Luận án tiến sĩ nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh

MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAP Amyloid A protein ACTH Adenocorticotropic Hormone (Hormone hướng vỏ thượng thận) ACR American College of Rheumatoly (Hội Thấp Khớp Học Mỹ) EULAR European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu) Anti-CCP Kháng thể kháng cylic citrullinated peptitde APCs Antigen-presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên) AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) AVP Arginin Vasopressin Biomarker Dấu ấn sinh học BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CBG Corticosteroid Binding Globulin (Globulin gắn với corticosteroid) CDAI Clinical Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng) COMP Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein nệm oligomeric sụn) COX Cyclooxygenase (Men Cyclooxygenase) CRH Corticotrophin Releasing Hormone (Hormon giải phóng corticotrophin) CRP C- Reactive Protein (Protein phản ứng C) CTX-II Nồng độ telopeptides đầu C tận collagen típ II DMARD Disease Modifiying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp cải thiện bệnh) DAS Disease Activity Score (Điểm đánh giá hoạt động bệnh) DAS28-ESR DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu ESR Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ lắng hồng cầu) DHEA Dehydroepiandrosteron DHA DKK-1 Dickkopf-1 FGF Fibroblast Growth Factor ( Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi) GC Glucocorticoid/ corticoid GM-CSF Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ( Yếu tố kích động tạo cụm dòng đại thực bào dòng bạch cầu hạt) GH General Health (Tình trạng sức khỏe chung) Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố) HPA Hypothalamo- pituitary-adrenal (Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận) HPG Hypothalamo-pituitary- Gonadal (Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục) IFN Interferon IFN-γ Interferon-gamma IL-1 Interleukin IQR Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị) JNC VII Joint National Committee VII LDL Low-Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) LH Luteinizing hormone (Hormon kích thích hồng thể) MHC II Major histocompatibility complex II (Yếu tố phức hợp hịa hợp mơ II) MMPs Matrix metalloproteinases NFA Non-Functional Adenomma (U chức tuyến không hoạt động) NSAID Non Steroid Anti Inlammatory Drug (Thuốc kháng viêm không steroid) Nodules Hạt da OPG Osteoprotegerin P P- values PGE2 Prostaglandin E2 RA Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp) RANKL Recepter Activator of Nuclear factor kB (Yếu tố hoạt hóa thụ cảm thể phối tử yếu tố nhân kB) RAPID3 Routine Assessment of Patient Index Data RF Rheumatoid factor (yếu tố dạng thấp) ROC Receiver Operating Characteristic Curve (Đường cong ROC) PDGF Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu) SDAI Simplified Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh đơn giản hóa) SF Synovial fibroblast (Ngun bào sợi) SHC Subclinical Hypercortisolism (Cường tiết cortisol) SST Test Synacthen (Nghiệm pháp ACTH) STAR Steroidogenic acute regulatory protein (Protein điều hồ sản xuất hormon steroid cấp tính) TCR T cell receptor (Thụ thể tế bào T) TGF Transforming Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng biến đổi) TNF- α Tumor Necrosis Factor- α (Yếu tố hoại tử u alpha) VAS Visual Analog Scale (Thang điểm quan sát để đánh giá mức độ đau ) BCĐN Bạch cầu đa nhân BN Bệnh nhân CS Cộng CKBS Cứng khớp buổi sáng ĐLC Độ lệch chuẩn GĐ Giai đoạn GTTV Giá trị trung vị HA Huyết áp HATTHuyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trương HCB Hủy cốt bào MĐHĐB Mức độ hoạt động bệnh