Luận án tiến sĩ giá trị của neutrophil gelatinase associated lipocaline huyết tương trong chẩn đoán sớm tổn thương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THỊ XUÂN GIÁ TRỊ CỦA NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALINE HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM TỔN THƯƠNG THẬN CẤP VÀ TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THỊ XUÂN GIÁ TRỊ CỦA NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALINE HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM TỔN THƯƠNG THẬN CẤP VÀ TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Chuyên ngành: Nội thận - tiết niệu Mã số: 62720146 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS ĐẶNG VẠN PHƯỚC TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác Người cam đoan Phan Thị Xuân MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA Trang LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ MỞ ĐẦU MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp 1.2 Tỉ lệ nguyên nhân gây tổn thương thận cấp bệnh nhân điều trị khoa điều trị tích cực 1.3 Sinh lý bệnh tổn thương thận cấp nhiễm khuẩn huyết 1.4 Dự hậu cuả tổn thương thận cấp 11 1.5 Các dấu ấn sinh học tổn thương thận cấp 12 1.6 Nghiên cứu Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 19 tổn thương thận cấp 1.7 Nghiên cứu Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 32 Việt Nam Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2 Đối tượng nghiên cứu 33 2.3 Phương pháp nghiên cứu 34 2.4 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 49 3.2 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 60 huyết tương dự đoán tổn thương thận cấp 3.3 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 72 huyết tương dự đoán mức độ nặng tổn thương thận cấp điều trị thay thận 3.4 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 80 huyết tương tiên lượng tử vong Chương BÀN LUẬN 83 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 84 4.2 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 90 huyết tương dự đoán tổn thương thận cấp 4.3 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 100 huyết tương dự đoán mức độ nặng tổn thương thận cấp điều trị thay thận 4.4 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase-associated lipocalin 107 huyết tương tiên lượng tử vong KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Phiếu thu thập liệu nghiên cứu, phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu 113 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên tiếng Anh Tiếng Việt TIẾNG VIỆT ĐLC ĐTTC Độ lệch chuẩn Intensive care Điều trị tích cực ht Huyết tương NKH Nhiễm khuẩn huyết TPV Tứ phân vị TTTC Acute kidney injury Tổn thương thận cấp American College of Hội Các Bác Sĩ Lồng Chest Physicians Ngực Hoa Kỳ Acute Dialysis Quality Tổ Chức Sáng Kiến Initiative Về Chất Lượng Thẩm TIẾNG ANH ACCP ADQI Tách Máu Cấp AKIN APACHE II Acute Kidney Injury Mạng Lưới Tổn Network Thương Thận Cấp Acute Physiology And Thang điểm Chronic Health APACHE II Evaluation II ATS AuROC CI American Thoracic Hội Lồng Ngực Hoa Society Kỳ Area Under the ROC Diện tích đường Curve cong ROC Confidence Interval Khoảng tin cậy DAMP molecules eGFR ESICM GST damage - associated Các phân tử molecular pattern phóng thích từ tế bào molecules bị tổn thương Estimated glomerular Độ lọc cầu thận ước filtration rate đoán European Society of Hội Điều Trị Tích Intensive Care Medicine Cực châu Âu α/π glutathione Stransferase GT glutamyl transpeptidase L-FABP Liver fatty-acid binding protein MDRD NAG Modification of diet in Sự thay đổi chế độ ăn renal disease bệnh thận N-acetyl-β-Dglucosaminidase NGAL Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin NHE Sodium-hydrogen exchanger NPV Negative Predictive Giá trị tiên đốn âm Value NO