Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có nền tảng bệnh học quan trọng là viêm mạn tính đường thở với những đợt cấp thông thường là do nhiễm trùng xen kẽ. Bài viết trình bày bản chất viêm trong COPD và vai trò corticosteroid, sử dụng ICS trong các nghiên cứu lâm sàng COPD, kiểu hình có lợi khi điều trị ICS, khuyến cáo lâm sàng.
Tổng quan VAI TRỊ CORTICOSTEROID DẠNG HÍT TRONG ĐIỀU TRỊ COPD TS.BS Nguyễn Văn Thành drthanhbk@gmail.com BẢN CHẤT VIÊM TRONG COPD VÀ VAI TRÒ CORTICOSTEROID Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có tảng bệnh học quan trọng viêm mạn tính đường thở với đợt cấp thông thường nhiễm trùng xen kẽ Mặc dù từ góc độ sinh học, viêm mạn tính COPD khác với hen phế quản có phân nhóm COPD có biểu lâm sàng giống hen, đợt cấp, cho thấy tính khơng tình trạng viêm COPD Corticosteroid dạng hít (ICS) thuốc kháng viêm điều trị hen Tuy nhiên, với mối tương quan bệnh học viêm với thuốc kháng viêm steroid, COPD vai trò ICS rõ ràng không giống hen Chỉ thời gian ngắn, khoảng thập niên trở lại đây, có nhiều viết tổng quan, nhiều data nghiên cứu có nhiều tài liệu hướng dẫn (guideline quốc gia quốc tế) đề cập xác định vai trò trị liệu ICS COPD Những tài liệu hay nhiều làm sáng tỏ vấn đề có tính hướng dẫn thực hành Hình Cấu trúc mô bệnh học COPD (6) A: Cấu trúc nang lympho tiếp cận PQ nhỏ phế nang; B: Vùng lõi nang lympho chưa tế bào mầm chủ yếu Lympho B; C: Vùng ngoại vi nang lympho chủ yếu CD4; D: Remodeling cấu trúc trơn niêm mạc 40 Trong COPD, tình trạng viêm chỗ (đường thở nhu mô phổi) điểm khởi đầu Viêm đương thở tăng lên cách có ý nghĩa đợt cấp, với chứng tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), bạch cầu lympho (BCLP) bạch cầu toan (BCAT) dịch tiết đường thở (1-4) Histone deacetylase (HDAC) đại thực bào phế nang (ĐTBPN), men có vai trị kiểm sốt sinh tổng hợp protein tiền viêm bị giảm người hút thuốc Hiện tượng giảm hoạt tính HDAC với tăng HAT (men acetyl hóa histone, histone acetyltransferase) có liên quan tới tăng đợt cấp, tăng mức độ nặng tình trạng tắc nghẽn giảm nhậy cảm corticosteroid (5) Từ 2004, Hogg cs chứng minh tượng viêm đường thở COPD có tích tụ tế bào miễn dịch viêm bẩm sinh thu nguồn gốc từ nang lympho xuất thành phế quản với biến đổi chức cấu trúc thành đường thở (6) (hình 1) Tình trạng viêm trí trì có ý nghĩa bệnh nhân ngưng hút thuốc nhiều năm Khi tình trạng viêm chứng minh hình thành trì COPD, chiến lược kháng viêm điều trị COPD điều mong muốn tất yếu Việc sử dụng kháng viêm steroid câu hỏi với nhiều quan điểm trái chiều lợi ích tác dụng không mong muốn BCĐNTT, T lympho ĐTBPN tế bào chủ yếu tham gia vào q trình viêm COPD có chứng cho thấy steroid làm giảm hoạt tính sinh học dòng tế bào nhiều chất trung gian hóa học khác (bảng 1) (7) Hơ hấp số 17/2018 Tổng quan Bảng Lợi ích corticosteroid toàn thân ICS COPD (7) CRS toàn thân Phổi - Giảm MP đàm - Giảm oxidative stress - Giảm BCAT đàm - Giảm mast cell - Giảm phóng thích GM-CSF từ ĐTBPN - Điều hịa