NC Nhóm chứng SL Số lượng TB Tế bào TL Tỷ lệ TGPHB Thời gian phát bệnh VKDT Viêm khớp dạng thấp XQ X quang DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh tự miễn hệ thống điển hình, với biểu viêm mạn tính nhiều khớp ngoại biên, kèm theo biểu khớp toàn thân nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp gây hậu nặng nề, cần theo dõi điều trị tích cực từ đầu biện pháp hữu hiệu để làm ngưng hay làm chậm tiến trình dẫn đến tổn thương phá hủy sụn khớp đầu xương, gây đau đớn, tàn phế giảm chất lượng sống người bệnh[1], [2] VKDT gặp quốc gia giới, vài dân tộc Mỹ gốc Pimalndian có tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao, vào khoảng 5%-10% dân số trưởng thành Ngược với số cộng đồng Nhật Bản, Trung Hoa, Việt Nam lại có tỷ lệ mắc bệnh thấp (khoảng 0,5% dân số trưởng thành) [1], [3] VKDT bệnh phổ biến phụ nữ so với nam giới, bệnh thường xảy quanh trình thai nghén, nặng lên thời kỳ sau sinh sau mãn kinh, mức hoạt động bệnh thường liên quan tới thay đổi hormone thể Ở bệnh nhân VKDT, tình trạng viêm mạn tính làm thay đổi nội mơi ảnh hưởng đến chức tuyến nội tiết, có trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (hypothalamo-pituritin-adrenal, HPA) Thêm vào có thực tế bệnh nhân VKDT thường dùng glucocorticosteroid (GC) dài hạn để điều trị bệnh, việc góp phần làm suy giảm hoạt động trục HPA [4] Nhiều nghiên cứu cho thấy thân bệnh VKDT việc sử dụng corticoid làm suy giảm hoạt động trục HPA [5], [6], [7] Chính suy giảm làm cho diễn biến bệnh phức tạp hơn, hoạt động bệnh VKDT khó kiểm soát Hơn nữa, việc đánh giá khả đáp ứng trục HPA bệnh nhân VKDT có vai trị quan trọng, để phát khả tiết cortisol nội sinh vỏ thượng thận bị biến đổi Cuối giúp hiểu rõ thêm diễn tiến bệnh, giúp cho q trình chẩn đốn điều trị ngày tốt Trên giới có nhiều nghiên cứu sâu chế rối loạn miễn dịch, biến đổi hormone, miễn dịch tế bào dịch thể, liên quan đến biểu lâm sàng, tiến triển đáp ứng điều trị bệnh VKDT [5], [8] Ở Việt Nam đa số nghiên cứu tập trung vào đánh giá tổn thương lâm sàng, tự kháng thể cytokine, hay hiệu trị liệu [9] Hiện chưa có nghiên cứu tập trung vào biến đổi nồng độ cortisol hormone liên quan đến chế sinh lý bệnh, mối tương tác hormone chống viêm nội sinh thể người bệnh với giai đoạn mức độ hoạt động bệnh VKDT Chúng thấy việc nghiên cứu biến đổi ngày đêm nồng độ hormone cortisol hormone kích thích ACTH bệnh nhân VKDT Vì vậy, làm sáng tỏ số hiểu biết chế sinh lý bệnh mối tương tác chức tuyến nội tiết mức độ hoạt động bệnh VKDT Trong trường hợp, áp dụng cách tiếp cận hiệu điều trị VKDT nước ta Đề tài “ Nghiên cứu biến đổi nồng độ cortisol máu, chức tiết cortisol tuyến thượng thận bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ” tiến hành với hai mục tiêu sau: Khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Phân tích mối liên quan nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh giai đoạn bệnh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 10 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1.1 Khái niệm Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với biểu khớp, ngồi khớp toàn thân nhiều mức độ khác Bệnh diễn biến phức tạp gây hậu nặng nề cần điều trị tích cực từ đầu biện pháp điều trị hữu hiệu để làm ngưng hay làm chậm tiến triển bệnh, hạn chế tàn phế nâng cao chất lượng sống cho người bệnh [1], [2] Biểu lâm sàng bệnh bao gồm tổn thương khớp (viêm màng hoạt dịch khớp ngoại biên, đối xứng, cứng khớp buổi sáng, tiến triển đợt, có xu hướng nặng dần gây hủy hoại sụn khớp đầu xương dẫn đến biến dạng chức khớp), tổn thương khớp (viêm mạch máu, viêm màng tim, viêm nội tâm mạc, rối loạn nhịp tim, tràn dịch màng phổi, xơ phổi, khô giác mạc kết mạc mắt, hội