Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen braf trong mêlanom

" " O V OT O Ọ Y Ƣ T TRẦN N ƢƠN NGHIÊN CỨU Ặ YT P MN AN ỂM T BI N GEN BRAF TRONG MÊLANÔM Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh pháp y Mã số: 62720105 LUẬN ÁN TI N SĨ Y ỌC Hƣớng dẫn khoa học: GS.TS NGUYỄN SÀO TRUNG Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" " " LỜ T i i C ƣ ố iệ i AM OAN m ế g ố g ả h ghi g g ấ ứm ủ g h g h T Trần "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" ứ hƣ h giả ƣơng i g iang i g M L Trang T g phụ Lời m Mụ ụ D h mụ D h mụ hữ iế ắ ối hiế h D h mụ ả g D h mụ iể D h mụ h h gữ Việ – Anh ẶT VẤN Ề hƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ 1.2 Sinh bệnh học mêlanôm Đặ iểm lâm sàng mêlanôm Đặ iểm giải phẫu bệnh mêlanôm 1.5 Các dấu ấn miễn dịch ứng dụng chẩ mêlanôm 16 1.6 Diễn tiến bệnh 18 1.7 Sinh học phân tử mêlanôm 19 1.8 Các xét nghiệm phân tử mêlanôm 29 1.9 Liên quan giữ t biến gen BRAF ặ iểm giải phẫu bệnh mêlanôm 32 10 Ph gi i ạn bệnh mêlanôm he AJCC ăm 2009 33 11 Điều trị 36 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" 12 Ti ƣ ng 40 hƣơng TƢ N V P ƢƠN P PN ÊN ỨU 44 Đối ƣ ng nghiên cứu 44 2 Phƣơ g ph p ghi ứu 45 2.3 Xử lý số liệu 53 Đạ ức nghiên cứu 54 hƣơng 3, K T QUẢ NGHIÊN CỨU 55 Đặ iểm lâm sàng giải phẫu bệnh mẫu nghiên cứu 55 3.2 Tỷ lệ kiể t biến gen BRAF mêlanôm 67 3.3 Liên quan giữ t biến gen BRAF ặ iểm giải phẫu bệnh mêlanôm 68 hƣơng 4 Đặ N LUẬN 75 iểm lâm sàng - giải phẫu bệnh mêlanôm 75 4.2 Tỷ lệ kiể t biến gen BRAF mêlanôm 91 4.3 Liên quan giữ t biến gen BRAF với ặ iểm giải phẫu bệnh mêlanôm 98 K T LUẬN 112 KI N NGHỊ 113 AN T P M ƠN TRÌN N ÊN ỨU LIÊN QUAN L ỆU T AM K ẢO L - Phiế -D h h h p ố iệ h ệ h h m m "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" AN M ỮV T TẮT A : Asymmetry ACTH : Adrenocorticotrophic hormon AJCC : American Joint committee Cancer B : Border C : Color CDK : Cyclin - dependent kinase CKI : Cyclin- dependent kinase inhibitor CTLA-4 : Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 CSD : Chronic sun damage D : Diameter DC : Di ă DOPA : Di-hydroxyphenylalanine ĐB :Đ E : Elevation EGF : Epidermal growth factor EGFR : Epidermal growth factor receptor ERK : Extracellular signal regulated kinase FDA : Food and Drug Administration GPB : Giải phẫ HE : Hematoxylin Eosin MSH : Melanocyte stimulating hormone MAPK : Mitogen Activated Protein kinase MEK : Mitogen Activated Protein kinase kinase iế ệ h "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" MITF : Microphthalmia - associated transcription factor PTC : Papillary thyroid carcinoma PET : Positron emession tomography PI3K : Ph ph id i PTEN : Phosphatase with tensin homolog PD-1 : programmed death PD-L1 : Programmed death-ligand PD-L2 : Programmed death-ligand RGP : Radial growth phase SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results TF : Transcription factor TK : Tyrosine kinase TH : T ƣờ g h p TNM : Tumor, Node, Metastasis UV : Ultraviolet VGP : Vertical growth phase WHO : World Health Organization i 3’- kinase "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" DANH M C I CHI U THUẬT NGỮ VIỆT – ANH TI NG VIỆT TI NG ANH Biểu bì Epidermis Chất ức chế kinase phụ thu c cyclin Cyclin-dependent kinase inhibitor Chết theo l p trình Programmed death Đ m ối mạch máu