CẬP NHẬT CÁC DẤU HIỆU SINH HỌC CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN

• Khi PCT được sử dụng như một tham chiếu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chẩn đoán Nhiễm khuẩn huyết có thể gia tăng có ý nghĩa khi so sánh với các thông số lâm sàng thường quy. Sensitivi[r]

CẬP NHẬT

Các dấu hiệu sinh học chẩn

đoán nhiễm khuẩn

William T McGee, M.D MHA, FCCM, FCCP Critical Care Medicine

Associate Professor of Medicine and Surgery University of Massachusetts

759 Chestnut Street, Springfield, MA 01199 Tel: 413-794-5439 | Fax: 413-794-3987

Viêm phổi mắc phải cộng đồng (CAP)

♦

5.16-6.11 ca/1000 người/năm

• > 900,000 đợt/năm diễn người lớn ≥ 65 tuổi

• ~20% yêu cầu nhập viện

♦

> 60,000 ca tử vong Hoa Kỳ năm 2005

• Nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 8

♦

Tỷ lệ tử vong ngày 30 bệnh nhân CAP nhập viện: 23%

Viêm phổi mắc phải cộng đồng

♦ Chi phí y tế trực tiếp ước tính năm: 8.5 tỷ đơ

♦ Mức độ sử dụng kháng sinh liên quan với CAP, đảm bảo chẩn đốn

xác, điều trị theo kinh nghiệm điều trị xác định, chăm sóc tối ưu nhằm đạt tới lành bệnh giảm nguy phản ứng bất lợi thuốc quan trọng

♦ Tuân thủ hướng dẫn sử dụng kháng sinh cải thiện sống bệnh

nhân CAP

• Sự tuân thủ hướng dẫn kháng sinh khơng định, chẩn đốn sai CAP sử dụng kháng sinh không hợp lý phổ biến

♦ Tăng thời gian nằm viện, nguy biến cố bất lợi bùng phát đề kháng

kháng sinh tác hại liên quan với sử dụng kháng sinh không cần thiết

Các can thiệp để giảm tiếp xúc kháng sinh

♦

Liệu trình điều trị ngắn cho CAP: hiệu lâm sàng tương

đương với điều trị dài ngày liên quan với giảm biến cố

bất lợi

♦

Chuyển từ đường Tĩnh mạch sang đường uống: an toàn

thời điểm 48-72 BN CAP nặng đạt tiêu

chuẩn lâm sàng ổn định

♦

Các dấu ấn sinh học:hướng dẫn cần thiết khởi động kháng

sinh trình điều trị để giảm tiếp xúc kháng sinh mà

khơng có chứng bất lợi cho BN

Cập nhật dấu ấn sinh học

trong Nhiễm khuẩn huyết:

6

6

Mục tiêu

♦ Đặc điểm sinh lý bệnh Procalcitonin (PCT)

♦ Sử dụng PCT chẩn đoán tiên lượng Nhiễm

khuẩn huyết nặng Sốc nhiễm khuẩn

♦ Áp dụng kỹ tư quan trọng bối

7

Dấu ấn sinh học

♦ Điểm đặc trưng: đo khách quan đánh

một điểm trình sinh lý bình thường, trình bệnh lý đáp ứng dược lý can thiệp điều trị

♦ Tính hữu dụng đánh giá bởi:

– Khả cung cấp thông tin kịp thời, hợp lý mặt thời gian vượt liệu lâm sàng sinh lý thường quy sẵn có ( Tốc độ tính xác)

– Độ nhạy độ đặc hiệu

8

Các vai trò tiềm dấu ấn sinh học

♦ Nhận diện BN có khả cao mắc bệnh, hậu

bất lợi, lợi ích từ can thiệp

♦ Nhận diện diện vắng mặt trình

hoặc trạng thái bệnh lý

♦ Hỗ trợ phân tầng/tiên lượng nguy

♦ Theo dõi đáp ứng điều trị can thiệp

♦ Vai trò kết cục thay

9

Các dấu ấn sinh học chẩn đoán nhiễm

khuẩn huyết

Blander & Sander Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat Nature Reviews Immunology 12, 215-225 (March 2012)

Pathogen-Associated Molecular Patterns

Procalcitonin (PCT)