giảm IL-6, IL-8 từ tế bào biểu mô phế quản Máu Lâm sàng CRS hít Giảm CRP - Cải thiện chức phổi - Giảm tình trạng tăng phản ứng phế quản - Rút ngắn thời gian nằm viện - Giảm đợt cấp trung bình nặng - Giảm thất bại điều trị đợt cấp - Giảm tốc độ suy giảm chất lượng sống - Cải thiện FEV1 pre-BD, oxy máy, tình trạng khó thở - Ngưng ICS làm tăng đợt cấp giảm chất lượng sống - ICS-LABA cải thiện FEV1 pre-BD - Giảm triệu chứng ho, đàm nhu cầu sử dụng SABA - Có thể giảm tử vong chung - Có thể cải thiện FEV1 post-BD đợt cấp Viết tắt: ĐTBPN: Đại thực báo phế nang; CRS: Corticosteroid; CRP: C-reactive protein; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony–stimulating factor; ICS: inhaled corticosteroids; LABAs: long-acting beta-agonists; MP: myeloperoxidase; IL: Interleukin; BCAT: Bạch cầu toan; p re (post)-BD: trước (sau) thuốc dãn phế quản Trên mảnh sinh thiết niêm mạc đường thở người hút thuốc COPD, nghiên cứu cho thấy ICS làm giảm tỷ lệ CD8/CD4, giảm số lượng dưỡng bào (mast cell) xâm nhập vào tầng niêm mạc so với người hít giả dược (8) Cũng nghiên cứu trên, bệnh nhân hít ICS có đợt cấp (8) Một cách giải thích hiệu trị liệu CRS COPD cho thông qua men HDAC làm giảm chép ADN sinh tổng hợp cytokine viêm (9) Các nghiên cứu mơ tả sử dụng ICS CRS tồn thân ủng hộ ý niệm thông qua tác dụng CRS để tăng cường hiệu ức chế chất trung gian hóa học viêm Mặc dù vậy, nhiều nghiên cứu tiến cứu lớn cho thấy lợi ích mức khiêm tốn với trị liệu ICS COPD có nhiều khả hiệu khơng giống người người khác (7) Nghiên cứu Ito cs ghi nhận có tượng giảm đậm độ HDAC bệnh nhân COPD, nồng độ HDAC có liên quan với mức độ nặng COPD HDAC ức chế trình diện gen viêm giảm HDAC làm gia tăng đáp ứng viêm Các tác giả nghiên cứu cho chế trung tâm sinh bệnh học COPD (9) Thông qua tác động gián tiếp men HAT tăng cường thắt Hô hấp số 17/2018 chặt sợi nhiễm sắc lõi histone, CRS làm tăng cường hoạt tính HDAC2 Các nghiên cứu ghi nhận chức HDAC2 giảm bệnh nhân COPD (10) ICS đơn độc hay kết hợp với LABA làm giảm tình trạng viêm đường thở ghi nhận nghiên cứu sinh thiết qua nội soi phế quản (11-13) Các chế tầm phân tử cung cấp lý lẽ giải thích hiệu kết hợp ICS với thuốc dãn phế quản CRS điều hịa làm tăng hoạt tính beta2 aderenoreceptor (14) làm giảm kích thích tăng nhịp tim beta2 adereno-receptor (15,16) Ngược lại, beta2 adereno-receptor làm tăng di chuyển receptor glucocorticoid từ bào tương tới vị trí hoạt động chúng nhân tế bào (17-20) Các hoạt tính sinh hóa có tính bổ sung ICS LABA tế bào niêm mạc đường thở có tác dụng lâm sàng (21) Nhiều nghiên cứu lâm sàng theo hướng đánh giá hiệu kháng viêm CRS tồn thân bệnh nhân COPD, nhiên khơng có nghiên cứu cho thấy có lợi ích dài hạn bệnh nhân COPD ổn định (22) khi, ngược lại, có nghiên cứu nhận thấy sử dụng CRS tồn thân bệnh 41 Tổng quan nhân COPD ổn định từ 65 tuổi trở lên làm tăng nguy tử vong (23) Trên đợt cấp COPD, CRS toàn thân tỏ cải thiện chức phổi, rút ngắn thời gian nằm viện, cải thiện khó thở giảm