nơng Superficial vascular plexus Dày lên Elevation Đồng Homogeneity Đƣờng kính Diameter Điểm nóng Hotspot Gi i ạn phát triển hình rẻ quạt Radial growth phase Gi i ạn phát triển theo chiều sâu Vertical growth phase Hắc bào Melanocyte Hắc tố Melanin Kh g ối xứng Asymmetry Ki e iều hịa tín hiệu ngoại bào Extracellular signal regulated kinase Kinase phụ thu c cyclin Cyclin – dependent kinase Liệu pháp nhắm ú g í h Targeted therapy ƣới Reticular dermis Lớp bì nhú Papillary dermis Lentigo ác Lentigo maligna Mào thần kinh Neural crest Mêlanôm dạng nevi Nevoid melanoma Mêlanôm có phản ứng tạo s i Desmoplastic melanoma Mêlanơm dạng lentigo ác Lentigo maligna melanoma Lớp "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" TI NG VIỆT TI NG ANH Mêlanôm g e ig ầu chi Acral lentiginous melanoma Mêlanôm dạng nốt Nodular melanoma Mêlanôm lan tỏa bề mặt Superficial spreading melanoma Mêlanôm mắt Uveal melanoma Mêlanôm niêm mạc Mucosal melanoma Mêlanơm loại tế bào bong bóng Balloon cell melanoma Mêlanôm loại tế bào nhẫn Signet ring cell melanoma Mêlanôm nhầy Myxoid melanoma Mêlanôm dạng tế Rhabdoid melanoma Mêlanôm trẻ em Childhood melanoma Nguyên hắc bào Melanoblast Phân loại phân tử Molecular Classification Phân tử nhỏ Small molecule Phối tử Ligand Protein kinase hoạt hóa phân bào Mitogen Activated Protein kinase Sinh u Tumorigenic Tạo hắc tố Melanogenesis Thể tiêu Lysosome Thối hóa lớp s i hồi Elastosis Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì Epidermal growth factor receptor Th c bào hắc tố Melanophage Tổ hƣơ g d h ắng mạn tính Chronic sun damage Túi hắc tố Melanosome Yếu tố phát triển biểu bì Epidermal growth factor Yếu tố chép Transcription factor "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" AN M ẢN Trang Bả g 1: Đ nhạ ặc hiệu dấu ấn miễn dịch mêlanôm 16 Bảng 1.2: Tỷ lệ t biến gen mêlanôm da 21 Bả g 3: Đặ iểm t biến gen BRAF loại Bả g 4: Ph gi i ạn theo TNM mêlanôm 33 Bả g 5: C gi i ạn lâm sàng mêlanôm niêm mạ Bảng 1.6: Hiệu m t số thuố ù g ầu-cổ 35 iều trị mêlanôm 38 m Bảng 2.1: Kháng thể sử dụng chẩ Bảng 3.1: Kiể g hƣ 24 m 48 t biến gen mêlanôm 67 Bảng 4.1: So sánh phân bố giới tính mêlanơm nghiên cứu 75 Bảng 4.2: Phân bố tuổi mêlanôm nghiên cứu 76 Bảng 4.3: Vị trí mêlanơm theo nghiên cứu 77 Bảng 4.4: Phân bố mêlanôm niêm mạc theo m t số nghiên cứu 79 Bả g 5: Ti ƣ ng sống bệnh nhân mêlanôm niêm mạc 79 Bả g 6: Đ dày Breslow mêlanôm m t số nghiên cứu 82 Bảng 4.7: Liên quan dày ẩ B e w i ƣ ng sống 83 Bảng 4.8: So sánh tình trạng loét nghiên cứu 83 Bảng 4.9: Mối liên quan giữ dày Breslow loét với i ƣ ng sống 84 Bảng 4.10: Phân loại mô bệnh học mêlanôm nghiên cứu 84 Bảng 4.11: Thấm nh p lymphô bào mêlanôm nghiên cứu 87 Bảng 4.12: M lymphô bào ả h hƣở g ế i ƣ ng số g di ă hạch 88 Bảng 4.13: M phân bào mêlanôm m t số nghiên cứu 89 Bảng 4.14: Liên quan giữ ph i "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" ƣ ng sống 90 Bảng 4.15: Tỷ lệ di ă hạch mêlanôm 90 Bảng 4.16: Số ƣ ng hạ h di ă h ạng loét liên quan với tiên ƣ ng sống 91 Bảng 4.17: So sánh tỷ lệ Bả g 18: S hiệ h t biến gen BRAF nghiên cứu 93 nhạ ặc hiệu m t số phƣơ g ph p ph t biến gen BRAF V600E 95 Bảng 4.19: Kiể t biến gen BRAF mêlanôm 96 Bảng 4.20: M t số kiể Bảng 4.21: M t số t biến gen mêlanôm exon 11 15 97 t biến BRAF gặp mêlanôm t nghiên cứu