Tầm soát allele hla b 1502 ở những bệnh nhân có chỉ định dùng carbamazepine hay oxcarbazepine

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -o0o - CHÂU QUỐC VINH TẦM SOÁT ALLELE HLA-B*1502 Ở NHỮNG BỆNH NHÂN CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG CARBAMAZEPINE HAY OXCARBAZEPINE LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thành Phố Hồ Chí Minh - Năm 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -o0o - CHÂU QUỐC VINH TẦM SOÁT ALLELE HLA-B*1502 Ở NHỮNG BỆNH NHÂN CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG CARBAMAZEPINE HAY OXCARBAZEPINE Chuyên ngành: Thần Kinh Tâm Thần (Thần Kinh) Mã số: 60 72 01 47 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN HỮU CƠNG Thành Phố Hồ Chí Minh - Năm 2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu nêu khóa luận trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Châu Quốc Vinh MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Vai trò điều trị Carbamazepine Oxcarbazepine 1.1.1 Chỉ định điều trị CBZ OXC 1.1.2 Cơ chế tác dụng CBZ OXC 1.1.3 Cơn động kinh cục 1.1.4 Đau dây thần kinh tam thoa 10 1.2 Phản ứng có hại nghiêm trọng cho da gây CBZ 11 1.2.1 Hội chứng Stevens-Johnson 11 1.2.2 Ly giải hoại tử thượng bì nhiễm độc 12 1.2.3 Hội chứng DRESS 12 1.3 Vai trò chế miễn dịch dị ứng thuốc 12 1.3.1 Định nghĩa dị ứng thuốc 12 1.3.2 Phân loại dị ứng thuốc theo chế miễn dịch 13 1.3.3 Các yếu tố nguy dị ứng thuốc 16 1.4 Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen- HLA) 16 1.4.1 Một số khái niệm 16 1.4.2 Sự trình diện kháng nguyên peptide 21 1.5 Các lympho bào T với kháng nguyên HLA hội chứng Stevens-Johnson Ly giải hoại tử thượng bì nhiễm độc 22 1.6 Một số nghiên cứu tỷ lệ allele HLA-B*1502 mối liên hệ allele với SJS/TEN gây CBZ 24 1.6.1 Các nghiên cứu Việt Nam 25 1.6.2 Các nghiên cứu giới 25 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh: 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Cỡ mẫu 28 2.2.2 Thời gian thực 29 2.2.3 Địa điểm thu thập số liệu 29 2.2.4 Các biến số nghiên cứu 29 2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu 30 2.2.6 Xử lý số liệu 32 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị đối tượng nghiên cứu 33 3.1.1 Tuổi 33 3.1.2 Giới 34 3.1.3 Dân tộc 35 3.1.4 Chẩn đoán 35 3.1.5 Cận lâm sàng 38 3.1.6 Điều trị 40 3.2 Tỷ lệ allele HLA-B*1502 dương tính mối tương quan allele với yếu tố dân tộc 44 3.3 Phản ứng phụ da bệnh nhân có xét nghiệm allele HLAB*1502 âm tính dùng CBZ OXC 45 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị bệnh nhân có định CBZ OXC 50 4.1.1 Tuổi 50 4.1.2 Giới tính 52 4.1.3 Dân tộc 52 4.1.4 Chẩn đoán lâm sàng 53 4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng 54 4.1.6 Điều trị bệnh nhân có định CBZ OXC 56 4.2 Tỷ lệ dương tính allele HLA-B*1502 mối liên hệ allele với yếu tố dân tộc 59 4.3 Tác dụng phụ da bệnh nhân có xét nghiệm âm tính với allele HLA-B*1502 dùng CBZ OXC 63 KẾT LUẬN 71 KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC BẢN THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC BẢN THỎA THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC BẢNG Số thứ tự TÊN BẢNG Trang Bảng 1-1 Cơ chế tác động Carbamazepine Oxcarbazepine Bảng 3-1 Tỷ lệ thành phần dân tộc dân số nghiên cứu 36 Bảng 3-2 Chẩn đoán bệnh nhân mẫu nghiên cứu 37 Bảng 3-3 Các phương tiện hình ảnh học định 40 Bảng 3-4 Kết điện não đồ 40 Bảng 3-5 Hoạt chất dùng nghiên cứu 41 Bảng 3-6 Phương pháp điều trị dùng nghiên cứu 42 Liều lượng