Nitric oxide Khí NO OR Odds ratio Tỉ số chênh PAMP molecules pathogen-associated Các phân tử có nguồn PPV molecular pattern gốc từ tác nhân gây molecules bệnh Positive Predictive Value Giá trị tiên đoán dương KDIGO Kidney Disease Hội Cải Thiện Dự Improving Global Hậu Bệnh Thận Toàn Outcomes Cầu KIM-1 Kidney injury molecule-1 IDSA Infectious Diseases Hội Các Bệnh Nhiễm Society of America Trùng Hoa Kỳ IGFBP-7 Insulin-like growth factor binding protein IL Interleukin RBP Retinol binding protein RIFLE Risk-Injury-Failure-Loss- Tiêu End ROC Receiver chuẩn chẩn đoán TTTC RIFLE operating Đường cong ROC characteristics R.R relative risk Nguy tương đối SCCM Society of Critical Care Hội Điều Trị Tích Medicine Cực SE Standard error Sai số chuẩn SIS Surgical Infection Hội Nhiễm Trùng Society Sau Phẫu Thuật Sequential Organ Failure Thang điểm SOFA SOFA Assessment TIMP-2 Tissue inhibitor of metallo - proteinase DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán TTTC RIFLE Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phân độ TTTC AKIN Bảng 1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán phân độ TTTC KDIGO Bảng 1.4 Tóm tắt đặc điểm dấu ấn sinh học TTTC 18 Bảng 1.5 Tóm tắt kết số nghiên cứu NGAL máu 26 TTTC Bảng 1.6 Tóm tắt thiết kế số nghiên cứu NGAL bệnh 28 nhân ĐTTC Bảng 1.7 Tóm tắt kết số nghiên cứu NGAL bệnh 29 nhân ĐTTC Bảng 2.8 Các biến định lượng 41 Bảng 2.9 Các biến định tính 42 Bảng 3.10 Đặc điểm bệnh 50 Bảng 3.11 Ổ nhiễm thời điểm chọn bệnh vào nghiên cứu 51 Bảng 3.12 Tác nhân gây bệnh 52 Bảng 3.13 Loại kháng sinh sử dụng cho bệnh nhân 53 Bảng 3.14 Mức độ nặng bệnh thời điểm chọn bệnh vào 54 nghiên cứu Bảng 3.15 Đặc điểm TTTC bệnh nhân nghiên cứu 56 Bảng 3.16 Nồng độ NGAL ht bệnh nhân nghiên cứu 60 Bảng 3.17 Nồng độ NGAL ht bệnh nhân có TTTC khơng 62 TTTC Bảng 3.18 AuROC nồng độ NGAL ht dự đoán TTTC 66 Bảng 3.19 Điểm cắt, độ nhạy cảm, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán 68 lipocalin moderately predicts acute kidney injury in critically ill adults" J Am Soc Nephrol, 20(8), pp 1823-1832 98 Singer E, Marko L, Paragas N, Barasch J, Dragun D, Muller D N, et al (2013), "Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: pathophysiology and clinical applications" Acta Physiol (Oxf), 207(4), pp 663-672 99 Soto K, Papoila A L, Coelho S, Bennett M, Ma Q, Rodrigues B, et al (2013), "Plasma NGAL for the diagnosis of AKI in patients admitted from the emergency department setting" Clin J Am Soc Nephrol, 8(12), pp 2053-2063 100 Srisawat N, Murugan R, Lee M, Kong L, Carter M, Angus D C, et al (2011), "Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts recovery from acute kidney injury following community-acquired pneumonia" Kidney Int, 80(5), pp 545-552 101 Srisawat N, Wen X, Lee M, Kong L, Elder M, Carter M, et al (2011), "Urinary biomarkers and renal recovery in critically ill patients with renal support" Clin J Am Soc Nephrol, 6(8), pp 18151823 102 Suh S H, Kim C S, Choi J S, Bae E H, Ma S K, Kim S W (2013), "Acute kidney injury in patients with sepsis and septic shock: risk factors and clinical outcomes" Yonsei Med J, 54(4), pp 965-972 103 Supavekin S, Zhang W, Kucherlapati R, Kaskel F J, Moore L C, Devarajan P (2003), "Differential gene expression following early renal ischemia/reperfusion" Kidney Int, 63(5), pp 1714-1724 104 Tong J, Li H, Zhang H, Luo Z, Huang Y, Huang J, et al (2015), "Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in the Prediction of Contrast-induced Nephropathy: A Systemic Review and Metaanalysis" J Cardiovasc Pharmacol, 66(3), pp 239-245 105 Uchino S, Kellum J A, Bellomo R, Doig G S, Morimatsu H, Morgera S, et al (2005), "Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study" JAMA, 294(7), pp 813-818 106 Wald R, Quinn R R, Luo