Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng viêm phổi không điển hình do vi khuẩn ở trẻ em

Viện Vệ sinh Dịch tễ TW Phạm Thu Hiền Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62 72 01 17 Họ tên nghiên cứu sinh: Phạm Thu Hiền Họ tên người hướng dẫn khoa học: 1.PGS.TS Đào Minh Tuấn PGS.TS Phan Lê Thanh Hương 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi nguyên nhân mắc tử vong hàng đầu trẻ em tuổi Theo báo cáo Qũy Nhi đồng Liên hiệp quốc (UNICEF) Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), khoảng triệu trẻ em tử vong viêm phổi năm toàn giới [19] Tử vong viêm phổi chiếm 19% tổng số trẻ tử vong tuổi nước phát triển [186] Căn nguyên viêm phổi trẻ em thường vi rút, vi khuẩn sinh vật khác [189] Trong đó, tác nhân gây viêm phổi khơng điển hình chiếm vai trò quan trọng [38], [54], [209] Tuy nhiên, nước phát triển có Việt Nam chưa nghiên cứu nhiều [15],[16] Theo Forest cs, tỷ lệ mắc viêm phổi khơng điển hình số viêm phổi mắc phải cộng đồng châu Mỹ khoảng 22% tỷ lệ điều trị 91% Châu Âu tỷ lệ mắc 28%, tỷ lệ điều trị 74% Ở châu Mỹ La tinh, tỷ lệ mắc 21% tỷ lệ điều trị 57% Tại châu Á/ Phi, tỷ lệ mắc 20%, tỷ lệ điều trị 10% [74] Viêm phổi điển hình Streptococus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moracella catarhalis… nhạy cảm với số dòng kháng sinh cefalosporin, β lactam… viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae (M pneumoniae), Chlamydia pneumoniae (C pneumoniae) Legionella pneumophila(L pneumophila) chủ yếu nhạy cảm với dịng kháng sinh nhóm macrolide, quinolone tetracycline [65], [93] [203] Chẩn đoán nguyên nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình khó khăn phải nuôi cấy môi trường đặc biệt, phương pháp huyết học cho kết muộn (sau 10-14 ngày), tỷ lệ dương tính thấp [56], [167] Sự phát triển vượt bậc kỹ thuật khuyếch đại gen (PCR) giúp chẩn đốn xác, nhanh chóng nguyên nhân vi khuẩn gây bệnh [40], [45], [64] Tại Việt Nam, kỹ thuật chẩn đoán PCR làm số bệnh viện tuyến trung ương trung tâm y tế lớn Viêm phổi khơng điển hình đa số phải điều trị theo kinh nghiệm Điều làm gia tăng chủng vi khuẩn kháng kháng sinh, kéo dài thời gian điều trị [7], [106] Viêm phổi khơng điển hình M pneumoniae, C pneumoniae lâm sàng nhẹ tự giới hạn [106], [161] Viêm phổi L pneumophila hay gây viêm phổi nặng, tỷ lệ tử vong cao [141] Viêm phổi khơng điển hình nặng mô tả trường hợp: suy đa tạng [57], [116], có biểu ngồi phổi như: tổn thương hệ thần kinh [38], huyết học [100], tổn thương tim, tổn thương da, rối loạn điện giải; Mắc bệnh mạn tính, suy giảm miễn dịch [67]; Đồng nhiễm với vi khuẩn khác vi rút [90], [120] Ở Việt Nam, viêm phổi khơng điển hình trẻ em có xu hướng tăng lên, M pneumoniae [9], [15], [16] Viêm phổi C pneumoniae L pneumophila chưa quan tâm nghiên cứu Tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học, biểu lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình trẻ em nhập viện viêm phổi, áp dụng kỹ thuật chẩn đốn ngun nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình phương pháp sinh học phân tử PCR đa mồi (Multiplex-PCR) có kiểm chứng kỹ thuật miễn dịch gắn men (ELISA) nghiên cứu có tính cấp thiết vấn đề nghiên cứu có tính phổ biến Chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em” nhằm hai mục tiêu nghiên cứu sau đây: Mô tả số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng viêm phổi không điển hình Mycoplasma pneumoniae,Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila trẻ em điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 