TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL VÀ 4-FORMYLSYDNONE (PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON. TÓM TẮT DỰ THẢO LUẬN ÁN TIẾN SĨ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - HỒNG THANH ĐỨC TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL VÀ 4-FORMYLSYDNONE (PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 62 44 01 14 TÓM TẮT DỰ THẢO LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI – 2014 Cơng trình hồn thành mơn Hóa hữu - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Thành Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Đăng Quang Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Thị Huệ Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2014 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện đại học khoa học tự nhiên, Thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Các hợp chất mesoionic sydnone dẫn xuất có tính chất lưỡng cực đặc thù, khiến cho hợp chất có nhiều nhiều ứng dụng quan trọng Chúng thể nhiều hoạt tính sinh học đáng ý như: Tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… Các dẫn xuất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, đặc biệt phân tử chúng có hệ thống liên hợp Các dẫn xuất monosaccaride hợp chất có mặt nhiều phân tử sinh học acid nucleic, coenzyme, thành phần cấu tạo số virut, số vitamin nhóm B Do đó, hợp chất dùng nhiều dược học, kể nơng nghiệp nhờ khả kích thích sinh trưởng, phát triển trồng, ức chế phát triển diệt trừ cỏ dại sâu bệnh Thiosemicarbazon thiadiazin hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: Kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư, chống sốt rét, ức chế ăn mòn kim loại chống gỉ sét Các hợp chất thiosemicarbazon thiadiazin ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực khoa học tinh thể học, hóa học đại phân tử quang điện tử Các dẫn xuất thiosemicarbazon thialidin-4-on, thiadiazol phức chất kim loại có hoạt tính sinh học q giá Với hy vọng, hợp chất thiosemicarbazon có chứa hai hợp phần sydnone thiosemicarbazid monosaccaride phân tử, cho nhiều tính chất hóa học hoạt tính sinh học mới, lựa chọn triển khai nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp tính chất hợp chất 4-acetyl 4-formylsydnone (per-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon” Mục đích nhiệm vụ luận án - Tổng hợp dẫn xuất 4-acetylsydnone 4-formylsydnone từ anilin chất đầu cần thiết khác; - Tổng hợp hợp chất N-(tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid N(tetra-O-acetyl--Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazid từ dẫn xuất isothiocyanat D-glucose, D-galactose; - Tổng hợp hợp chất 4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-Oacetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon, - Tổng hợp hợp chất 4-bromoacetylsydnone 2-(2’,3’,4’,6’-tetra3 O-acetyl-β-D-glycopyranosylamino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4thiadiazin theo phương pháp chiếu xạ vi sóng; - Nghiên cứu chuyển hoá chất 4-formylsydnone N-(2,3,4,6-tetraO-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon thành dẫn xuất thiazolidin-4-on, thiadiazol phức chất bis[thiosemicarbazonato] kẽm(II); - Nghiên cứu cấu trúc chất thiosemicarbazon, thiadiazin dẫn xuất thiazolidin-4-on, thiadiazole, phức chất bis(thiosemicarbazonato) kẽm (II) tổng hợp, phương pháp phổ đại phổ IR, phổ 1H ,13C NMR, kết hợp kĩ thuật phổ chiều COSY, HSQC, HMBC phổ MS; - Thăm dị, xác định hoạt tính sinh học thiosemicarbazon thiadiazin tổng hợp được, cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính bắt gốc tự DPPH hợp