Heinzerling L 98 Bảng 4.22: Liên quan giữ t biến gen BRAF tuổi 99 Bảng 4.23: Liên quan giữ t biến gen BRAF giới tính 100 Bảng 4.24: Liên quan giữ t biến gen BRAF vị trí u 101 Bảng 4.25: Biế ổi gen mêlanôm 103 Bảng 4.26: Kiể t biến gen BRAF theo vị trí u 104 Bảng 4.27: Liên quan giữ t biến gen BRAF phân loại mêlanôm 105 Bảng 4.28: Liên quan giữ t biến gen BRAF tình trạng loét 107 Bảng 4.29: Liên quan giữ t biến gen BRAF Bảng 4.30: Liên quan giữ t biến gen BRAF hắc tố u 108 Bảng 4.31: Liên quan giữ t biến gen BRAF m Bảng 4.32: Liên quan giữ t biến gen BRAF "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" dày Breslow 107 phân bào 109 di ă hạch 110 48 Homsi J, Kashani-Sabet M, Messina JL and Daud A (2005), “Cutaneous me m :P g i f ”, Cancer Control; 2(4), pp 223-229 49 Hong JW, Lee S, Kim DC, Kim KH, Song KH (2014), “Prognostic and Clinicopathologic Associations of BRAF Mutation in Primary Acral Lentiginous Melanoma in Korean Patients: A Preliminary S d ”, Ann Dermatol 26(2), pp 195-202 50 Hutcheson AC, McGowan JW, Maize JC, Cook J (2007), “Multiple primary acral melanomas in African-Americans: a case series d e iew f he i e e”, Dermatol Surg 33(1), pp 1-10 51 Ilmonen S (2005), “Prognostic factors of primary cutaneous melanoma He i i”, University of Helsinki, Helsinki 52 Jakob JA, Bassett RL Jr, Ng CS, et al NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma Cancer 2012; 118: 4014–23 53 Jang HS, Kim JH, Park KH (2014) “C mp i f Me m Subtypes among Korean Patients by Morphologic Features and U i e E p e”, Ann Dermatol, 26(4), pp 485–490 54 Ji AL, Bichakjian CK, Swetter SM (2016), “M ecular Profiling of Cutaneous Me m ”, J Natl Compr Canc Netw, 14, pp.475-480 55 Jin SA, Chun SM, Choi YD, Kweon SS, Jung ST, Shim HJ, Yun SJ (2013), “BRAF Mutations and KIT Aberrations and Their Clinicopathological Correlation in 202 Korean Melanomas”, Volume 133, Issue 2, pp 579–582 56 Jung JE, Falk TM, Bresch M, Böer A (2010), “BRAF mutations in cutaneous melanoma: no correlation with histological prognostic f e i ”, J Bras Patol Med Lab, 46(6) "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" 57 Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Ferreira CM, et al (2002), “Tumor vascularity in the prognostic assessment of primary cutaneous me m ” J Clin Oncol 20, pp 1826-1831 58 Kim SY, Kim SN, Hahn HJ, Lee YW, Choe YB, Ahn KJ (2015), “Metaanalysis h ei i of BRAF i p im mutations me and clinicopathologic m ”, J Am Acad Dermatol 72(6), pp 1036-1046 59 Kim HS, Kim EK, Jun HJ, Oh SY, o Park KW, Lim DH (2010), “Noncutaneous malignant melanoma: a prognostic model from a retrospective m i e e d ”, BMC Cancer, 10:167 60 Kumar R, Angelini S, Czene K, Sauroja I, Hahka-Kemppinen M, Pyrhonen S, and Hemminki K(2003): “BRAF Mutations in Metastatic Melanoma: A Possible Association with Clinical Outcome”, Clinical Cancer Research, Vol 9, pp 3362–3368 61 Kuno Y, Ishihara K, Yamazaki N, Mukai K (1996), “Clinical and Pathological Features of Cutaneous Malignant Melanoma: A Re pe i e A i f 124 J p e e P ie ”, Jpn J Clin Oncol, 26, pp 144-151 62 Lee HY, Chay WY, Tang MB, Chio MT, Tan SH (2012), “Melanoma: diffe e e e wee A i dC i p ie “ Ann Acad Med Singapore 41(1), pp 17-20 63 Lee JH, Choi JW, Kim YS (2011), “Frequencies of BRAF and NRAS mutations