J, Li P, Scales D C, Mamdani M M, et al (2009), "Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis" JAMA, 302(11), pp 1179-1185 107 Wang H E, Muntner P, Chertow G M, Warnock D G (2012), "Acute kidney injury and mortality in hospitalized patients" Am J Nephrol, 35(4), pp 349-355 108 Wang M, Zhang Q, Zhao X, Dong G, Li C (2014), "Diagnostic and prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin, matrix metalloproteinase-9, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 for sepsis in the Emergency Department: an observational study" Crit Care, 18(6), 634 109 Wang X, Jie Yuan W (2012), "Timing of initiation of renal replacement therapy in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis" Ren Fail, 34(3), pp 396-402 110 Wheeler D S, Devarajan P, Ma Q, Harmon K, Monaco M, Cvijanovich N, et al (2008), "Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of acute kidney injury in critically ill children with septic shock" Crit Care Med, 36(4), pp 1297-1303 111 Wiedermann C J, Wiedermann W, Joannidis M (2010), "Hypoalbuminemia and acute kidney injury: a meta-analysis of observational clinical studies" Intensive Care Med, 36(10), pp 16571665 112 Xing H B, Lv T, Sheng P P, Chen J D, Mao Y S, Li D (2013), "The diagnostic value of new biomarkers in sepsis patients with acute kidney injury" Chin J Crit Care Med, 33(6), pp 507-510 113 Zarbock A, Gomez H, Kellum J A (2014), "Sepsis-induced acute kidney injury revisited: pathophysiology, prevention and future therapies" Curr Opin Crit Care, 20(6), pp 588-595 114 Zhang A, Cai Y, Wang P F, Qu J N, Luo Z C, Chen X D, et al (2016), "Diagnosis and prognosis of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury with sepsis: a systematic review and meta-analysis" Crit Care, 20:41 115 Rizvi M S, Kashani K B (2017), "Biomarkers for Early Detection of Acute Kidney Injury" Journal of Applied Laboratory Medicine, 2(3), pp 1-14 PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU NGHIÊN CỨU Họ tên…………………………………………Sinh năm:……….Nam / Nữ CN:…… Cao… SNV:……………… Ngày NV…………… .Cư trú:……………… …BHYT: có / khơng Ngày nhập HSCC:……………………… Lý nhập HS: Suy HH / Sốc NT / ≠………… Chẩn đoán (nhập HSCC)…………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………….……… ………………………………………………………………………………………………………… Bệnh mạn: THA ĐTĐ NMCT ST COPD TBMMN DÙNG ƯCMD ………………………………………………………………………………………………………… KS thuốc độc thận khác dùng từ NV đến dùng colis/amik (tên, liều, từ ngày đến ngày)…………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………… Lần NV bị TTTC trước / sau đợt dùng colis/ami có / khơng, NN…………mức độ…… Ổ nhiễm trùng thời điểm sử dụng colistin amikacin…………………………………… ………………………………………………………………………………………………………… KQ cấy ……………… , vi khuẩn…………………………………………………………………… KSĐ…………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………… Phối hợp KS: 1/………………………, liều……………./ngày, từ ngày…………đến ngày…………TS… ngày 2/………………………, liều……………./ngày, từ ngày…………đến ngày…………TS… ngày 3/………………………, liều……………./ngày, từ ngày…………đến ngày…………TS… ngày 4/………………………, liều……………./ngày, từ ngày…………đến ngày…………TS… ngày Kết quả: Hết nhiễm trùng / Không đáp ứng đổi KS khác / Nhiễm thêm VK khác Thuốc độc thận khác dùng (cản quang, ức chế men chuyển, NSAID……; ghi tên, ngày) ………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………… TTTC: có / khơng, Chẩn đốn vào ngày dùng KS N……., dựa vào creatinin / nước tiểu Mức độ: RIFLE:……, AKIN 1, 2, 3., Creatinin cao nhất………mg/dL, thiểu/vơ niệu có / kg TTTC kéo dài…… ngày Điều trị thay thận có / khơng, từ ngày………, đến ngày ……… Số lần: IHD…… , CRRT………….