chứng ống cổ tay, chèn ép tủy cổ trật khớp đội - trục…) biểu toàn thân (mệt mỏi, sụt cân, thiếu máu, trầm cảm, suy nhược, bệnh tim mạch, loãng xương…) [1], [10] 1.1.2 Dịch tễ Bệnh VKDT gặp tất quốc gia giới, chủng tộc miền khí hậu Bệnh chiếm từ 0,5-3% dân số trưởng thành Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh chung 0,5% dân số trưởng thành, chiếm khoảng 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị nội trú bệnh viện có khoa Khớp (Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện E ) Bệnh gặp chủ yếu nữ giới chiếm khoảng 70-80% phần lớn số bệnh nhân mắc bệnh tuổi trung niên từ 25-50 tuổi, số mang tính chất gia đình Bệnh diễn biến mạn tính 124 Kết nghiên cứu chúng tơi tương đồng với số tác giả nghiên cứu khác, sử dụng GC ngoại sinh giai đoạn cuối liều cao cho bệnh nhân tình trạng lệ thuộc GC Do tỷ số nồng độ cortisol/ACTH giai đoạn cao [54], [82], [84] Đồng thời nồng độ ACTH bình thường giảm Chúng tơi nhận thấy nhóm khơng dùng GC tỷ số nồng độ cortisol/ ACTH 8h 23h có giá trị trung vị GĐ1, GĐ2 cao so với GĐ3-4 Nói cách khác, tỷ số nồng độ cortisol/ ACTH 8h 23h có khuynh hướng giảm dần từ GĐ1 đến GĐ 3-4 Phải mức độ đáp ứng tuyến thượng thận với kích thích ACTH giảm dần theo giai đoạn bệnh Trong khi, nhóm dùng GC ngược lại tỷ số nồng độ cortisol/ ACTH 8h 23h có giá trị trung vị GĐ1, GĐ2 thấp so với GĐ3-4 Kết luận, nồng độ cortisol ACTH bị thay đổi khác bệnh nhân VKDT tùy mức độ bệnh thời gian mắc bệnh, điều góp phần làm gia tăng mức độ hoạt động bệnh, giảm đáp ứng điều trị [72] Trong hướng dẫn điều trị Quốc gia Thế giới, việc sử dụng GC khuyến cáo dùng ngắn ngày (điều trị bắc cầu) giai đoạn đầu, giai đoạn bệnh bùng phát [94], hạn chế dùng dài hạn để giảm thiểu tác dụng phụ, đặc biệt ảnh hưởng lên trục HPA, ảnh hưởng này, chưa thể đánh giá hết Quan trọng điều trị VKDT điều trị toàn diện tảng thuốc DMARD kinh điển sinh học, đặc biệt methotrexate GC có vai trị khiêm tốn giải pháp điều trị dài hạn cho bệnh VKDT [3], [37], [135] 4.3.7 Điểm mạnh đề tài Định lượng ACTH, cortisol phản ánh phần hoạt động trục HPA với đáp ứng viêm, tìm mối liên quan tình trạng viêm VKDT với tình trạng rối loạn chức trục HPA, diễn biến theo mức độ hoạt động bệnh giai đoạn tiến triển bệnh VKDT Điểm đề tài: 125 Định lượng ACTH cortisol huyết tương số chức đánh giá tuyến thượng thận Định lượng ACTH thời điểm cortisol định lượng nồng độ ACTH cortisol lúc 8h sáng 23h nhịp tiết ngày đêm tuyến thượng thận Xác định tỷ số cortisol/ ACTH, yếu tố đánh giá mức độ đáp ứng tuyến thượng thận với kích thích ACTH Đây tỷ số gián tiếp dùng để đánh giá khả đáp ứng tuyến thượng thận ACTH với khả đáp ứng yêu cầu mặt sở lý luận thay cho test synacthen 4.3.8 Hạn chế đề tài Nghiên cứu chưa thể sâu hết chế điều hòa trục HPA thời điểm, chế điều hịa trục HPA phức tạp, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến thay đổi nồng độ ACTH cortisol Nếu sử dụng nhiều nghiệm pháp đánh giá chức tiết tuyến thượng thận như: nghiệm pháp synacthen tác dụng ngắn, nghiệm pháp Metyrapon, nghiệm pháp hạ đường huyết insulin…sẽ cho kết nghiên cứu thuyết phục điều kiện thời gian, phương tiện phương pháp nghiên cứu phạm vi giới hạn Tuy nhiên, động lực để phát triển nghiên cứu sâu rộng 126 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 200 đối tượng, gồm 140 bệnh nhân VKDT 60 bệnh nhân không mắc VKDT, điều trị khoa Nội Cơ Xương Khớp Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 4/2014 đến tháng 9/2015, chúng tơi có kết luận sau: Nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ₋ Nồng độ ACTH, cortisol thời điểm 8h 23h nhóm dùng GC có giá trị trung vị giảm so nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p2,3