are different in histological types and sites of origin of cutaneous melanoma: a meta-analysis”, British Journal of Dermatology, Volume 164, Issue 4, pp 776–784 64 Lee HW, Song KH, Hong JW, Jeon SY, Ko DY, Kim KH, Kwon HC, Lee S, Kim SH, Kim DC (2012), “Frequency of BRAF "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" Mutation and Clinical Relevance for Primary Melanomas”, Korean J Pathol.46(3), pp 246-252 65 LeBoit PE, Burg G, Weedon D, A Sarasin A (2006), “Pathology and Ge e i fS i T m ”, IARC P e , L 66 Libra M, Malaponte G, Navolanic PM, Gangemi P, Bevelacqua V, Proietti L (2005), “Analysis of BRAF Mutation in Primary and Me i Me m ” Cell Cycle, 4(10), pp 1382-1384 67 Lipson EJ, Drake CG (2011), “Ipilimumab: an anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma”, Clin Cancer Res, 17(22), pp 6958-5962 68 Liu H, Li Z, Wang Y, Feng Q, Si L, Cui C, Guo J, Xue W (2014), “Immunohistochemical detection of the BRAF V600E mutation in melanoma patients with monoclonal antibody VE1”, Pathol Int, 64(12), pp 601-606 69 Liu W, Kelly JW, Trivett M, Murray WK, Dowling JP, Wolfe R (2007), “Distinct clinical and pathological features are associated with the BRAF(T1799A(V600E)) m i i p im me m ” J Invest Dermatol 127(4), pp 900-905 70 Long GV, Alexander M Menzies AM, Nagrial AM, Hamilton AL (2011), “Prognostic Associations of Oncogenic BRAF i Me and Haydu LE, Clinicopathologic i Me m ”, J Clin Oncol 1;29(10), pp 1239-1246 71 Lucile B., Véronique H., Béatrice V., David C., Severine V., Jean-Pierre B., (2015), “Nivolumab Improves Overall Survival in Patients with Me i Me m wi h BRAF M i ”, Ther Adv Med Oncol 7(2), pp 97–106 72 Maldonado JL, Fridlyand J, Patel H, Jain AN, Busam K, Kageshita T (2003), “Determinants of BRAF mutations in primary melanomas”, "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" J Natl Cancer Inst 17;95(24), pp 1878-1890 73 McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, Martin HJ, Roche LM, Chen VW (2005), “Incidence of Noncutaneous Melanomas in the U.S” Cancer; 103(5), pp 1000-1007 74 Maize JC (2007), “Malignant Melanocytic Neoplasms in Grant-Kels JM”, Color atlas of dermatopathology, 19, pp 279-300 75 Maize JC (2012), “M e i g f me m ”, Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 67, Issue 5, pp 1049– 1054 76 Mehra T, Zinger GG, Mann S, Guenova E, Moos R, Rocken M (2014), “Primary Localization and Tumor Thickness as Prognostic Factors of Survival in Patients with Mucosal Melanoma”, PLos One 9(11): e112535 77 Meckbach D, Bauer J, Pflugfelder A, Meier F, Busch C, Eigentler TK (2014), “Survival According to BRAF-V600 Tumor Mutations – An A 78 Menzies, i f 437 P ie A.M., et wi h P im al., (2013), BRAFV600E exp e i i me Me m ”, PLoS One; 9(1) “Intrapatient homogeneity of m ” Am J Surg Pathol 38, pp 377–382 79 Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V (2012), “Primary m me m : mp ehe i e e iew”, Int J Clin Exp Pathol; 5(8), pp 739-753 80 Nagore E, Oliver V, Botella-Estrada R, Moreno-Picot S, Guillén C, Fortea JM (2006), “Clinicopathological analysis of 1571 cutaneous malignant melanomas in Valencia, Spain: factors related to tumour hi e ”, Acta Derm Venereol 86(1), pp 50-56 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" 81 Newton-Bishop JA, Chang YM, Elliott F, Chan