(số CRRT……… ) Ngày HSCC……………….Thời gian điều trị HSCC:………… chuyển khoa……… Tử vong (nặng về) khoa HSCC Có / Khơng , bệnh viện Có / Không, ngày…………… Nguyên nhân tử vong:………………………………………………………………………… Xuất viện ngày: ………………………, Thời gian nằm viện……….ngày Creatinin (MDRD):……………………… Ngày CC HSCC N1 N2 Glassgow* TM (+/0) PEEP* FiO2* Tụt HA (+) Vận mạch* mcg/kg/ph Tiểu* Furosemide Hb BC TC* INR/aPTT SGPT SGOT Bili*/bili-D BUN Creatinin* eGFR Albumin PCT TB thận/NT Protein/NT SOFA Phẫu thuật (Cơ quan) NGAL Ngày Tiểu BUN Creatinin eGFR SOFA N3 N4 N5 N6 N7 BẢNG ĐIỂM APACHE II Điểm Nhiệt độ(ºC) +4 ≥41 Huyết áp trung bình (mmHg) Nhịp tim (lần/phút) Nhịp thở ≥160 @ ≥500 (1).AaP02 ≥180 ≥50 +3 3940.9 130159 140179 3549 350499 ĐIỂM SINH LÝ CẤP +2 +1 38.53638.9 38.4 11070129 109 110139 2534 200349 70109 1224 70 (2).Pa02 PH máu động mạch Natri máu (mEq/l) Kali máu (mEq/l) *creatinine (mg/dl) Hematocrit ≥7.7 ≥180 ≥7 ≥3.5 ≥60 7.67.69 160179 66.9 23.4 155159 1.51.9 5059.9 2039.9 7.57.59 150154 5.55.9 4649.9 1519.9 7.337.49 130149 3.55.4 0.61.4 3045.9 314.9 +1 3435.9 1011 +2 3233.9 5069 +3 3031.9 5569 6-9 4054 6170 33.4 7.257.32 120129 2.52.9 50% Chọn FiO2 < 50% • Chọn kết bất thường cho yếu tố 24h sau nhập ICU • Nếu yếu tố chưa có, cho điểm • * Điểm nhân đôi ĐIỂM TUỔI Tuổi Điểm (năm) 75 ≤49 ≤39 ≤5 5560 7.157.24 111119 12,0 Liều vận mạch Dopamin 0,2g/50ml ml/giờ 40 kg 8,32 10 50 kg 6,66 60 kg 70 kg 10 11 12 13 14 15 16 17 18 11,6 13,3 15 16,6 18,3 20 21,6 23,3 25 26,6 28,3 30 9,3 10,6 12 13,3 14,6 16 17,3 18,6 20 21,3 22,6 24 5,55 6,7 7,8 8,9 10 11,1 12,2 13,3 14,4 15,5 16,6 17,7 18,8 20 4,75 5,7 6,6 7,6 8,6 9,51 10,5 11,4 12,4 13,3 14,3 15,2 16,1 17 10 18 0,3 0,33 0,36 Noradrenalin 4mg/50ml ml/giờ 15 16 40 kg 0,17 0,20 0,23 0,26 0,43 0,47 0,5 0,53 0,56 50 kg 0,13 0,16 0,18 0,21 0,24 0,26 0,30 0,32 0,35 0,37 0,4 0,42 0,45 0,48 60 kg 0,11 0,13 0,16 0,18 70 kg 0,09 0,11 0,13 0,15 0,17 0,19 0,21 0,23 0,24 0,26 0,28 0,30 0,32 0,34 0,2 11 12 13 0,4 14 17 0,22 0,24 0,26 0,28 0,31 0,33 0,35 0,37 0,6 0,4 Bệnh viện Chợ Rẫy BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU, ĐỒNG Ý CUNG CẤP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU “ NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALIN HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM TỔN THƯƠNG THẬN CẤP VÀ TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC” Tơi tên (bệnh nhân):… ………………………… ……Tuổi:…… Giới:…… Địa chỉ:…………………………………………………………………… Điện thoại:………………… Hoặc Thân nhân bệnh nhân……………………………………………… Tên (thân nhân bệnh nhân)…………………………….Tuổi:…… Giới:……… Địa chỉ:……………………………………………………………………… Điện thoại:………………… Tôi nghe bác sĩ:…………………………………………… giới thiệu nghiên cứu “Giá trị NGAL huyết tương chẩn đoán sớm tổn thương thận cấp tiên lượng bệnh nhân điều trị tích cực” Tơi tình nguyện (hoặc đồng ý cho thân nhân tôi) tham gia vào nghiên cứu Tôi đồng ý để bác sĩ lấy máu làm xét nghiệm, đồng ý cho bác sĩ sử dụng thông tin tình trạng bệnh lý, kết lâm sàng, cận lâm sàng cho mục đích nghiên cứu Tơi biết rõ thông tin bảo quản theo qui trình nghiên cứu, để đảm bảo tính bảo mật thơng tin tơi (hoặc thân nhân tơi) Tơi (hoặc thay mặt thân nhân tơi) có quyền ngưng tham gia nghiên cứu trường hợp đó, việc chăm sóc y tế tơi (hoặc thân nhân tơi) khơng bị ảnh hưởng TP Hồ Chí Minh, ngày…… tháng… năm……… Bác sĩ thực nghiên cứu Phan Thị Xuân Bệnh nhân (hoặc Thân nhân bệnh nhân) ... Xác định giá trị Neutrophil gelatinase- associated lipocalin 60 huyết tương dự đoán tổn thương thận cấp 3.3 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase- associated lipocalin 72 huyết tương dự đoán mức... Xác định giá trị Neutrophil gelatinase- associated lipocalin 90 huyết tương dự đoán tổn thương thận cấp 4.3 Xác định giá trị Neutrophil gelatinase- associated lipocalin 100 huyết tương dự đoán mức... khuẩn huyết điều trị khoa ĐTTC nhằm mục tiêu: Xác định giá trị NGAL huyết tương dự đoán TTTC Xác định giá trị NGAL huyết tương dự đoán mức độ nặng TTTC điều trị thay thận Xác định giá trị NGAL huyết