♦ Peptide tiền thân hormone calcitonin

♦ Được giải phóng nhiều mơ đáp ứng với nhiễm trùng vi

khuẩn thơng qua kích thích trực tiếp cytokine

♦ Các cytokine Interleukin (IL)-6 yếu tố hoại tử u (TNF) đạt một

đỉnh ban đầu nhanh chóng nhiễm khuẩn

• Nồng độ trở bình thường vịng vài giờ

• Dao động nhiều dấu ấn: thách thức lớn sử dụng lâm sàng

♦ C-reactive protein (CRP): tăng chậm với đỉnh khoảng 48-72 giờ

• Được xem xét dấu ấn Viêm tình trạng Nhiễm khuẩn

Procalcitonin

♦ Gia tăng nhanh chóng vịng 4-6 có kích thích và

giảm khoảng 50% ngày nhiễm khuẩn kiểm soát hệ thống miễn dịch hỗ trợ kháng sinh hiệu

Thay đổi nồng độ PCT theo thời gian

điều trị thành công

13 10 12 14 16 18 20

1

PCT Level

PCT Level

14

Simon L et al Clin Infect Dis 2004; 39:206-217

Sử dụng kết hợp PCT đánh giá lâm sàng giúp cải thiện xác chẩn đốn sớm Nhiễm khuẩn huyết

• Nồng độ PCT phân biệt xác Nhiễm khuẩn huyết với đáp ứng Viêm khơng nhiễm khuẩn* • PCT cho thấy dấu ấn tốt cho việc nhận diện bệnh nhân Nhiễm khuẩn huyết với

BN có đáp ứng Viêm hệ thống mà khơng liên quan với nhiễm khuẩn

15

Harbarth S et.al AM J Resp Crit Care Med 2001; 164:396-402

• Khi PCT sử dụng tham chiếu, độ nhạy độ đặc hiệu chẩn đốn Nhiễm khuẩn huyết gia tăng có ý nghĩa so sánh với thông số lâm sàng thường quy

Sensitivity: 94% Specificity: 77%

Điều hòa PCT mức độ tế bào

♦ Khởi phát đáp ứng với độc tố vi sinh cytokine liên

quan vi khuẩn (IL-1, IL-6 vàTNF-α)

• Được giải phóng vào máu nơi chúng đo

♦ Ngược lại, sản xuất yếu giải phóng cytokine đáp

ứng với nhiễm vi-rút (interferon (INF)-γ)

17

17

♦ Chúng ta sử dụng tín hiệu tế bào

trong quản lý bệnh nhân nhiểm khuẩn huyết không nhiễm khuẩn huyết

♦ Mục tiêu

– Khởi động kháng sinh BN thật cần, sớm tốt

– Tránh việc dùng kháng sinh BN nhiễm trùng

Sử dụng dấu ấn sinh học chẩn đoán

♦ Giúp phân biệt nhiễm trùng với phản ứng viêm khác hoặc

vi-rút

♦ Tương quan mạnh nồng độ PCT, quy mô mức độ

nghiêm trọng nhiễm khuẩn quan sát thấy bệnh nhân CAP

Tính hữu dụng bối cảnh Lâm sàng

♦ 102 BN khoa ICU với nhiễm trùng hệ thống có nồng độ PCT

tương đương có nồng độ CRP IL-6 thấp BN điều trị với Corticosteriods

♦ Nghiên cứu 32 người khỏe mạnh điều trị với

prednisolone trước xuất SIRS gây tiêm E coli lipopolysaccharide (LPS)

• PCT: khơng có ức chế thời gian nghiên cứu

• Những dấu ấn khác: bị ức chế đáng kể theo kiểu phụ thuộc liều

♦ Sự sản xuất PCT không dựa số lượng bạch cầu

• Động học mong đợi tương tự BN giảm bạch cầu hạt

Các xét nghiệm thị trường

♦ Hiện tại, xét nghiệm PCT khác có đặc tính

riêng rẽ

♦ Ngưỡng phát thấp phù hợp đặc biệt quan trọng trong

việc định kháng sinh

♦ Xét nghiệm Kryptor : ngưỡng phát thấp 0.06 µg/mL

• Dựa kháng thể kháng calcitonin đa dịng cừu

• Xét nghiệm sử dụng hầu hết nghiên cứu can thiệp

♦ Hệ thống VIDAS bioMerieux: độ nhạy XN tương đương

Chẩn đoán & Tiên lượng

♦ Tính phức tạp đánh giá khả chẩn đốn dấu ấn sinh

học chưa có tham chiếu chẩn đốn chuẩn

• Lý tưởng, cần có thẩm định tăng trưởng tác nhân gây bệnh chứng mặt giải phẫu bệnh để thiết lập chẩn đoán