M, Leake S, Karpavicius B (2011), “Relationship between sun exposure and melanoma risk for tumours in different body sites in a large case-control study in a empe e im e”, Eur J Cancer Mar;47(5), pp 732-741 82 Nouri K, Rouhani P, Kirsner RS (2008), “Melanoma in non - White p p i ”, Skin cancer, pp 407-410 83 Oble DA, Loewe R, Yu P, Mihm MC (2009), “Focus on TILs: Prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes in human me m ”, Cancer Immun, 9: 84 Omholt K, Platz A, Kanter L, Ringborg U and Hansson J (2003), “NRAS and BRAF Mutations Arise Early during Melanoma Pathogenesis and Are Preserved throughout Tumor Progression”, Clinical Cancer Research, Vol 9, pp 6483–6488 85 O’Reg K, Breen M, Ramaiya N (2013), “ Metastatic mucosal melanoma: imaging patterns of metastasis and recurrence”, Cancer Imaging 13(4), pp 626–632 86 Oiso N, Kawada A (2011), “The Stage of Melanogenesis in Amelanotic Me m ”, Me m i he Clinic - Diagnosis, Management and Complications of Malignancy, Murph M (Ed.), ISBN: 978-953307-571-6, InTech 87 Paek SC, Sober AJ, Tsao H, Mihm MC, Johnson TM (2008), “Cutaneous Melanoma in Fitzpatrick's Dermatology”, 7th Edition, 124, pp 1134-1158 88 Pakneshan S, Salajegheh A, Smith RA, Lam AK (2013), “Clinicopathological relevance of BRAF mutations in human e ”, Pathology, 45(4), pp 346-356 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" 89 Patrick RJ, Fenske NA, Messina JL (2007), “Primary mucosal me m ”, J Am Acad Dermatol, Volume 56, Issue 5, pp 828– 834 90 Pearlstein MV, Zedek DC, Ollila DW, Treece A, Gulley ML, Groben PA, (2014), “Validation of the VE1 immunostain for the BRAF V600E mutation in melanoma”, J Cutan Pathol, 41(9), pp 724-32 91 Prieto VG, Shea CR (2011), “Immunohistochemistry of melanocytic p ife i ”, Arch Pathol Lab Med, 135(7), pp 853-859 92 Prieto VG (2008), “Use of immunohistochemistry in melanocytic lesions, examination of sentinel lymph nodes in patients with me m ”, Journal of Cutaneous Pathology, Volume 35, Issue Supplement s2, pp 1–10 93 Palmieri G, Colombino M, Sini MC, Ascierto PA (2013), “Targeted The pie i Me m : S e e d Pi f ”, h pe 2, Melanoma - From Early Detection to Treatment 94 Qi RQ, He L, Zheng S, et al (2011), “BRAF exon 15 T1799A mutation is common in melanocytic nevi, but less prevalent in cutaneous m ig me m , i Chi e e H ”, J Invest Dermatol, 131, pp 1129-1138 95 Raposa G, Marks, MS (2007), “Melanosomes - dark organelles enlighten endosoma mem e p ”, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 8, pp 786-797 96 Saggin A, Bastian B (2013), “Molecular Pathology of Cutaneous Melanoma and Nonmelanoma Skin Cancer”, Molecular Surgical Pathology, Springer, pp 269-306 97 Sasaki Y, Niu C, Makino R, et al.(2004), “BRAF point mutations in p im me m h w diffe e "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" pe e e pe”, J Invest Dermatol ;123, pp 177-183 98 Saroufim M, Habib RH, Gerges R, Saab J, Loya A, Amr SS (2014), “Comparing BRAF mutation status in matched primary and metastatic cutaneous melanomas: implications on optimized ge ed he p ”, Exp Mol Pathol 97(3), pp 315-320 99 Schuchter L, Schultz DJ, Synnestvedt M, et al (1996), “A prognostic model for predicting 10-year survival in patients with primary me m The Pigme ed Le i G p” Ann Intern Med;125(5), pp 