• Do đó, những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm, điều trị nấm cần được bắt đầu dựa vào các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân, trước khi được chẩn đoán xác định.. *Morrel M et al.[r]
(1)Kiểm soát nhiễm nấm xâm lấn nặng bệnh nhân Hồi sức
(2)Ai? Cái gì? Khi nào?
ADULT PATIENTS SOLID ORGAN TRANSPLANT PATIENTS PATIENTS WITH MALIGNANCY
Candida colonization All transplant recipients All patients with malignancy
Diabetes mellitus Use of immune suppressive anti-rejection medications
Prolonged neutropenia
Renal failure/hemodialysis Use of corticosteroids Mucosal damage
Complex abdominal infection Acute or chronic graft rejection Concomitant viral infection Prolonged mechanical ventilation Advanced organ donor age Recent chemotherapy
Prolonged ICU stay Cytomegalovirus infection Hematopoietic stem cell transplant recipients
Broad spectrum antibiotic use Liver transplant recipients Graft versus host disease Parenteral nutrition Intra-operative RBC transfusion > 40 U Prior invasive fungal infection Burns Re-exploration surgery required Delayed engraftment
Major trauma or major surgery with complications
Prolonged surgery during transplant Induction with Cytarabine
Prolonged central venous catheter or urinary catheter
Fulminant hepatic failure
Very high APACHE scores Heart transplant recipients
Delayed chest closure
Lung transplant recipients
(3)Nhiễm nấm xâm nhập
Nhiễm candida Nhiễm Aspergillus
Suy giảm miễn dịch
SOT or BMT ICU nội
ICU phẫu thuật
Hàng rào miễn dịch
Hàng rào TB miễn dịch
(4)(5)(6)(7)CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG
Biểu lâm sàng nhiễm nấm candida khơng đặc hiệu có thể bao gồm:
• Sốt nhiễm khuẩn tiến triển suy đa tạng mặc dùng dùng kháng sinh
• Nhiễm nấm candida xâm lấn liên quan đến tổn thương da
– Các nốt ban lớn thường bị nhầm với dị ứng thuốc
o Sinh thiết vùng da phía sâu đặc biệt vùng gần với mạch máu lớp hạ bì quan trọng.
• Các thương tổn mắt (Viêm nội nhãn Candida).
(8)Therapy of invasive candidiasis in the ICU
• Xác định nhiễm nấm candida xâm lấn bị chậm do thiếu công cụ lâm sàng xét nghiệm để giúp các thầy thuốc chẩn đoán nhiễm nấm Candida cho bệnh nhân
• Chẩn đốn muộn dẫn đến dùng thuốc điều trị nấm muộn, dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong*
• Do đó, bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm, điều trị nấm cần bắt đầu dựa vào yếu tố nguy của bệnh nhân, trước chẩn đoán xác định
(9)Lựa chọn yếu tố nguy cơ
Bệnh lý
Kháng sinh
Sự cư trú Sốt
Selection
Tổn thương da niêm mạc
Nhiễm khuẩn
Bệnh ác tính Đái tháo đường Bệnh thận
CTD dùng corticoid
Dinh dưỡng hoàn toàn đường tĩnh mạch Thơng khí nhân tạo > 48
Bỏng
Các công cụ: Đường truyền TMTT
(10)Chúng ta đợi kết cấy máu trong nhiễm nấm cadida?
• Nghiên cứu hồi cứu 1/2001-12/2004: N=157
bệnh nhân nhiễm candida máu
• Trì hỗn điều trị kinh nghiệm nhiễm candida
máu có kết cấy máu dương tính làm tăng tỷ lệ tử vong
• Bắt đầu cho thuốc kháng nấm sau cấy máu
12 có kết cấy dương tính
có AOR= 2.09 cho tỷ lệ tử vong, p=0.018
(11)(12)TÓM LẠI (điều trị kinh nghiệm)
• Bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, yếu tố nguy nhiễm candida máu nên đánh giá
• Nếu nghi ngờ nhiễm Candida, bệnh nhân cần bắt đầu điều trị dựa yếu tố nguy mà
không chờ đợi chẩn đốn xác định*
• Lựa chọn thuốc chống nấm dựa vào liệu vi sinh,
mức độ kháng sở, liệu pháp azole trước đó, phẫu thuật tiêu hố gần đây, giảm BC hạt, ổn định
huyết động yếu tố khác bệnh nhân.