chất Những đóng góp luận án  Đã tổng hợp 39 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone, 3-aryl-4acetylsydnone 3-aryl-4-bromoacetylsydnone, làm chất đầu để tổng hợp hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N- (2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-Oacetyl-β-D-glycopyranosylamino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin  Từ chất 3-aryl-4-formylsydnone, tổng hợp 30 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon theo phương pháp chiếu xạ vi sóng Các chất thiosemicarbazon tổng hợp được, chất mới, chưa thấy công bố tài liệu tham khảo  Từ chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone, tổng hợp 22 hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosylamino)-5-(3”-arylsyd none)-6H-1,3,4-thiadiazin, theo phương pháp chiếu xạ vi sóng Các chất thiadiazin tổng hợp chất chưa thấy công bố tài liệu tham khảo  Đã khảo sát phản ứng chuyển hoá hợp chất 3-aryl-4formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemi carbazon tổng hợp thành công 28 hợp chất chất thiazolidin-4-on, 1,3,4thiadiazol phức chất bis [3-aryl-4-formylsydnone N- (tetra-O-acetyl-βD-glycopyranosyl)thiosemicarbazonato]kẽm (II) Tất chất chất mới, chưa thấy công bố tài liệu tham khảo  Đã xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp phương pháp phổ đại: IR, 1H-NMR, 13C NMR, kết hợp kĩ thuật phổ 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC) phổ MS  Đã thăm dị hoạt tính sinh học dãy hợp chất mới, phương pháp thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm hoạt tính chống oxy hố Kết thử nghiệm cho thấy có 03 chất thiosemicarbazon 8i, 8l 8p có hoạt tính kháng vi khuẩn Gram (+), 14 hợp chất có hoạt tính kháng vi khuẩn Gram (-) nấm men Candida nồng độ 50g/ml Một số chất thiadiazin (11d) có hoạt tính kháng nấm Candida IC50 = 25 µg/ml, 11g 11l IC50 = 62,62 87,26 µg/ml Có 02 chất thiadiazin 11d 11h thể tính kháng khuẩn Gram (+), Gram (-) nấm Candida Phức chất 16a, 16b, 16c có hoạt tính kháng nấm 25µg/ml, 50 µg/ml, phức chất 16c có hoạt tính kháng khuẩn Gram (+) nồng độ 25µg/ml Bố cục luận án Luận án gồm 180 trang 154 trang phụ lục bảng kết phổ hình các, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ chiều COSY, HMBC, HSQC, phổ khối lượng chất tổng hợp Luận án phân bố sau: Mở đầu: 02 trang; Tổng quan: 28 trang; Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm: 48 trang; Kết thảo luận : 83 trang; Kết luận: 02 trang; Kiến nghị nghiên cữu 01 trang; Các cơng trình khoa học tác giả liên quan đến luận án: 01 trang; Tài liệu tham khảo: 12 trang (112 tài liệu, có 08 tài liệu tiếng Việt, 104 tài liệu tiếng Anh); Phụ lục: 154 trang NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương TỔNG QUAN Đã tổng kết tài liệu ngồi nước tình hình nghiên cứu, tính chất, hoạt tính sinh học phương pháp tổng hợp các hợp chất dẫn xuất sydnone, thiosemicarbazid, thiosemicarbazon thiadiazin Kết tổng hợp tài liệu cho thấy có tài liệu nghiên cứu đề cập tới việc tổng hợp chuyển hoá hợp chất thiosemicarbazon, thiadiazin dẫn xuất 4-acetyl 4-formylsydnone Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Phương pháp tổng hợp chất Để tổng hợp xác định tính chất hợp chất thiosemicarbazon thiadiazin 4-formylsydnone 4-acetylsydnone, tiến hành sử dụng phương pháp: Phương pháp tổng hợp hữu dựa nguyên tắc phương pháp hoá học hữu theo hai phương pháp gia nhiệt khác nhau: - Tiến hành phản ứng cách gia nhiệt truyền thống (đun hồi lưu), sử dụng nhiều dung môi kéo dài thời gian phản ứng - Tiến hành phản ứng cách chiếu xạ vi sóng, sử dụng dung mơi rút ngắn