369-375 100 Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2016), “C e i i ”, Cancer Journal for Clinicians,;66(1):7-30 101 Seetharamu N, Ott PA, AC (2010), “Mucosal Melanomas: A CaseBased Review f he Li e e”, Oncologist; 15(7):, pp 772–781 102 Sheffield MV, Yee H, Dorvault CC, Weilbaecher KN, Eltoum IA, Siegal GP (2002), “Comparison of five antibodies as markers in the di g i f me m i gi p ep i ”, Am J Clin Pathol 118(6), pp 930-936 103 Shinozaki M, Fujimoto A (2004), “Incidence of BRAF Oncogene Mutation Me and Clinical Relevance for Primary Cutaneous m ”, Clin Cancer Res, 10(5), pp 1753-1757 104 Si L, Kong Y, Xu X, Flaherty KT, Sheng X, Cui C (2 2), “Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: Large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432- e h ”, European journal of cancer, 48(1), pp 94 –100 105 Si L, Wang X, Guo J (2014), “Ge pi g f m Clin Oncol 3(3):34, pp 2304-3865 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" me m ”, Chin 106 Seuradge J, Wong E (2006), “Me m ”, N Engl J Med 6;355(1), pp 51-65 107 Sosman AJ (2015), “Immunotherapy of advanced melanoma with immune checkpoint inhibition”, Uptodate 108 Soyer HP, Argenziano G, Hofmann-Wellenhof R, Johr RH (2007), “Melanoma in Color Atlas of Melanocytic Lesions of the Skin”, pp 185-270 109 Spittle C, Ward MR, Nathanson KL, et al (2007), “Application of a BRAF pyrosequencing assay for mutation detection and copy m e i i m ig me m ”, J Mol Diagn, 9, pp 464- 471 110 Sullivan R.J, Flaherty K.T (2011), “BRAF in Melanoma: Pathogenesis, Di g i , I hi i i , d Re i e”, Journal of Skin Cancer, Volume 2011 111 Sullivan RJ, Flaherty K (2013), “MAP kinase signaling and inhibition in me m ”, Oncogene, 32(19), pp 2373-2379 112 Swick JM, Maize JC (2012), “Molecular biology of melanoma”, Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 67, Issue 5, pp 1049–1054 113 Tacastacas JD, Julie Bray J, Arbesman J, Kim J, (2014), “Update on p im m me m ” Journal of the American Academy of Dermatology, 71(2), pp 366-375 114 Tas F, Kurul S, Camlica H and Topuz E (2006), “Malignant Melanoma i T e : A Si g e I i i ’ E pe ie e Clin Oncol ;36(12), pp 794–799 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" 475 C e ”, Jpn J 115 Taylor RC, Patel A, Panageas KS, Busam KJ, Brady MS (2007), “Tumor-Infiltrating Lymphocytes Predict Sentinel Lymph Node Positivity in Patients With Cutaneous Melanom ”, J Clin Oncol 1;25(7), pp 869-875 116 Tian Q., Haizhen L., Lei G., Wenting H., Yun L (2015), “Detection of BRAF mutation in Chinese tumor patients using a highly sensitive i d imm hi hemi ”, Scientific Reports 117 Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A, et al(2007), “Number of nevi and early-life ambient UV exposure are associated with BRAFm me m ”, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.;16, pp 991-997 118 Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A (2015), “Association Between NRAS and BRAF Mutational Status and MelanomaSpecific Survival Among Patients With Higher-Risk Primary Me 119 Verlinden m ”, JAMA Oncol 1(3), pp 359-368 I, van den Hurk K, Clarijs R, et al (2014), “BRAFV600E immunopositive Melanomas Show Low Frequency of Heterogeneity and Association With Epithelioid Tumor Ce ” Medicine; 93(28) 120 Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C, Pinkel D (2008), “Improving melanoma classification by integrating genetic d m ph gi fe e ”, PLoS Med 3;5(6) 121 Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, et al (2004), “Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF”, Cell, 116:, pp 855-867 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" 122 Weedon D, LeBoit P, Burg G, Sarasin A (2006), “Melanocytic tumours in World Health Organization Classification of Tumours”, Pathology and Genetics of Tumours of the Skin, 2, 54-122, IARC Press 123 Wellbrock C, Hurlstone A (2010), “BRAF as therapeutic target in me m ”, Biochem Pharmacol, 80, pp 561-567 124 Wessagowit V, McGrath JA (2010), “Molecular Basis of skin disease”, Elsevier Inc, pp 519-550 125 Woodman SE, Lazar AJ, Kenneth D Aldap KD (2012), “New Strategies in Melanoma: Molecular Testing in Advanced Disease”, Clin Cancer Res, 18(5), pp 1195–1200 126 Wurm EM, Soyer HP (2010 “ Di g i e S i gf me m ”, Aust Prescr, 33, pp 150–155 127 Yamazaki N, Tanaka R (2015), “BRAF V600 mutations and p h gi fe e i J p e e me m p ie ”, Melanoma research, 25, pp 9-14 128 Yancovitz M et al., (2012), “Intra- and inter-tumor heterogeneity of BRAF(V600E) mutations in primary and metastatic melanoma”, PLoS one, 7(1): e29336 129 Ziai J, Hui P (2012) Braf mutation testing in clinical practice, Expert Rev Mol Diagn 12(2), pp 127-138 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" PH L C PHI U THU THẬP S LIỆU (Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen BRAF mêlanôm) Họ : T ổi: Số hồ ơ: Đị hỉ i Giới: Nam Nữ Mã ố GPB: : Điệ Thời iểm phẫ h : h ại i : ngày h g ăm Vị í: Da Đầ - Cổ Th gƣời Chi Chi dƣới Đầ hi Ni m mạ Mắ Khác ại thể Đƣờ g í h (mm): 10mm Vi thể Lt: Đ d ủ he B e ≤1mm H h h i ế w: mm 1,01- 2mm 2,01-4mm >4mm : Hình thoi Dạ g iể m Dạ g hỗ h p Tế h g iệ hó Thấm h p lymphơ bào u: Nhiề Phân bào/5 Số ƣ g hạ h di ă : Rải g ƣờ g : Không 6 2-3 ≥4 "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" X m h p mạ h m X m hiễm hầ h ặ mạ h h h ế : i h: Có Khơng Có Khơng óa mô miễn dịch HMB45: (+) (-) S100: (+) (-) Phân loại mô bệnh học theo W O năm 2006: M m ỏ ề mặ M m g e ig M m g e ig ầ hi M m g ố M m ó phả ứ g i M m g ố M m di ă C ồi g h Phân tích đột biến gen BRAF Tỷ ệ iế : Kiể iế : Mối i giữ iế ge BRAF ới T ổi Giới Vị í Hắ ố g Hình thái ế u Loét Phân bào Đ d Be w Di ă hạ h "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" (K OA STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 AN S ỆN N ÂN Ả P ẪU ỆN - ỆN V ỆN UN Mã số GPB A12-1494 A12-2780 A12-8281 DV12-1557 A12-2569 A12-8993 DV12-4615 DV12-4357 A12-55 A12-7434 A12-5583 A12-3447 A12-166 A14-2742 A14-4744 DV14-2785 DV15-278 DV15-1930 DV15-667 DV13-939 A15-2331 DV15-1390 DV15-997 A15-1629 DV15-2019 A15-2710 DV15-564 N15-883 T15-727 A15-182 DV15-432 A14-2752 A12-1586 A12-2835 A12-4306 Họ tên CHU XUÂN U TRẦN THỊ L PHẠM VŨ H HUỲNH SƠN T BÙI THỊ T THÀNH THỊ L TẠ THỊ HỒNG T NGUYỄN K T NGUYỄN THỊ R NGUYỄN THỊ MINH L CAO THỊ H LƢU SỐ H HỒ NGỌC M K’D LÊ VĂN M HUỲNH VĂN H VÕ THỊ L NGUYỄN THỊ KIM D HUỲNH NGỌC L HUỲNH THỊ C DT NGUYỄN VĂN T TRƢƠNG VĂN A PHẠM THỊ G NGUYỄN THỊ LÊ H VÕ THỊ H PHẠM VĂN T ĐÀM VŨ QUANG T TRƢƠNG THỊ BẠCH M ĐỖ VĂN Đ NHAN THỊ DIỄM Q VÕ THỊ A PHAN THỊ T TRẦN THỊ T PHẠM NGỌC H "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" Tuổi 