07/ 2010 đến 3/2012 Xác định số yếu tố liên quan đến tình trạng nặng bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em Chương TỔNG QUAN 1.1 Một số khái niệm  Viêm phổi khơng điển hình Viêm phổi M pneumoniae công nhận từ nhiều năm trước nhận dạng chất tác nhân gây bệnh Sự thất bại việc sử dụng sulfonamides penicillin để điều trị viêm phổi phân biệt tác nhân gây viêm phổi M pneumoniae hay viêm phổi điển hình phế cầu (pneumococci) Việc khơng đáp ứng với trị liệu kháng khuẩn nghĩ “khơng điển hình” (atypical) Thuật ngữ sử dụng rộng rãi để nói tới bệnh viêm đường hơ hấp M pneumoniae người [212] Sau đó, tác nhân khác gây bệnh cảnh lâm sàng tương tự đưa vào nhóm viêm phổi khơng điển C pneumoniae, L pneumophila [11]  Đồng nhiễm Thông thường bệnh nhiễm trùng mầm bệnh gây Khi đồng thời lúc có hai hay nhiều mầm bệnh phối hợp tác động gây bệnh Khi gọi nhiễm trùng hỗn hợp hay đồng nhiễm [8]  Bội nhiễm Trong bệnh tiến triển, chưa khỏi lại có mầm bệnh khác nhờ điều kiện thuận lợi mà xâm nhập gây bệnh gọi nhiễm trùng thứ phát hay bội nhiễm [8]  Viêm phổi khơng điển hình đơn Bệnh nhân mắc viêm phổi tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình gây nên  Viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm nhóm Bệnh nhân mắc viêm phổi từ hai tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình gây nên  Viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm Tình trạng trẻ mắc viêm phổi hai hay nhiều tác nhân vi sinh gây nên, tác nhân ba vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình gây nên 1.2 Lịch sử nghiên cứu viêm phổi không điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 1.2.1 Viêm phổi Mycoplasma pneumoniae Vi khuẩn Mycoplasma phân lập từ môi trường nuôi cấy bệnh phẩm viêm phổi bị có tên Mycoplasma mycoides Nocad Roux công bố năm 1898 [160] Năm 1930, Klieneberger mô tả Mycoplasma vi khuẩn dạng L, thành tế bào, sống cộng sinh với vi khuẩn có thành tế bào khác [122] Dienes Edsall lần phân lập Mycoplasma từ ổ áp xe hạch người vào năm 1937 [61] Năm 1938, Reimann mô tả ca bệnh nhiễm Mycoplasma người, với thuật ngữ viêm phổi khơng điển hình tiên phát [180] Năm 1941, Eaton thành công việc gây viêm phổi chuột mẫu đờm lấy từ bệnh nhân bị viêm phổi khơng điển hình tiên phát [66] Vi sinh vật đặt tên tác nhân Eaton, lúc đầu cho virut Liu (1957) phát kháng sinh tác động lên [132] Năm 1961, Marmion Goodburn cơng nhận tác nhân Eaton PPLO vi rút [140] Đến năm 1963, Chanock cộng thành công việc nuôi cấy tác nhân Eaton mơi trường khơng có tế bào gọi M pneumoniae [48] Trong lồi Mycoplasma gây bệnh người, M pneumoniae nghiên cứu nhiều Những năm gần đây, nhiều nghiên cứu sinh học tế bào, đáp ứng miễn dịch, kỹ thuật phát M pneumoniae phịng thí nghiệm, dịch tễ học vai trị gây bệnh đường hơ hấp M pneumoniae [212] 1.2.2 Viêm phổi Chlamydia pneumoniae Năm 1965 Woolridge lần phân lập vi khuẩn ổ viêm kết mạc trẻ nhỏ Đài Loan đặt tên TW 183 [227] Đến năm 1983 Grayston lần phân lập Chlamydia từ bệnh phẩm đường hô hấp với tên gọi AP-39 [88] Sau đổi tên TWAR sử dụng phòng xét nghiệm Grayston cho bệnh lưu hành dân cư từ nhiều thập kỷ trước [87] Hiện nay, tên C pneumoniae sử dụng đa số ấn phẩm khoa học [161] 1.2.3 Viêm phổi Legionella pneumophila Năm 1943 lần vi khuẩn L pneumophila phân lập Tatlok [201] MacDade cs (1977) sử dụng phương pháp cô lập rickettsia để phát Legionella [146] Năm 1979 chi Legionella Fraser phân lập từ ổ dịch xảy Phyladelphya – Mỹ [78] Dondero [62], Glick [83] nhận môi trường truyền bệnh qua nguồn khơng khí