♦ Tác nhân gây bệnh khơng thể tìm thấy 80% BN nghi ngờ nhiễm

khuẩn huyết

♦ > 70% BN có khẳng định PNA hình ảnh học • Tác nhân vi sinh khơng tìm thấy/cơ lập

• Thơng thường định nghĩa hội chứng nhiễm trùng đường hô hấp (LRTIs)

♦ Khơng có “tiêu chuẩn vàng” để phân biệt tác nhân vi khuẩn hay

vi-rút

• Khó khăn chẩn đoán

♦ Khái niệm “real-life” tập trung chủ yếu kết cục BN, có hoặc

khơng điều trị kháng sinh, chưa có tiêu chuẩn vàng

♦ Khó khăn tiềm tàng: khơng rõ ràng định liệu BN

nhận KS điều trị sau bình phục diễn tiến bệnh điều trị kháng sinh

• Ví dụ, nhiễm trùng đường hô hấp vi-rút hồi phục điều trị kháng sinh

♦ Trong nhiễm khuẩn huyết viêm phổi, sử dụng PCT công

cụ hướng dẫn kháng sinh đánh giá cao thử nghiệm can thiệp ngẫu nhiên

• Giả định BN hồi phục mà không điều trị kháng sinh, khơng phải kết cục liên quan đến nhiễm khuẩn

Khoảng Cutoff PCT

♦

Những sơ đồ khuyến cáo điều trị dựa khoảng cutoff của

PCT sử dụng tất nghiên cứu hướng dẫn đã

cơng bố

♦

4 nhóm khuyến cáo điều trị kháng sinh

• Rất khơng tán thành

• Khơng tán thành

• Được khuyến cáo

• Được khuyến cáo mạnh

♦

Những khoảng Cutoff xuất phát từ việc đánh giá tỷ số khi

thực nghiên cứu quan sát

• Phản ánh khả nhiễm vi khuẩn thực thể riêng biệt

nhiễm trùng

Sơ đồ PCT LRTIs

♦

Khởi động tiếp tục kháng sinh tán thành nhiều khi

nồng độ PCT > 0.5 µg/mL khi> 0.25 µg/mL Hoặc

khơng tán thành PCT < 0.1 µg/mL < 0.25 µg/mL

♦

Khi ngưng kháng sinh, đánh giá lại lâm sàng thực xét

nghiệm PCT lần sau 6-24 lâm sàng không tự cải thiện

♦

Tiêu chuẩn “loại bỏ” đặt ra, mà sơ đồ bỏ qua

và kháng sinh khởi động theo suy xét bác sỹ

• Như trường hợp bệnh nặng đe dọa tính mạng, Bn cần nhập ICU suy hô hấp huyết động không ổn định

Thử nghiệm ProRESP

♦

Nghiên cứu thực nghiệm can thiệp kiểm định giả

thuyết PCT dùng để hướng dẫn khởi động kháng

sinh BN nhiễm khuẩn đường hô hấp (LRTI) khoa cấp

cứu

♦

243 BN với chẩn đốn LRTI

• Kết cục nhóm khơng khác

• Nhóm hướng dẫn PCT: điều trị kháng sinh (44 vs 83%)

• Hiệu lớn thấy BN Viêm phế quản cấp đợt cấp COPD

ProCAP ProCOLD

♦

2 RCT tiến cứu liên tiếp đánh giá hiệu hướng dẫn PCT

trong việc ngưng KS BN CAP đánh giá tính an tồn qua

theo dõi BN tháng BN với đợt kịch phát COPD

♦

ProCAP: 302 BN hầu hết CAP nặng (>60% với PSI IV & V)