thời gian phản ứng - Kiểm tra tiến trình phản ứng xác định thời điểm kết thúc phản ứng sắc ký mỏng với hệ dung môi phù hợp Phương pháp tinh chế kiểm tra độ tinh khiết: - Kết tinh lại sản phẩm phản ứng dung môi phù hợp để thu chất tinh khiết: ethanol, methanol, benzene, toluene, DMF… - Sắc ký mỏng với hệ dung mơi thích hợp để kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp - Đo nhiệt độ nóng chảy chất tổng hợp theo phương pháp đo mao quản máy đo điểm nóng chảy SUART SMP3 Anh 2.2 Phương pháp phân tích xác định cấu trúc chất Cấu trúc chất tổng hợp xác nhận phương pháp phân tích kiện phổ: IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS kết hợp số kĩ thuật phổ hai chiều COSY, HMBC, HSQC, chất 2.3 Thăm dị hoạt tính sinh học hợp chất: - Thử hoạt tính kháng vi sinh vật vi khuẩn gram (-), gram (+), nấm men với nồng độ chất thiosemicarbazon, thiadiazin khác - Thử khả bắt gốc tự DPPH theo phương pháp tương tự tài liệu tham khảo với nồng độ thiosemicarbazon, thiadiazin khác Chương THỰC NGHIỆM 3.1 Tông hợp hợp chất thiosemicarbazon thiadiazin 4formylsydnone 4-acetylsydnone Để tổng hợp hợp chất thiosemicarbazon thiadiazin 4formylsydnone 4-acetylsydnone, tiến hành công việc sau: Tổng hợp chất 3-arylsydnone từ chất đầu anilin Tổng hợp hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone từ 3arylsydnone Tổng hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone từ 3arylsydnone Tổng hợp hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazid N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl) thiosemicarbazid Tổng hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon chất 3-aryl-46 formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon Tổng hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 2[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Chuyển hoá hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon tổng hợp thành hợp chất thialidin-4-on thiadiazol phức chất kim loại Nghiên cứu xác định cấu trúc hợp chất glycopyranosyl thiosemicarbazon, glycopyranosyl thiadiazin sản phẩm chuyển hoá thialidin-4-on, 1,3,4-thiadiazol phức chất kim loại Qúa trình tổng hợp chất thiosemicarbazon chất 1,3,4thiadiazin thực theo sơ đồ: R R R OH 1, Ac2O/HClO4 O HO OH OH 2, Br2/P/ H2O , P b(S C N )2 Glc-OH hay Gal-OH OAc R NH2NH2.H2O O R AcO N=C=S CH2Cl2, C=N-N- tạo vịng hố thiazolidin-4 on, nằm số sóng từ 1618-1607 cm-1 Đỉnh hấp thụ nhóm >C=O lactam vòng thiazolidin-4-on vòng sydnone bị chồng lẫn với băng sóng hấp thụ nhóm C=O (ester) 4.6.3 Phổ 1H, 13C NMR hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on Phổ 1H NMR hợp chất thiazolidin-4-on (12a-f) (13a-f) có tín hiệu proton phân tử xuất vùng rõ rệt: - Các proton vịng benzen có độ dịch chuyển hố học nằm vùng từ 7,78-7,20 ppm 19 - Hai nguyên tử hydro nhóm CH2 vịng thiazolidin-4-on nằm vùng từ 4,06-3,99 ppm - Với proton liên kết imin có tín hiệu cộng hưởng singlet nằm 7,94-7,81 ppm, 8,07 ppm - 8,03 ppm Phổ 13C NMR hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) (13a-f) có tín hiệu ngun tử carbon nhóm liên kết, có phân vùng rõ rệt: Nguyên tử carbon nhóm CH2 vịng thiazolidin4-on có tín hiệu nằm vùng 31,8-31,5 ppm Tín hiệu cộng hưởng carbon nhóm >C=O (lactam) vịng thiazolidin-4-on nằm 171,6171,2 ppm Carbon nhóm imin >CH=N- cho tín hiệu cộng hưởng có độ chuyển dịch hố học nằm 143,6-142,4 ppm Hình 4.17 4.18 phổ H 13C NMR hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a) Hình 4.17 Phổ 1H NMR hợp chất thiazolidin-4-on (12a) Hình 4.18 Phổ 13C NMR hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 20 4.7 VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3,4THIADIAZOL 4.7.1 Về tổng hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) (15a-f) Các hợp chất 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol tổng hợp cách thực phản ứng vịng hố hợp chất thiosemicarbazon với anhydric acetic Phản ứng thực nhiệt độ sôi dung môi diclomethan, thời gian 48-50 Tuỳ thuộc vào thời gian phản ứng mà sản phẩm thu hợp chất mono acetylthiadiazol hay diacetylthiadiazol Kết quả, tổng hợp 11 hợp chất 2,3dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) (15a-f) (Bảng 4.15) Bảng 4.15 Kết tổng hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) (15a-f) STT Ký hiệu 10 11 14a 14b 14c 14d 14e 15f 15a 15b 15c 15d 14e R Màu sắc Đnc (°C) 4-Me 2,3-diMe 2,4-di Me 4-OMe 4- OEt Cyclohecxyl 4-Me 2,3-diMe 2,4-di Me 4-OMe 4- OEt Vàng Vàng sẫm Vàng Vàng nhạt Vàng sáng Vàng sáng Vàng Vàng Vàng Vàng nhạt Vàng 112-114 110112 116-118 110112 96-98 129-130 121-123 126-128 113-115 108-110 104-106 Hiệu suất (%) 65 56 59 61 68 60 60 50 52 65 64 4.7.2 Phổ IR chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) (15a-e) Phổ hồng ngoại chất 1,3,4-thiadiazol có tín hiệu đặc trưng cho nhóm liên kết phân tử, nhóm >C=N vịng thiadiazol nằm vùng 1632-1606 cm-1 Khơng cịn đỉnh hấp thụ đặc trưng cho nhóm liên kết NH hợp chất thiosemicarbazon ban đầu, nhóm NH bị acetyl hóa tạo hợp chất 1,3,4-thiadiazol 4.7.3 Phổ NMR chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) (15a-e) Phổ 1H NMR hợp chất 1,3,4-thiadiazol tổng hợp có tín hiệu cơng hưởng proton nhóm acetyl nằm khoảng 1,87-2,13 ppm Tín hiệu proton liên kết CH-S nằm 6,65-6,97 ppm Tín hiệu proton liên kết nhóm acetyl liên kết với nitơ vịng thiadiazol ngun tử nitơ liên kết với vịng monosacaride có độ 21 dịch chuyển nằm 2,54-2,31 ppm Phổ 13C NMR hợp chất 1,3,4- thiadiazol có tín hiệu cộng hưởng nguyên tử carbon phân tử, với cấu tạo chất dự kiến Tín hiệu nguyên tử carbon liên kết >C=S thiosemicarbazon có độ dịch chuyển nằm 176,9-177,8 ppm khơng cịn thấy xuất phổ thiadiazol Tín hiệu ngun tử carbon nhóm (C=O) liên kết (=N-COCH3) nằm 164,4-167,1 ppm Hình 4.19 Phổ 1H NMR 1,3,4-thiadiazol (15a) Hình 4.21 Phổ 13C NMR hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 22 4.8 VỀ TỔNG HỢP PHỨC CHẤT BIS-[3-ARYL-4-FORMYL SYDNONE N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRA NOSYL) THIOSEMICARBAZONATO]KẼM (II) 4.8.1 Tổng hợp phức chất (16a-d, 17a-b) Các phức chất (16a-d, 17a-b) tổng hợp cách cho thiosemicarbazon phản ứng với Zn(CH3COO)2.2H2O dung mơi ethanol, nhiệt độ phịng, thời gian phản ứng khoảng 2,5-3,0 Bảng 3.29 Kết tổng hợp phức chất (16a-d, 17a-b) STT Ký hiệu R Màu sắc 4-Me Vàng 16a 4-OMe Vàng 16b 4-OEt Vàng 16c Cyclohecxyl Vàng 16d 4-Me Vàng 17a Cyclohecxyl Vàng 17b Đnc (°C) 192-194 173-175 172-174 114-116 190-192 110-112 Hiệu suất (%) 70 78 72 80 73 70 4.8.2 Phổ IR phức (16a-d, 17a-b) Trên phổ IR hợp chất phức không thấy xuất dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết >C=S vùng 2570 cm-1, mà xuất dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hố trị liên kết >C-S- vị trí 813cm-1 Khi tạo phức dải xuất vị trí 810 cm-1 Sự chuyển dịch phía số sóng thấp thiol hoá phần khung thiosemicarbazon nguyên tử lưu huỳnh tham gia liên kết với Zn Các thay đổi nhỏ hai dải hấp thụ 3450 cm-1 3250 cm-1 phối tử, chứng tỏ nhóm N(6)-H vị trí số không tham gia tạo liên kết 4.8.3 Phổ 1H 13C NMR phổ MS phức (16a-d, 17a-b) Phổ 1H NMR phức chất (16a-d) (17a-b) có tín hiệu đăc trưng proton liên kết phân tử phức Proton liên kết imin >CH=N cho tín hiệu đặc trưng