hoạt chất tạo đáp ứng điều trị bệnh Bảng 3-7 nhân động kinh 43 Liều lượng hoạt chất tạo đáp ứng điều trị bệnh Bảng 3-8 Bảng 3-9 nhân đau thần kinh Tỷ lệ allele HLA-B*1502 thành phần dân tộc 43 46 Tỷ lệ phản ứng da bệnh nhân có xét nghiệm allele Bảng 3-10 Bảng 3-11 HLA-B*1502 âm tính Tương quan kết allele phản ứng da 47 48 Bảng 4-1 Tỷ lệ giới tính dân số nghiên cứu 53 Bảng 4-2 Tỷ lệ allele HLA-B*1502 quốc gia giới 61 Số lượng tỷ lệ bệnh nhân ứng với dạng sang Bảng 4-3 thương da Tương quan allele HLA-B*1502 CBZ- Bảng 4-4 Bảng 4-5 SJS/TEN Thời gian từ lúc điều trị đến lúc có phản ứng da 66 67 69 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ TÊN BIỂU ĐỒ Số thứ tự Biểu đồ 3-1 Phân bố độ tuổi bệnh nhân mẫu nghiên cứu Biểu đồ 3-2 Phân bố theo giới tính bệnh nhân mẫu nghiên cứu Trang 33 34 Biểu đồ 3-3 Phân bố lâm sàng theo độ tuổi bệnh nhân 37 Biểu đồ 3-4 Phân bố lâm sàng theo giới tính bệnh nhân 38 Biểu đồ 3-5 Tương quan lâm sàng tiền 39 Biểu đồ 3-6 Liều lượng hoạt chất tạo đáp ứng điều trị 44 Biểu đồ 3-7 Kết xét nghiệm allele HLA-B*1502 45 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 74 Tiamkao S, et al (2013), "Cost minimization of HLA-B*1502 screening before prescribing carbamazepine in Thailand" Int J Clin Pharm, 35 (4), pp 608-12 75 Tolou-Ghamari Z, et al (2013), "A quick review of carbamazepine pharmacokinetics in epilepsy from 1953 to 2012" J Res Med Sci, 18 (Suppl 1) 76 Van Calker D, et al (1991), "Carbamazepine distinguishes between adenosine receptors that mediate different second messenger responses" Eur J Pharmacol, 206 (4), pp 285-90 77 Waldmeier PC, et al (1996), "Effect of carbamazepine, oxcarbazepine and lamotrigine on the increase in extracellular glutamate elicited by veratridine in rat cortex and striatum" Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 354 (2), pp 164-72 78 Wei CY, et al (2012), "Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome" J Allergy Clin Immunol, 129 (6), pp 1562-95 79 Wiffen PJ, et al (2011), "Carbamazepine for acute and chronic pain in adults" Cochrane Database Syst Rev 80 Wu K, Reynolds NJ (2012), "Pharmacogenetic screening to prevent carbamazepine-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a critical appraisal" Br J Dermatol, 166 (1), pp 7-11; discussion 11-4 81 Zhou M, et al (2013), "Oxcarbazepine for neuropathic pain" Cochrane Database Syst Rev Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 82 Zona C, et al (1990), "Potassium currents in rat cortical neurons in culture are enhanced by the antiepileptic drug carbamazepine" Can J Physiol Pharmacol, 68 (4), pp 545-7 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC TẦM SỐT ALLELE HLA-B*1502 Ở NHỮNG BỆNH NHÂN CĨ CHỈ ĐỊNH DÙNG CARBAMAZEPINE HAY OXCARBAZEPINE Người thực hiện: BS Châu Quốc Vinh BẢN THU THẬP SỐ LIỆU I HÀNH CHÁNH Họ tên bệnh nhân (viết tắt tên) Năm sinh: Trình độ học vấn: Cấp □; Cấp □; Cấp □; Đại học □; Sau đại học □ Nghề nghiệp : Nam □; Nữ □ Giới: Dân tộc: Kinh □ Hoa □ Khác □ Địa chỉ: (Tỉnh/ Thành phố) Tỉnh □ Thành phố □ Ngày khám/nhập khoa: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM II LÂM SÀNG Cơn động kinh cục □ Vận động □ Cảm giác □ Phức tạp □ Cơn động kinh tồn thể hóa □ Đau dây V □ Rối loạn lưỡng cực/ hưng cảm □ Đau thần kinh □ Tần suất cơn: Tiền căn: Chấn thương sọ não □ Đột quỵ □ Nhồi máu □ Xuất huyết □ Huyết khối tĩnh mạch nội sọ □ Nhiễm Herpes vùng đầu mặt □ Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương □ Dị dạng