• Điều trị dẫn PCT: thời gian điều trị kháng sinh ngắn 65% so với chế độ chuẩn

♦

ProCOLD: 208 BN với đợt kịch phát COPD trung bình đến nặng

• Nhóm PCT-hướng dẫn: điều trị KS giảm từ 72% xuống 40% lúc khởi động

• Hiệu kéo dài tháng theo dõi

• Tính an tồn kết cục: Tỷ lệ tái diễn đợt kịch phát cải thiện FEV-1

qua tháng tương tự nhóm can thiệp nhóm chứng

♦

Thử nghiệm đa trung tâm lớn

– bệnh viện Thụy sĩ với > 1300 BN

– Các hướng dẫn tảng web định trước để theo dõi

BN nhóm chứng đảm bảo tuân thủ tối đa

♦

Tiếp xúc kháng sinh vs điều trị theo hướng dẫn:

• ↓ 32.4% CAP; 50.4% đợt kịch phát COPD; 65% viêm phế quản cấp

♦

Nhìn chung,giảm tiếp xúc kháng sinh giảm tác dụng

phụ kèm 30% BN điều trị theo hướng dẫn PCT

Thêm vào kết sơ khởi

• (B) Giá trị tiên lượng nồng độ PCT để xác định kết cấy (+) (máu, nước tiểu,đàm)

– Dương tính vs Âm tính

• 9.8ng/mL [1.7-41.3] vs 3.3ng/mL[0.6-15.8] p<0.001

• 61% kết cấy dương tính

• (C) Giá trị tiên lượng PCT để xác định mức độ nhiễm khuẩn huyết

– Sốc nhiễm khuẩn vs Nhiễm khuẩn huyết

• 13.6ng/mL [2.7-55.2] vs 3.6[0.5-15.6], p<0.001

Thêm vào kết sơ khởi

• Baseline PCT was similar in survivors and non-survivors however there was a significantly faster decline overtime in the serial PCT levels in survivors

• Baseline cut off of ≤ 3ng/mL excluded positive blood culture with a sensitivity of 90% (95% CI, 82-89) and a NPV of 96% (95% CI, 93-99)

• Baseline cut off of ≤ 0.1ng/mL excluded positive culture in the first 72h with a sensitivity of 100% and NPV of 100%

♦ Trong năm 2012, tất liệu thu thập phân tích

gộp lớn bao gồm liệu 4221 BN 14 thử nghiệm

♦ Nhìn chung việc giảm sử dụng kháng sinh đáng ghi nhận.

• 8 ngày vs ngày khác biệt điều chỉnh 3.47 ngày (95% CI:

-3.78 to -3.17)

• Khơng gia tăng tỷ lệ tử vong thất bại điều trị

Kết phân tích gộp

♦ Khoa phịng: chủ yếu giảm tỷ lệ điều trị (23% vs 63%)

• BN với nhiễm trùng hô hấp trên: 15% vs 48%, OR hiệu chỉnh: 0.14 [95% CI:

0.09-0.22]

• Bn với viêm phế quản: 24% vs 66%, OR hiệu chỉnh: 0.15 [95% CI: 0.10-0.23]

♦ Khoa Cấp cứu ICU, thời gian ngắn điều trị kháng sinh

• ED: 7d vs 10d, khác biệt- 3.7d [95% CI: - 4.09 to - 3.31]

• ICU: 8d vs 12d, khác biệt- 3.17d [95% CI: - 4.28 to – 2.06]

♦ Đối với CAP, thời gian sử dụng kháng sinh giảm rõ rệt:

• Độ khác biệt – 3.34d [95% CI: - 3.79 to – 2.88]

• Đi với nguy thất bại điều trị thấp (19.1% vs 21.9% nhánh điều trị chuẩn) OR hiệu chỉnh: 0.82; 95% CI: 0.71 – 0.97

Kết quả: tất đối tượng

Kết quả: COPD đợt kịch phát

Đặc điểm xét nghiệm

♦

Đưa định kịp thời: quan trọng nhiễm

khuẩn

♦

2 nghiên cứu hồi cứu: cải thiện tử vong BN CAP nhận

được liều đầu kháng sinh vòng 4-8 giờ

♦

Tất thử nghiệm can thiệp, đo nồng độ PCT sử dụng

xét nghiệm nhanh nhạy với thời gian xét nghiệm 20

phút

• Kết có sẵn vịng giờ

Ứng dụng cho việc quản lý kháng sinh

♦ Chìa khóa bối cảnh thực tế: tỷ lệ tuân thủ cao theo phác đồ

PCT đạt hiệu tương tự việc giảm sử dụng kháng sinh thực hành lâm sàng tương tự nghiên cứu