nằm 7,71-7,91 ppm Proton liên kết N(6)-H cho tín hiệu đặc trưng nằm 7,23-8,58 ppm Phổ 13C NMR phức chất (16a-d) (17a-b) có tín hiệu nguyên tử carbon phân tử Nguyên tử carbon nhóm CH3CO (acetyl) phần monosacarid xuất độ dịch chuyển hoá học từ 20,2-20,5 ppm Nguyên tử carbon liên kết >CH=N- cho tín hiệu 127,2-130,7 ppm, nguyên tử carbon liên kết (>C-S-) cho tín hiệu singlet nằm 176,4-177,4 ppm Phân tử phức chất đánh số: 23 AcO 6' OAc 4' AcO H6 1' N 2' OAc 3' O 1'' 2''N 6''' O 3'' 1''' 2''' CH CH N O S5 N 3''' H N 3''' 4'' N 3''1''' 5'' Zn N2 4''' 6''' N S5 4'' N 5''' R 4''' 5''' 5' O O 2''' R N 2'' 1'' AcO O 1' AcO 2' 5' 6' OAc 4' OAc 3' Hình 4.22 Phổ 1H NMR phức chất (16a) Hình 4.23 Phổ 13C NMR phức chất (16a) 24 4.9 KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT THIOSEMICARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 4.9.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật chất thiosemicarbazon (8a-q), thiadiazin (10a-l), (11a-l) phức chất (16a-d, 17a-b) Kết thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật thiosemicarbazon (8a-q) cho thấy số chất có tác dụng kháng vi khuẩn Gram (+) Gram (-) nấm men Candida albicans tốt Kết thử nghiệm hoạt tính kháng chủng vi sinh vật theo độ ức chế tối thiểu (MIC), cho thấy số chất 11d (R: 4-Me) có hoạt tính kháng nấm Candida nồng độ IC50 = 25 µg/ml, 11g (R: 4-Et) 11l (R: cyclohecxyl) IC50 = 62,62 87,26 µg/ml Có 02 mẫu (11d) (11h) thể khả kháng khuẩn gram (+), gram (-) nấm men Các phức chất kẽm (II) thiosemicarbazon có hoạt tính sinh học cao thiosemicarbazon tương ứng, thể khả kháng nấm, phức chất có phối tử galactopyranosyl thiosemicarbazon có hoạt tính sinh học cao phức chất có phối tử glucopyranosyl thiosemicarbazon 4.9.2 Tác dụng chống oxy hoá chất 3-aryl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) Kết thử nghiệm cho thấy có chất (9n) (9p) có khả bắt gốc tự cao Trong đó, giá trị nồng độ hiệu cực đại nửa chất cao EC50= 15,67 EC50= 7,19, gần với chất so sánh resveratrol (EC50 =14,36g/ml), chất có khả chống oxi hóa tốt Điều cho thấy chất có hoạt tính sinh học KẾT LUẬN Đã tổng hợp 17 hợp chất 3-arylsydnone từ chất đầu anilin chất cần thiết khác Từ 3-arylsydnone nhận được, tổng hợp 39 dẫn xuất 3-aryl-4-formylsydnone, 3-aryl-4acetylsydnone 3-aryl-4-bromoacetyl sydnone, làm chất đầu để tổng hợp hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl) thiosemicarbazon hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-Oacetyl-β-D-glycopyranosylamino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Từ chất 3-aryl-4-formylsydnone thiosemicarbazid, tổng hợp 30 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O25 acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon theo phương pháp chiếu xạ lò vi sóng Các chất thiosemicarbazon tổng hợp được, chất mới, chưa thấy công bố tài liệu tham khảo Từ chất 3-aryl-4-acetylsydnone, tổng hợp 22 hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosylamino)-5-(3”arylsydnone)-6H-1,3,4-thia diazin, theo phương pháp chiếu xạ vi sóng Các chất thiadiazin tổng hợp chất chưa thấy công bố tài liệu tham khảo Đã khảo sát phản ứng chuyển hoá hợp chất 3-aryl-4formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon tổng hợp thành công 28 hợp chất chất thiazolidin-4-on, 1,3,4-thiadiazol phức chất bis [3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’tetraO-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazonato]kẽm (II) Tất chất chất mới, chưa thấy công bố tài liệu tham khảo Cấu trúc hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, thiadiazin chất chuyển