• Nhóm azole có hiệu với nhiễm nấm canđia máu
trừ có tỷ lệ kháng cao, bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt nên dùng echinocandins triazoles.
(13)Độc tính khơng ưa thích, nhưng…
…Điều trị kinh nghiệm tốt trường
hợp nhiễm nẫm đe doạ tĩnh mạng là
(14)Điều trị nhiễm nấm Candida xâm nhập nghi ngờ (Các định nghĩa)
• Điều trị dự phòng: liệu pháp bảo vệ ngăn ngừa cho bệnh nhân đã
được phân loại (ví dụ bệnh nhân ghép tuỷ có nguy nhiễm nấm cao, IC)
• Điều trị có định hướng: bệnh nhân điều trị để ngăn ngừa nhiễm nấm
đã dự báo, bệnh nhân có nguy theo dõi sát bắt đầu điều trị với chứng sớm gợi ý nhiễm nấm với mục tiêu ngăn ngừa bệnh(ví dụ, cấy nấm candida dương tính vị trí vơ khuẩn, nghi ngờ lâm sàng0
• Điều trị kinh nghiệm: điều trị dựa vào kinh nghiệm thực hành khơng
có chứng rõ ràng (ví dụ điều trị bệnh nhân ung thư rốt sau vài ngày dùng kháng sinh phổ rộng)
• Điều trị có chứng: dựa vào kết lâm sàng xét nghiệm phát
(15)(16)(17)• Polyenes
– Amphotericin B (AmB) or Liposomal AmB (kidney độc với thận)
• Azoles
– Fluconazole 400-800 mg/ngày (độc với gan, CYP450)
– Voriconazole (độc với gan, rối loạn thị giác, CYP450)
– Posaconazole (độc với gan, CYP450)
• Echinocandins
– Caspofungin tĩnh mạch (độc với gan)
Việc lựa chọn thuốc điều trị nấm phụ thuộc vào bệnh nhân có dùng nhóm azole dự phịng trước khơng, kết cấy, độ nhạy nấm sở điều trị, vị trí cư trú, bệnh lý
gan, thận, tương tác thuốc, thuốc có, suy giảm miễn dịch, vị trí nấm gây bệnh (ví dụ nước tiểu)
(18)Vị trí tác động thuốc chống nấm
Adapted from Andriole VT J Antimicrob Chemother1999;44:151–162; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother1997;41:1775– 1777; Groll AH, Walsh TJ Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545–1558
Màng tế bào
Polyenes AmB (sterols)
Azoles Fluconazole (CYP450)
Vách tế bào
Echinocandins
(19)(20)(21)Cấy máu dương tính nấm men
Bệnh nhân có suy giảm miễn dịch khơng?
Có Khơng
Dùng LIPID
POLYENE Huyết động có ổn định khơng?
Có Khơng Dùng ECHINOCANDIN LIPID POLYENE Dùng FLUCONAZOLE
Có đáp ứng khơng ? Có Khơng Dùng 14 ngày Dùng ECHINOCANDIN
hoặc LIPID POLYENE
Có đáp ứng khơng? Có Khơng Dùng 14 ngày Chuyển sang nhóm khác DỊch tễ
nhiễm nẫm CANDIDA SP.