tái phát đợt cấp (24-30) Ba thử nghiệm lâm sàng RCT đánh giá vai trị CRS tồn thân đợt cấp nhập viện (24,26,30) khơng cho thấy lợi ích kéo dài CRS toàn thân tuần so với tuần tác dụng ngoại ý CRS toàn thân lại tăng sới với trị liệu tuần Hiện tượng giảm đợt cấp giới hạn nhóm bệnh nhân nặng Tuy nhiên có điều ghi nhận thú vị bệnh nhân nhẹ, có đợt cấp q trình nghiên cứu điều trị CRS toàn thân ICS giảm đợt cấp kết hợp điều trị với ICS (32) Ủng hộ quan điểm sử dụng ICS nghiên cứu COPE (năm 2002) với thiết kế điều trị liều cao fluticasone tháng nhận thấy ngưng ICS làm tăng đợt cấp giảm chất lượng sống (34) Sử dụng ICS thực hành điều trị COPD ổn định qua hàng thập kỷ vai trò xác định ICS chưa rõ ràng Đã có nhiều nghiên cứu lâm sàng tiến cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng với placebo đánh giá vai trò ICS bệnh nhân COPD ổn định (31-38) Hai nghiên cứu lớn Pauwels cs năm 1999 (36) Vestbo cs năm 1999 (35) xác định vai trị budesonide hít bệnh nhân COPD tắc nghẽn nhẹ cho kết tương tự nhau, không thấy cải thiện chức phổi (đo FEV1) so với placebo không làm giảm tần suất đợt cấp nhóm bệnh nhân Một nghiên cứu khác, Lung Health Study, năm 2000, (37) với nhiều cách đánh giá cho thấy triamcinolone hít khơng cải thiện chức phổi giảm đợt cấp bệnh nhân giảm triệu chứng giảm tính tăng phản ứng đường thở Nghiên cứu đặt câu hỏi liệu có khả ICS có hiệu bệnh nhân COPD nặng Bằng chứng ủng hộ ICS bệnh nhân COPD nặng có từ nghiên cứu ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe) năm 2000 với hít fluticasone lần/ngày năm so với placebo (31) Mặc dù không chứng minh ICS cải thiện tốc độ giảm FEV1 nhóm điều trị ICS giảm có ý nghĩa đợt cấp, cải thiện đáp ứng với trị liệu dãn phế quản, cải thiện chất lượng sống Nghiên cứu ISOLDE khơng phân tích hiệu trị liệu mức độ nặng COPD Sau nghiên cứu ISOLDE, Jones cs năm 2003, chứng minh fluticasone hít làm giảm tần suất đợt cấp bệnh nhân trung bình-nặng so với nhóm bệnh nhân nhẹ (xác định FEV1 từ 50% giá trị dự đoán) Hiệu điều trị ICS bệnh nhân COPD ổn định kết hợp với thuốc kích thích beta2 kéo dài (LABA) nhiều nghiên cứu thực Hai nghiên cứu sử dụng kết hợp fluticasone/ salmeterol 24 tuần cho thấy kết hợp thuốc cải thiện ổn định chức phổi triệu chứng khó thở so với placebo so với thuốc riêng lẻ suốt thời gian nghiên cứu (39,40) 42 Trong nghiên cứu khác, Calverley cs năm 2003, đánh giá hiệu fluticasone/ salmeterol 12 tháng với 1.465 bệnh nhân COPD từ trung bình tới nặng tiêu chí chức phổi (41) Các tác giả nghiên cứu ghi nhận ICS/LABA cải thiện có ý nghĩa FEV1 so với placebo so với thuốc riêng lẻ Kết hợp thuốc làm giảm đợt cấp cải thiện chất lượng sống, bệnh nhân FEV1 3% (89), guideline Tây Ban Nha (năm 1017) đề nghị >300/µL (100) Tác giả Cosio cs năm 2016 đề xuất ngưỡng tăng BCAT máu >5% (90) Bên cạnh BCAT, FeNO xem marker đại diện cho viêm tăng BCAT bệnh nhân COPD (100a,100b) Điểm cắt FeNO, theo ATS guideline 2011 (101,102), 50ppb có giá trị dự đoán tốt đáp ứng với ICS