♦ Không nghiên cứu đối chứng tuân thủ thường xuyên

được theo dõi

• Những kết thường không thực đầy đủ trongthực hành hằng ngày

♦ Aujesky cộng : 37.4% BN với điểm PSI thấp nhập viện

• Chủ yếu bệnh đồng mắc

• Phản ánh khó khăn thực thi hướng dẫn lâm sàng

Nghiên cứu PCT đăng ký

♦

Tính khả thi/ Tính hiệu quản lý kháng sinh hướng

dẫn PCT bối cảnh thực tế phòng khám y khoa

ở Thụy Sĩ

♦

302 BN với LRTIs tất mức độ bệnh (64% PSI IV V)

♦ 73% BN điều trị theo sơ đồ hướng dẫn PCT

• Điều trị kháng sinh: 71% BN

• Thời gian điều trị trung bình: 6ngày

• Cải thiện có ý nghĩa so sánh với nhóm chứng từ thử nghiệm

trước bệnh viện (ProHOSP)

ProREAL

♦ Nghiên cứu gồm 1759 BN Mỹ, Pháp Thụy Sĩ

♦ Tuân thủ toàn quản lý kháng sinh hướng dẫn PCT trong

68% số BN

• Sự tuân thủ: viêm phế quản cấp (81%); đợt kịch phát COPD (70%); CAP (64%)

• BN ngoại trú (86%) vs Bn nội trú (66%)

♦ Sau hiệu chỉnh đa biến, thời gian tiếp xúc kháng sinh ngắn có ý

nghĩa với sơ đồ PCT

• 5.9 ngày vs 7.4 ngày ; khác biệt– 1.51d [95% CI: - 2.04 to – 0.98]

♦ Không gia tăng nguy kết cục bất lợi vòng 30 ngày theo dõi trong bối cảnh ngưng kháng sinh ngừng thuốc sớm

Liên quan xét nghiệm Procalcitonin với

kết cục lâm sàng sử dụng kháng sinh

Procalcitonin Group (n = 3336)

Control Group (n = 3372) Between-Group Difference (95%

CI) Adjusted OR (95% CI)a

P Value

Clinical Outcomes

30-d mortality, No (%) 286 (8.6) 336 (10.0) 0.83 (0.70 to 0.99) .04

Treatment failure, No (%)b 768 (23.0) 841 (24.9) 0.90 (0.80 to 1.01) .07

Length of ICU stay, median (IQR), d 8.0 (4.0 to 17.0) 8.0 (4.0 to 17.0) 0.39 (−0.81 to 1.58) .52

Length of hospital stay, median (IQR), d 8.0 (2.0 to 17.0) 8.0 (2.0 to 17.0) −0.19 (−0.96 to 0.58) .63

Antibiotic-related adverse effects, No./total (%) 247/1513 (16.3) 336/1521 (22.1) 0.68 (0.57 to 0.82) .001

Antibiotic Exposure

Rates for initiation of antibiotics, No./total (%) 2351/3288 (71.5) 2894/3353 (86.3) 0.27 (0.24 to 0.32) .001

Duration of antibiotics, median (IQR), d 6.0 (4.0 to 10.0) 8.0 (6.0 to 12.0) −1.83 (−2.15 to −1.50) .001

Kết luận Procalcitonin

♦

Ủng hộ mặt chứng: PCT dấu ấn sinh học

chính xác đánh giá khả mức độ nhiễm trùng

♦

Đối với CAP nhiễm khuẩn đường hô hấp khác, điều trị

theo hướng dẫn procalcitonin giảm thời gian sử dụng kháng

sinh

• Giữ tính an tồn tương tự tốt so với chăm sóc chuẩn ♦

Giảm sử dụng kháng sinh đồng nghĩa với giảm:

• Chi phí, nguy tác dụng phụ đề kháng vi khuẩn

Kết luận

♦

Liệu trình điều trị ngắn cho CAP: hiệu lâm sàng

tương đương với điều trị dài ngày liên quan với giảm

các biến cố bất lợi

♦

Chuyển từ đường tĩnh mạch sang đường uống: an

toàn thời điểm 48-72 BN CAP nặng khi

bệnh nhân có lâm sàng ổn định

♦

Procalcitonin:

sử dụng để hướng dẫn khởi động kháng

Blander & Sander