nhiễm, tháp làm mát, hệ thống nước Katz (1987) phát môi trường thích hợp cho nhân lên Legioella 25- 420c, tối ưu 350c [117] Năm 1996 Fields công bố Legionella vi khuẩn ký sinh nội bào nguyên sinh động vật nước động vật có vú [71] Benson (1998) phân chia Legionella thành loài typ huyết [36] 1.3 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 1.3.1 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi Mycoplasma pneumoniae  Tác nhân vi sinh Mycoplasma pneumoniae  Vị trí phân loại Mycoplasma pneumoniae Vào năm 1960, Mycoplasma xếp vào nhóm Mollicutes [212] Phân loại lớp Mollicutes bao gồm lớp, họ, khoảng 200 loài biết đến phát người, động vật có xương sống, động vật chân đốt thực vật M pneumoniae thành viên họ Mycoplasmataceae lớp Mycoplasmatales [21]  Hình thái học cấu trúc Mycoplasma pneumoniae  Cấu trúc tế bào Mycoplasma pneumoniae M pneumoniae loại vi sinh vật nhỏ có cấu trúc 300-500 nm Các vi khuẩn thiếu thành tế bào chúng có nhiều hình mềm dẻo Khuẩn lạc điển hình M pneumoniae ni cấy mơi trường làm giàu thạch SP4 vượt q 100µm phải sử dụng kính hiển vi đa lập thể quan sát đặc điểm hình thái chúng [21], [212] Hình 1.1: Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầu phát triển mơi trường thạch SP4 [212]  Cấu trúc phân tử Mycoplasma pneumoniae Bộ gen M pneumoniae Himmelreich giải trình tự vào năm 1996, bao gồm 816.394bp với 687 gen [103] Cấu trúc gen học M pneumoniae gồm khoảng 800-850 cặp KB, chứa gen RNA, cấu trúc RNA xếp theo thứ tự 5’-16S -23S - 5S - Trong nhân có hai loại protein quan trọng gây đáp ứng miễn dịch protein kết dính P1 protein kết dính gián tiếp lên tế bào cách nhận diện glycolypid bề mặt sialoglycosaccharide alpha 2-3 nằm glycoprotein [145]  Cấu trúc quan bám dính Mycoplasma pneumoniae Bám dính vào biểu mơ quan hơ hấp bước quan trọng để M pneumoniae lây nhiễm xâm nhập thành công Cơ quan nằm đầu vi khuẩn, bao gồm mạng protein bám dính protein cần thiết khác Protein bám dính chủ yếu (cytadhesin) tập trung dày đặc bề mặt quan protein P1 [193] Hình 1.2: Cấu trúc quan bám dính Mycoplams pneumoniae [127]  Cơ chế gây bệnh Mycoplasma pneumoniae Cơ chế bệnh sinh M pneumoniae có liên quan đến nhiều thành phần, bao gồm q trình kết dính vi sinh vật tế bào, tiết chất H 2O2 O, hình thành tự kháng thể [82], [123] Đại thực bào Đáp ứng miễn dịch tối thiểu bề mặt hơ hấp Ơ xy Kích hoạt Kích thích Cytokine Th2 - Type Biểu mơ hô hấp Chấn thương trực tiếp – yếu Tường lửa Vận chuyển thụ động vịng tuần hồn Mạch máu Cung cấp cho quan xa Chất trung gian hoa học Bạch cầu trung tính Viêm mạnh Viêm phổi Cytokine Th2- Type Hen Điều chế miễn dịch Tế bào B Đặc điểm phổi( lấp mạch) Đặc điểm phổi ( gián tiếp) Gồm cytokine chỗ Đặc điểm ngồi phổi (trực tiếp) Hình 1.3 Sơ đồ sinh bệnh học viêm phổi, hen suyễn, biểu ngồi phổi nhiễm trùng Mycoplasma [156] Có đặc tính liên quan đến sinh bệnh học M pneumoniae gây bệnh người: vi khuẩn có lực chọn lọc tế bào biểu mô đường hô hấp, bám dính vào đầu sợi lơng mao biểu mơ đường hô hấp, di chuyển nhanh, gây bong tế bào biểu mơ đường hơ hấp Ngồi ra, vi khuẩn sản xuất hydrogen peroxid, chất gây phá hủy tế bào, phá huỷ màng hồng cầu Sinh bệnh học M pneumoniae có liên quan đến hoạt động cytokin [139] Mycoplasma có yếu tố tự miễn dịch, giải thích cho biểu ngồi phổi [29], [82] Nồng độ tự kháng thể tương quan thuận với mức độ nặng bệnh [65] Phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào việc kích thích sản xuất cytokine nhiều, bệnh cảnh lâm sàng tổn thương phổi trầm trọng [115] Cơ chế sinh bệnh học biểu