hoá: thiazolidin-4-on, 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol, phức chất bis thiosemicarbazonato kẽm(II) phân tích, xác nhận cấu tạo phương pháp vật lý đại phổ IR, phổ 1H NMR, 13C NMR kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều COSY, HSQC HMBC phổ MS Đã tiến hành thăm dị, xác định hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp, cụ thể là: - Đã thử hoạt thính kháng sinh hợp chất 3-aryl-4formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemi carbazon (8a-q), hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopy ranosylamino)-5-(3”-phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (10a-l), (11a-l) phức chất (16a-d, 17a-b), chủng vi sinh vật: Khuẩn Gram (+),Gram (-), nấm mốc nấm men Kết cho thấy có số chất thiosemicarbazon thiadiazin có hoạt tính kháng vi sinh vật cao Các phức chất bis thiosemicarbazonato kẽm(II) có tác dụng kháng nấm cao thiosemicarbazon tương ứng - Đã thăm dò khả bắt gốc tự DPPH hợp chất 3-aryl4-formylsydnone(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon, kết cho thấy có hai chất 9n (R: 2-Me-4-Br) 9p (R: 4-Me-2-NO2) dãy có khả bắt gốc tự tốt, có EC50 = 15,67 g/ml 7,19 g/ml, thể khả bắt gốc DPPH tốt chất so sánh resveratrol (EC50 = 14.36 g/ml) 26 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyễn Đình Thành, Hoàng Thanh Đức, Nguyễn Thị Liên, Phạm Thị Ngân (2013), “Nghiên cứu phản ứng 3-aryl-4-bromoacetylsydnone với thiosemicarbazides có chứa hợp phần D-glucose”, Tạp chí hố học T.51 (6ABC), tr 196-200 Nguyen Dinh Thanh, Hoang Thanh Duc, Bui Hong Phuong, Ly Thi Giang (2013), “Synthesis of some [2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosylamino)-5-[3”-arylsydnone]-6H-1,3,4-thiadiazines from substituted 3-acetylsydnones”, Tạp chí Hố học, T 51, No.5, 599604 Nguyen Dinh Thanh, Hoang Thanh Duc, Vu Thi Duyen (2013)., “Study on synthesis of some 3-aryl-4-formylsydnone 4-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazones”, Tạp chí Hoá học, T 51, No 5A, 3237 Nguyen Dinh Thanh, Hoang Thanh Duc, Phan Manh Tuong (2012), “Study on synthesis of some 4-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazones of 3-aryl-4-formylsydnones”, Tạp chí Hố học, T 50, No 4A, 119122 Nguyen Dinh Thanh, Hoang Thanh Duc (2014), ‘‘Anaylysis of NMR spectra of 3-aryl-4-formylsydnone 4-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazones” Tạp chí Phân tích Hố, Lý Sinh học, T.19, No 1/2014, 7479 Hoang Thanh Duc, Nguyen Dinh Thanh, Nguyen Thi Lien (2012), “Initial synthesis of some 6-hydro-(1,3,4)-thiadiazines from 4-(tetra-Oacetyl--D-glucopyranosyl)-thiosemicacbazide and substituted 4bromoacetyl-3-(substituted phenyl) sydnones”, Tạp chí Khoa học Công nghệ, T 50, No 3E, 1240–1246 Hồng Thanh Đức, Nguyễn Đình Thành, Nguyễn Hồng Minh Huệ (2013), “Tổng hợp thăm dị hoạt tính sinh học số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone(tetra-O-acetyl -D-galactopyranosyl)thiosemi carbazon” Tạp chí KH&CN, trường ĐHCN Hà Nội, Số 15, tr 28-33 27 ... Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYL SYDNONE (5a-r) Chúng tổng hợp 18 hợp chất 3-arylsydnone từ anilin thế, làm chất đầu cho tổng hợp chất 4-formylsydnone. .. hoạt tính sinh học thiosemicarbazon thiadiazin tổng hợp được, cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính bắt gốc tự DPPH hợp chất Những đóng góp luận án  Đã tổng hợp 39 hợp chất. .. Phương pháp tổng hợp chất Để tổng hợp xác định tính chất hợp chất thiosemicarbazon thiadiazin 4-formylsydnone 4-acetylsydnone, tiến hành sử dụng phương pháp: Phương pháp tổng hợp hữu dựa nguyên