72 62 53 41 60 59 69 28 59 44 44 70 78 83 63 56 76 48 60 51 60 90 35 39 61 61 46 29 59 87 46 32 72 87 58 ƢỚU TP.HCM) Giới Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Kiểu đột biến WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E BRAF V600E WILDTYPE BRAF V600E BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE STT 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 Mã số GPB A12-2438 A12-3774 DV13-1817 DV13-1396 A13-2858 A13-105 A13-386 DV13-2516 DV13-2585 A13-1163 A13-393 DV13-2160 A13-2801 DV13-1656 A13-2501 A13-7331 DV13-2396 A14-4319 A14-4697 A14-4624 DV14-2934 A14-4570 A15-2609 A14-5863 DV14-3417 DV14-2450 A14-5018 DV14-3176 A14-5666 A14-5888 A14-5252 Họ tên LÊ THỊ MỸ A HOÀNG THẾ B VÕ VĂN C ĐINH THỊ S TRẦN THỊ THANH M PHÙM MẰN P NGUYỄN THỊ NGỌC D LƢU XUÂN T LÊ THỊ D LÊ THỊ R DƢƠNG THỊ L NGUYỄN HOÀNG H TRẦN THỊ M TRẦN T NGUYỄN THỊ N NGUYỄN THỊ PHƢƠNG L NGUYỄN THỊ T CAO HUỲNH THANH H NGUYỄN THỊ R NGƠ VĂN T NGUYỄN VĂN S ĐỒN THỊ T TRẦN VĂN P LÂM PHƢỚC H TRẦN THỊ Q PHẠM CÔNG B NGUYỄN THỊ R LÊ THỊ H HUỲNH THỊ B NGUYỄN THỊ H HUỲNH THỊ K T Tuổi 49 34 83 47 26 69 17 73 73 65 66 76 80 58 69 33 76 24 73 33 56 55 63 68 59 47 71 40 50 74 59 Giới Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Kiểu đột biến WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E BRAF V600E BRAF V600E WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE WILDTYPE BRAF V600E WILDTYPE BRAF V600E TP Hồ Chí Minh, ngày tháng ăm 2016 XÁC NHẬN CỦA KHOA GIẢI PHẪU BỆNH "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" ( MÔN AN S Ả P ẪU ỆN ỆN – N ÂN Ọ Y Ƣ TP.HCM) Tuổi 42 Giới Nam Kiểu đột biến WILDTYPE VÒNG XỦI H 60 Nam WILDTYPE Y11-16383 CỔ VĂN MINH T 49 Nam WILDTYPE Y 11-12954 PHẠM THỊ T 74 Nữ WILDTYPE Y11-17024 CHÂU M 72 Nữ WILDTYPE Y11-12116 TẤT NGÂN T 45 Nữ WILDTYPE Y11-22862 ĐẶNG THỊ T 77 Nữ BRAF V600E B15-12955 TRẦN NGUYỄN MINH T 33 Nam Y11-4205 NGUYỄN THỊ KIM M 73 Nữ BRAF V600E WILDTYPE 10 Y 12-22836 NGUYỄN VĂN C 82 Nam 11 Y 12-16841 TRẦN THỊ H 71 Nữ BRAF V600E 12 Y 12-22667 TRẦN THỊ THU T 62 Nữ WILDTYPE 13 Y11-15745 TRẦN THỊ Đ 72 Nữ BRAF V600E 14 Y 13-1533 NGUYỄN THỊ Y 66 Nữ WILDTYPE 15 Y 13-23311 HUỲNH THỊ L 67 Nữ WILDTYPE 16 Y 13-13782 NGUYỄN THỊ B 84 Nữ 17 B14-4344 LÊ THỊ B 69 Nữ 18 B14-4827 VÕ H 81 Nam WILDTYPE 19 B14-3710 LÊ MINH C 70 Nam WILDTYPE 20 Y 13-17888 HUỲNH PHƢỚC C 77 Nam WILDTYPE 21 Y 13-26904 PHẠM T 74 Nam 22 Y 13-1049 NGUYỄN THỊ N 79 Nữ BRAF V600E WILDTYPE 23 Y 13-17400 LÊ THỊ H 47 Nữ WILDTYPE 24 Y 13-12952 LÊ VĂN H 53 Nam STT Mã số GPB Y11-14792 Họ tên NGUYỄN VĂN M Y11-15840 WILDTYPE BRAF A598T S607F BRAF V600E BRAF V600E TP Hồ Chí Minh, ngày tháng ăm 2016 XÁC NHẬN CỦA B MÔN "Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử" ... t biến gen BRAF nghiên cứu 93 nhạ ặc hiệu m t số phƣơ g ph p ph t biến gen BRAF V600E 95 Bảng 4.19: Kiể t biến gen BRAF mêlanôm 96 Bảng 4.20: M t số kiể Bảng 4.21: M t số t biến gen. .. quan giữ t biến gen BRAF tình trạng loét 107 Bảng 4.29: Liên quan giữ t biến gen BRAF Bảng 4.30: Liên quan giữ t biến gen BRAF hắc tố u 108 Bảng 4.31: Liên quan giữ t biến gen BRAF m Bảng... quan giữ t biến gen BRAF giới tính 68 Biể 3.13: Liên quan giữ t biến gen BRAF tuổi 69 Biể 3.14: Liên quan giữ t biến gen BRAF vị trí u 69 Biể 3.15: Liên quan giữ t biến gen BRAF loét