Tiếp tục dùng LIPID POLYENE ổn
định sau FLUCONAZOLE
(22)Trọng điểm nhiễm Candida
• Nhiễm nấm candida xâm lấn:
– Đứng hàng thứ tư nhiễm khuẩn huyết bệnh viện Mỹ với tỷ lệ tử vong nhiễm nấm máu tới 40%*
*In a 3-year (1995–1998) surveillance study of 49 hospitals in the United States
Adapted from Edmond MB et al Clin Infect Dis1999;29:239–244; Andriole VT J Antimicrob Chemother1999;44:151–162; Uzun O, Anaissie EJAnn Oncol2000;11:1517–1521
Coagulase-negative staphylococci 3908 31.9
Tụ cầu vàng 1928 15.7
Enterococci 1354 11.1
Candida species 934 7.6
(23)(24)Điều trị có chứng
• Azoles: Fluconazole thuốc dùng phổ biến sử dụng điều trị nhiễm nấm Candida lâm sàng Tuy nhiên is the most
fluconazole tác dụng C glabrata C krusei Vì kháng
thuốc xu hướng nhiễm nấm khơng candida ngày tăng, tương lai vai trò fluconazole ngày bị giới hạn
• Triazoles có vai trị nhóm bệnh nhân nấm cadida albican (NCA) bệnh nhân suy giảm miễn dịch
• Amphotericin B: có tác dụng khơng ưu tiên nhóm khác không bảo đảm nguy độc tính Liposomal AmB độc tính
(25)C glabrata 16% C albicans 54% C parapsilosis 15% C tropicalis 8% C krusei 2%
Candida khác
5%
Adapted from Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother
2000;44:747–751
Các loài Candida phổ biến nhiễm nấm máu
Một nghiên cứu khảo sát 1997-1998:
Kể nhiễm Candida spp tăng, tỷ lệ kháng fluconazole cao
(26)Nhiễm nấm Candida xâm lấn ICU
• Phổ biến ICU (9.8/1000 ca nhập viện) với tỷ lệ đồng mắc bệnh cao (thời gian nằm viện tăng ~22 days) & tỷ lệ tử vong(~ 30-40%), chi phí tăng (~ $44,000/ đợt)
• Khó chẩn đốn (cấy máu dương tính ~ 50%)
• Chúng ta xác định nguy nhiễm nấm IUC tập trung điều trị kinh nghiệm nhóm bệnh nhân có nguy cao
• Gần tỷ lệ Candida spp Kháng Diflucan tăng
• Sự phát triển liệu pháp chống nấm có tác dụng lên nhiều tác nhân, echinocandins triazoles, có hoạt tính cao, phổ rộng độc tính , lý tưởng cho liệu pháp điều trị kinh nghiệm lựa chọn điều trị kết hợp
Prophylaxis and treatment of invasive candidiasis in the intensive care setting
(27)Thời điểm để can thiệp
Bệnh lý nền
Sốt dai dẳng
Các triệu chứng không đặc hiệu ± các hiệu sớm
Các biểu lâm sàng đặc hiệu Điều trị phong ngừa
Nhiễm khuẩn nấm
Tiến triển
Kinh nghiệm Định hướng
(28)Walsh et al N Engl J Med 2004; 351:1391-1402.
Kinh nghiệm dùng Caspofungin bệnh nhân giảm BC hạt sốt dai dẳng
Tỷ lệ thành công 10 20 30 40 33.9% 50 33.7%
2.6% 11.5% 10.3%
14.5%
Ảnh hưởng lên thận (p<0.001)
NC ngừng sớm (p=0.03)
Phần tră m bệnh nh ân
Caspofungin had significantly fewer : Drug-related clinical or lab adverse events, and discontinuations due to serious drug-related clinical or lab AEs
(29)So sánh kinh nghiệm dùng Caspofungin với liposomal AmB bệnh nhân giảm BC hạt sốt dai dẳng
Phần tră m sốn g Caspofungin (n=556) L-AmB (n=539) Ngày p=0.044
21 28 35 63
7 14 56
9 42 90 100 80 70 60 50 10 20 30 40
Tỷ lệ tử vong nói chung giảm với độc tính
(30)Sự đề kháng liệu pháp chống nấm
Một số loài Candida ngày kháng với lựa chọn thuốc kháng nấm ban đầu lựa chọn thứ
