hưởng độ dầy màng bao tỷ lệ TEC đến khả kháng acid pellet môi trường pH 1,2 Nhận xét: Với lượng talc = 40% tỷ lệ màng bao tăng lên khả 40 kháng acid màng môi trường pH 1,2 tăng lên, pellet bao 32% khối lượng màng bao tan ruột khả giải phóng dược chất môi trường pH 1,2 thấp với tỷ lệ TEC Trong đó, khối lượng màng bao thấp 26% khả kháng acid màng bao môi trường pH 1,2 với tỷ lệ TEC, lượng dược chất giải phóng xấp xỉ 10% Mặt khác với độ dày màng bao tỷ lệ TEC tăng khả kháng acid màng bao giảm, lượng dược chất giải phóng mơi trường pH 1,2 tăng lên TEC = 20% Độ dầy màng bao = 28% Hình 3.4: Ảnh hưởng tỷ lệ talc đến khả kháng acid pellet môi trường pH 1,2 Nhận xét: Khi cố định tỷ lệ TEC = 20% độ dầy màng bao = 28% ảnh hưởng lượng talc sử dụng đến tính kháng acid pellet khơng thực rõ ràng Khi TEC = 20%, với số cơng thức có tỷ lệ màng bao 30% tăng tỷ lệ talc tính kháng acid pellet tăng, với tỷ lệ màng bao thấp tỷ lệ talc khơng ảnh hưởng tới tính kháng acid Trong với độ dày màng bao = 28% với cơng thức có tỷ lệ TEC = 20% khả kháng acid màng bao tốt, thay đổi tỷ lệ talc lượng dược chất giải phóng mơi trường acid pH 1,2 dao dộng không đáng kể từ 4,18% đến 5% 50 - Ảnh hưởng tỷ lệ TEC, tỷ lệ talc độ dày màng bao đến giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8: Talc = 40% Hình 3.5: Ảnh hưởng độ dày màng bao tỷ lệ TEC đến khả giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Nhận xét: Khi tỷ lệ talc = 40% với tỷ lệ TEC độ dầy màng bao tăng khả giải phóng dược chất đệm phosphat pH 6,8 tăng Khi lượng TEC = 20% lượng dược chất giải phóng 80% với độ dày màng bao khác Ngoài ra, với độ dày màng bao tỷ lệ TEC giảm khả giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 tăng Khi độ dày màng bao = 35% lượng dược chất giải phóng 80% với tỷ lệ TEC Điều lý giải màng bao có khả kháng acid tốt lượng dược chất pellet cịn cao nên lượng dược chất giải phóng mơi trường đệm phosphat pH 6,8 tăng lên Độ dày màng bao = 28% TEC = 20% Hình 3.6: Ảnh hưởng tỷ lệ talc đến khả giải phóng dược chất môi trường đệm phosphat pH 6,8 Nhận xét: Ảnh hưởng tỷ lệ talc đến giải phóng dược chất môi trường đệm phosphat pH 6,8 không thực rõ ràng Khả giải phóng dược chất môi trường đệm phosphat pH 6,8 phụ thuộc chủ yếu vào lượng TEC sử dụng độ dày màng bao Khi tỷ lệ TEC = 20% độ dày màng bao 30% lượng dược chất giải phóng > 80% với tỷ lệ talc Trong với độ dày màng bao = 28% TEC > 26% lượng dược chất giải phóng < 80% với tỷ lệ talc sử dụng 3.6.3 Lựa chọn công thức tối ưu Dựa kết thực nghiệm tiêu chuẩn Dược điển Mỹ UPS 35, điều kiện tối ưu viên đặt cho biến phụ thuộc sau: 1% ≤ Y1 ≤ 10% 80% ≤ Y2 ≤ 100% Kết tối ưu phần mềm Inform v3.1 cho công thức sau: Bảng 3.20: Công thức tối ưu Thành phần TEC Talc Công thức tối ưu (%) 20,17 40,13 Độ dày màng bao 28,87 Thành phần cơng thức cịn có: 7,5g Eudrgit L100 ; 1,5 g TiO2, dung môi vừa đủ 100ml 3.6.4 Đánh giá công thức tối ưu Tiến hành bao pellet lansoprazol tan ruột với công thức tối ưu (CTTƯ) đánh giá chất lượng pellet theo mục 2.3.1 Kết trình bày bảng 3.21 hình 3.22 Bảng 3.21: Một số tiêu chất lượng pellet lansoprazol bao tan ruột (CTTƯ) Chỉ tiêu Kết khảo sát Hình thức Cầu đều, bề mặt nhẵn Kích thƣớc (mm) 0,85-1,2 Độ ẩm (%)