mạch máu não □ U não □ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM III CẬN LÂM SÀNG 1) Hình ảnh học não: Có □; Khơng □ CT □; MRI □; Cả hai □; Bình thường □ Tổn thương □ Nhồi máu □ Xuất huyết □ Huyết khối nội sọ □ Dị dạng mạch máu não □ U não □ Viêm não □ 2) Xét nghiệm HLA-B*1502 Dương tính □ 3) Điện não □ Âm tính Có □; Khơng □ Bất thường điện não: IV ĐIỀU TRỊ 1) Tên hoạt chất: CBZ □ OXC □ □ Phối hợp thuốc □ 2) Phương pháp dùng: Đơn trị liệu 3) Thuốc dùng chung: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 4) Liều khởi đầu: V THEO DÕI 1) Dùng thuốc cách Có □ Khơng □ □ Khơng □ 2) Tái phát Có 3) Ngun nhân tái phát: Do dùng thuốc không (bao gồm bỏ thuốc) □ Do xuất sang thương não □ 4) Tác dụng phụ da Có □ Khơng □ o Hồng ban □ o Mề đay □ o Ngứa da □ o Bóng nước □ o Loét miệng □ o Loét kết mạc □ o Phù mạch □ o Hội chứng Stevens-Johnson □ o Hoại tử thượng bì nhiễm độc □ o Hồng ban đa dạng □ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 5) Thời gian dùng thuốc xuất tác dụng phụ: 6) Liều thuốc dùng có tác dụng phụ: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC BẢN THỎA THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Họ tên: Năm sinh: Giới: Địa chỉ: Điện thoại liên lạc: Tôi mời tham gia nghiên cứu có tên đề tài là: "TẦM SỐT ALLELE HLA-B*1502 Ở NHỮNG BỆNH NHÂN CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG CARBAMAZEPINE HAY OXCARBAZEPINE" Tơi nhà nghiên cứu đọc trình bày thỏa thuận tham gia nghiên cứu thông tin liên quan đến nghiên cứu bao gồm nội dung sau đây: Tên nhà nghiên cứu: BS Châu Quốc Vinh Địa liên hệ: 21A Đào Tấn, Phường 5, Quận 5, Tp HCM Số điện thoại liên lạc: 01234603090 Mục đích nghiên cứu:  Khảo sát tỷ lệ allele HLA-B*1502 dương tính bệnh nhân có định sử dụng Carbamazepine Oxcarbamazepine  Xác định mối liên quan yếu tố dân tộc kết allele HLAB*1502 dương tính  Khảo sát tỷ lệ xảy phản ứng phụ da bệnh nhân xét nghiệm âm tính với allele HLA-B*1502 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Những rủi ro xảy tham gia nghiên cứu: người tham gia nghiên cứu trả lời bảng câu hỏi liên quan đến nghiên cứu, rủi ro tham gia nghiên cứu Các thuốc điều trị xét nghiệm nằm quy trình chẩn đốn điều trị theo phác đồ bệnh viện Đảm bảo bí mật riêng tư đối tượng nghiên cứu: tất thông tin cá nhân thông tin khác thân bệnh nhân nghiên cứu giữ bí mật Các thơng tin khơng cơng bố cho khác ngồi nhà nghiên cứu trừ có đồng ý người tham gia nghiên cứu Sự tình nguyện tham gia rút lui khỏi nghiên cứu đối tượng: người tham gia nghiên cứu hoàn toàn tinh thần tự nguyện rút khỏi nghiên cứu lúc kể sau hoàn thành xong bảng câu hỏi nghiên cứu mà không cần chịu trách nhiệm hay bồi thường thiệt hại cho nhà nghiên cứu Sau nghe đọc thông tin liên quan đến nghiên cứu trình bày thỏa thuận này, tơi hồn tồn tự nguyện đồng ý tham gia vào nghiên cứu ghi thỏa thuận TP.HCM, ngày………tháng…… năm……… Đối tượng tham gia nghiên cứu (Ký ghi rõ họ tên) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT Họ tên Giới Năm sinh Số hồ sơ Nguyễn D Nam 1989 N13-0152406 Huỳnh Thanh Th Nam 1955 N16-0091899 Lê Thị K Nữ 1976 N16-0065230 Lê Văn T Nữ 1996 A05-0099084 Nguyễn Kim P Nữ 1958 A11-0309576 Lê Văn D Nam 1957 A10-0059157 Đàm Thị Thanh H Nữ 1993 A04-0105835 Đặng Ngọc Th Nữ 1953 N16-0038818 Nguyễn Hồ Thanh M Nữ 1991 N14-0188191 10 Điểu T Nam 1994 N14-0306975 11 Cao Ngọc Bảo Tr Nữ 2001 N14-0209389 12 Hoàng Hồ Xuân H Nam 1990 N14-0012091 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 13 Vũ Thị B Nữ 1965 B13-0014974 14 Nguyễn Kim L Nữ 1971 N16-0072760 15 Lê Anh T, Nam 1959 N14-0083969 16 Trần Tấn T Nam 1992 N15-0034985 17 Lê Thị P Nữ 1955 A09-0041465 18 Nguyễn Thị Kim Ng Nữ 1967 N14-0139927 19 Đỗ Thành N Nam 1991 A04-0048069 20 Hồ Xuân P Nam 1995 A13-0000602 21 Trần Thị Trung T Nữ 1975 A10-0142824 22 Tạ Gia M Nữ 1976 N16-0056998 23 Hồ Văn A Nam 1965 N14-0336870 24 Nguyễn Linh T Nam 1979 N15-0019945 25 Đoàn Thị V Nữ 1963 N14-0032126 26 Huỳnh Thị Đ Nữ 1934 A04-0001284 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 27 Lương Thị Thuỳ T Nữ 1994 A10-0028985 28 Nguyễn Văn H Nam 1942 A09-0221623 29 Lê Ngọc X Nữ 1989 N15-0086626 30 Phan Thị Ngọc S Nữ 1952 A06-0115242 31 Lâm Nhật T Nam 2001 B11-0004223 32 Lê Hoàng Anh T Nam 1988 N15-0360101 33 Phạm Thị Ngọc E Nữ 1953 N15-0002530 34 Nguyễn Kim N Nữ 1967 N14-0139927 35 Đỗ Tấn P Nam 2004 N14-0015945 36 Nguyễn Lê Mỹ C Nữ 1996 A12-0191513 37 Trần Thị S Nữ 1931 N16-0049877 38 Lư Thị H Nữ 1960 B06-0052615 39 Vương Thị Ánh N Nữ 1980 A12-0236767 40 Từ Ngọc H Nữ 1949 N16-0021035 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 41 Nguyễn Lân P Nữ 1987 N16-0071756 42 Kha Hiển K Nam 1978 A05-0021822 43 Đặng Thị Thanh V Nữ 1985 N15-0228573 44 Trần Văn T Nam 1943 N15-0265153 45 Khưu Hoàng A Nam 1986 A09-0081105 46 Nguyễn Thị L Nữ 1957 N16-0011624 47 Võ Thanh T Nam 1976 N14-0099316 48 Huỳnh T Nữ 1950 N15-0189916 49 Hà Trần Ngọc Tr Nữ 1994 N15-0281230 50 Bùi Thị Ánh H Nữ 1988 A12-0012626 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CỘNG HỒ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN VĂN THẠC SĨ - Học viên: CHÂU QUỐC VINH - Đề Tài: TẦM SOÁT ALLELE HLA-B*1502 Ở NHỮNG BỆNH NHÂN CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG CARBAMAZEPINE HAY OXCARBAZEPINE - Chuyên ngành: Thần Kinh Tâm Thần (Thần Kinh) - Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Hữu Công Mã số: 60 72 01 47 Luận văn bổ sung sửa chữa cụ thể điểm sau: Sửa lỗi trình bày trang phụ bìa: thêm dấu ngoặc đơn phía sau chuyên ngành Hình 1-1 trang xuống dòng, tách khỏi đoạn văn trang Thay đổi liều điều trị tiểu mục 1.1.3.3 Tổng quan trang 9, “bid” thành “hai lần/ngày” Bổ sung thêm Phương pháp xét nghiệm allele HLA-B*1502 Phương pháp đọc kết nghiên cứu trang 31 chương Đối tượng Phương pháp nghiên cứu Bổ sung biểu đồ 3-3 3-5 trang 36 38, thêm đơn vị trục tung “Số bệnh nhân” Bỏ từ “đa số”, “chủ yếu”, “tỷ lệ cao nhất” phần Kết luận trang 71, thay số liệu cụ thể Sắp xếp lại thứ tự tài liệu tham khảo tiếng Việt theo tên tác giả Sửa lỗi tả trang: 8, 15, 32, 54 TP Hồ Chí Minh, ngày 21, tháng 9, năm 2016 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM NGƯỜI HƯỚNG DẪN HỌC VIÊN (Ký tên ghi rõ họ tên) (Ký tên ghi rõ họ tên) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN VĂN (Ký tên ghi rõ họ tên) ... cứu " Tầm soát allele HLA- B* 1502 b? ??nh nhân có định dùng carbamazepine hay oxcarbazepine " với ba mục tiêu cụ thể sau: 1) Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị b? ??nh nhân có định sử dụng Carbamazepine. . .B? ?? GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B? ?? Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -o0o - CHÂU QUỐC VINH TẦM SOÁT ALLELE HLA- B* 1502 Ở NHỮNG B? ??NH NHÂN CÓ CHỈ ĐỊNH DÙNG CARBAMAZEPINE HAY OXCARBAZEPINE. .. cứu: Nghiên cứu b? ??nh-chứng Nhóm b? ??nh gồm 38 b? ??nh nhân SCARs CBZ nhóm chứng gồm 25 người dùng CBZ khơng có SCARs Cả hai nhóm tầm soát allele HLAB *1502 Kết quả: tỷ lệ allele nhóm b? ??nh 89,5% cịn