•Fluconazole echinocandins (Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin) •Gần 7% nhiễm nấm Candida phân lập CDC kháng fluconazole, hầu hết Candida glabrata
•Dữ liệu khảo sát CDC tỷ lệ Candida phân lập mà kháng với fluconazole không thay đổi 20 năm qua
•Sự đề kháng Echinocandin dường tăng, đặc biệt chủng Candida glabrata • 8% of Candida glabrata phân lập năm 2014 không nhạy cảm với
echinocandins; tỷ lệ gần gấp đôi năm 2008 (4%)
(31)(32)Candida auris: Loại nấm đa kháng CDC lo ngại về C auris vì lý sau:
• Thường đa kháng thuốc, có nghĩa lồi kháng với nhiều thuốc sử dụng phổi biến để điều trị nhiễm Candida
• Khó chẩn đốn xác định với phương pháp xét nghiệm thông thường, xác định nhầm với phịng xét nghiệm mà khơng có kỹ thuật đặc biệt Chẩn đốn nhầm dẫn đến điều trị khơng
(33)• C auris bị xác định nhầm số vi sinh vật gây bệnh khác sử dụng chất sinh hoá truyền thống để xác định nấm men
• Xác định C auris đòi hỏi sử dụng chuỗi hoặc máy đo quang phổ lớn
• C auris cu trú da phận khác thể hàng tháng sau nhiễm nấm giải
• C auris phát tán vào mơi trường chăm sóc y tế từ người mang tồn kéo dài nhiều tuần
• Lồi nấm tồn lâu bệnh nhân mơi trường nên gây lây lan bệnh
(34)Dựa vào liệu hạn chế sãn có, echinocandin với liều đây được khuyến cáo điều trị ban đầu với nhiễm C auris
Thuốc Echinocandin Liều người lớn Liều trẻ em
Anidulafungin Liều nạp 200 mg tĩnh mạch, sau 100 mg/ngày
Khơng sử dụng trẻ em
Caspofungin
Liều nạp 70 mg tĩnh mạch, sau 50 mg/ngày
Liều nạp 70mg/m2/ngày đường tĩnh mạch, sau 50mg/m2/ngày
(trên diện tích da thể)
Micafungin 100 mg tĩnh mạch/ngày 2mg/kg/ngày tăng 4mg/kg/ngày trẻ 40 kg
(35)Sự đề kháng nhóm Azole Aspergillus fumigatus
• Tỷ lệ sống bệnh nhân suy giảm miễn dịch với nhiễm
nấm aspergillus xâm lấn cải thiện rõ rệt nhiều yếu tố, một yếu tố sẵn có nhiều loại thuốc chống nấm azole
• Azoles có tác dụng với aspergilli bao gồm:
– Itraconazole
– Voriconazole,
– Posaconazole
(36)• Hai đường phát triển đề kháng
– Dùng nhóm azole kéo dài
– Dùng hợp chất azole mơi trường bệnh viện
• Bất kỳ điều liên quan đến nhân lên Aspergillus nhóm azole có nguy làm đột biến nấm phát triển dẫn đến đề kháng với hợp chất azole
• Một số tình xảy bệnh nhân u nấm aspergilloma nhận điều trị nhóm azole
(37)(38)• Rất khó để chẩn đốn đề kháng nhóm Azole Aspergillus bởi kết cấy aspergillus phần lớn âm tính bệnh nhân
• Các dấu ấn sinh học dựa vào thành phần vách tế bào
Aspergillus , galactomannan 1,3-β-D-glucan, không thể phát đề kháng nhóm azole
• Xét nghiệm đề kháng nhóm Azole làm A fumigatus thu cấy
– Ở bệnh nhân kết cấy dương tính, đề kháng bị nhầm tạp nhiễm xuất dòng nhạy với azole dòng đề kháng với azole
(39)Điều trị:
•Tất nghiên cứu thời điểm đề kháng nhóm azole có liên quan đến thất bại điều trị
•Tỷ lệ tử vong bệnh nhân nhiễm nấm aspergillosis xâm lấn kháng với nhóm azole dao động 50% - 100%
•Các chế đề kháng nhóm Azole làm giảm hoạt tính azoles
•Tránh dùng nhóm azole đơn trị liệu bệnh nhân có kháng azole, dùng :
– Liposomal Amphotericin B
– Voriconazole kết hợp với echinocandin
– TỶ LỆ THẤT BẠI CỦA LIỆU PHÁP CAO
(40)