phổi nhiễm trùng M pneumoniae phân thành ba loại: thứ nhất, loại trực tiếp, sản xuất cytokine chỗ; thứ hai, loại gián tiếp, điều chế miễn dịch - tự miễn dịch; thứ ba, loại gây tắc mạch máu, viêm mạch, huyết khối tình trạng tăng đơng hệ thống Cuối cùng, gây loại biểu trực tiếp phổi [156]  Nguồn truyền nhiễm Mycoplasma pneumoniae M pneumoniae có khắp nơi tự nhiên, gây nhiều loại bệnh động vật Ở người, M pneumoniae khơng thuộc hệ vi khuẩn chí đường hơ hấp, việc phát vi khuẩn đường hô hấp có ý nghĩa lâm sàng có kèm theo triệu chứng viêm đường hô hấp Vi khuẩn sống họng dịch tiết hô hấp nhiều ngày trước khởi bệnh tồn nhiều tuần sau Ở giai đoạn lui bệnh chúng diện dịch tiết hô hấp – tuần Nếu bệnh nhân ho nguồn lan truyền mầm bệnh cộng đồng [115], [212]  Phương thức lây truyền Mycoplasma pneumoniae Nhiễm khuẩn M pneumoniae lây truyền từ người sang người qua đường hô hấp từ dịch tiết đường hô hấp ho, hắt Trẻ em tuổi đến trường vật chủ trung gian quan trọng lây lan ngồi gia đình [115], [212]  Giai đoạn ủ bệnh Thời gian ủ bệnh có xu hướng âm ỉ trung bình khoảng tuần [212]  Tính cảm nhiễm miễn dịch  Tính cảm nhiễm Nhiễm trùng M pneumoniae xảy người lớn trẻ em với mức độ bệnh khu trú bệnh dịch Tỷ lệ mắc cao gặp lứa tuổi học sinh [77], [212] Những trẻ em bị suy giảm hệ thống miễn dịch hay dùng thuốc ức chế miễn dịch có nguy cao bị viêm phổi nặng nhiễm M pneumoniae [34]  Tính miễn dịch Nhiều phản ứng xảy sau nhiễm M pneumoniae Kháng thể đặc hiệu IgM xuất sớm khoảng tuần sau khởi bệnh, IgA sau IgG [212] Các kháng thể đặc hiệu protein kết dính kích thích tạo (IgM, IgA) ức chế kết dính M pneumoniae tế bào biểu mô đường hô hấp giúp hạn chế tổn thương xảy IgA dịch tiết hơ hấp có tác dụng lớn IgA huyết việc chống lại nhiễm trùng tái phát Mycoplasma Một số biến chứng phổi xảy nhiễm trùng Mycoplasma có liên quan đến chế miễn dịch, trực tiếp nhiễm khuẩn Chức miễn dịch bị biến đổi gây M pneumoniae tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng với vi sinh vật khác giải thích lý đồng nhiễm dẫn đến bệnh nặng [28] Miễn dịch M pneumoniae thường tạm thời tái phát thường xuyên [209] Miễn dịch kéo dài khoảng bốn năm [70] Những người có kháng thể bảo vệ sau bị tái nhiễm M pneumoniae [212]  Phân bố lưu hành  Phân bố theo tuổi Bệnh gặp lứa tuổi, phổ biến tuổi học 5- 14 tuổi [212] Hình 1.4 Tỷ lệ viêm phổi nhiễm Mycoplasma pneumoniae theo tuổi [75] BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG PHẠM THU HIỀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG VIÊM PHỔI KHƠNG ĐIỂN HÌNH DO VI KHUẨN Ở TRẺ EM Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.01.17 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đào Minh Tuấn PGS.TS Phan Lê Thanh Hương HÀ NỘI - 2014 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án tiến sỹ công trình nghiên cứu thực cá nhân tơi Các kết nghiên cứu phân tích trung thực chưa cơng bố hình thức khác Phạm Thu Hiền ii LỜI CẢM ƠN Lời cảm ơn xin bày tỏ lòng biết ơn trân thành tới viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương sở đào tạo sau đại học Viện xây dựng lực, tạo điều kiện đào tạo để có luận án Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Thanh Liêm nguyên Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương - Thầy gợi mở cho ý tưởng nghiên cứu quan tâm động viên tơi q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới thầy hướng dẫn PGS.TS Đào Minh Tuấn, PGS.TS Phan Lê Thanh Hương ln quan tâm giúp đỡ, động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Phạm Ngọc Đính nguyên chủ nhiệm khoa Dịch tễ – Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương ln quan tâm giúp đỡ, động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới: - Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện tốt để nghiên cứu hoàn thành luận án - Các đồng nghiệp phịng xét nghiệm vi khuẩn hơ hấp, viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương tận tình hỗ trợ tơi suốt q trình nghiên cứu để hồn thành luận án - PGS.TS Phan Lê Thanh Hương cho hội tham gia đề NAFORTED “Nghiên cứu phát triển ứng dụng phương pháp chẩn đoán dựa sinh học phân tử (PCR đa mồi) loại vi khuẩn gây nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính trẻ em: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila xác định đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh” để thực đề tài sử dụng kết nghiên cứu đề tài phần luận án - Các đồng nghiệp khoa Hô hấp, khoa Điều trị Tự nguyện A, khoa Sinh hóa, Huyết học,Chẩn đốn hình ảnh,Vi sinh Phịng nghiên cứu sinh học iii phân tử bệnh nhiễm trùng, Bệnh viện Nhi Trung ương tận tình hỗ trợ tơi suốt q trình nghiên cứu để hồn thành luận án - TS Lê Thị Kim Ánh - Giảng viên trường đại học Y tế Công cộng tận tình hỗ trợ thực phân tích thống kê luận án - Những bệnh nhân người nhà bệnh nhân, giúp thực nghiên cứu cung cấp cho số liệu vô q giá để tơi hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè người ủng hộ hỗ trợ mặt sống để tơi hồn thành luận án Hà nội, ngày 22 tháng 10 năm 2013 Tác giả luận án Phạm Thu Hiền iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT AR-39 AST ATP AIDS Bp BCYE CAP CBCC CF C pneumoniae CDC CNS CRP Cs DNA EBV ECMO Alanine Aminotransferase Acute respiratory - 39 Aspartate Aminotransferase Adenosin Triphosphat Acquired Immuno Deficiency Syntrom Base pair buffered charcoal yeast extract Community Acquired PneumoniaComplement Fixation Chlamydia pneumoniae Centers for disease control and prevention Central nervous system C protein reactive Acid Deoxyribonucleic Epstein Bar Virus Adenosin Triphosphat Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Base pair Viêm phổi mắc phải cộng đồng Cán công chức Phức hợp bổ thể Chlamydia pneumoniae Trung tâm phòng chống kiểm soát bệnh Hệ thống thần kinh trung ương Protein C phản ứng Cộng Acid Deoxyribonucleic Vi rút Epstein Bar Extracorporeal membrane oxygenation Hệ thống tim phổi thể Hồng ban đa dạng Tập đồn cơng tác châu âu nhiễm trùng Legionella Kỹ thuật miễn dịch gắn men EIA EB DFA Erythema Multiforme European Working Group for Legionella Infections enzyme-linked immunosorbent assay enzyme immunoassay Elementary Body direct immunofluorescence assay DNA DNA probes G+C Acid Deoxyribonucleic DNA probes Guanine + Cytosine H vermiformis Hsp HIV Hartmanella vermiformis heat shock protein Human immunodeficiency virus EM EWGFLI ELISA Kỹ thuật miễn dịch gắn men Tiểu thể Phản ứng miễn dịch huỳnh quang trực tiếp Acid Deoxyribonucleic Kỹ thuật lai DNA Guanine + Cytosine Hartmanella vermiformis Protein shock nhiệt Virut suy giảm miễn dịch người v IFA ICT IgG IgM IL ICU Inc INF - α JRS kDa Indirect immunofluorescent antibody Immunochromatographic Immunoglubulin G Immunoglubulin M Interleukin Intensive Care Unit Tumor necrosis factor –anpha Japan Respiratory Kilo Dalton KN L pneumophila LD LPS M pneumoniae MOMP MIF Kháng nguyên Legionella pneumophila Legionellosis diseases Lipopolysaccharide Mycoplasma pneumoniae Major outer membrane protein Micro-immuno- fluorescence NAAT Nucleic acid amplification techniques outer memberane protein complex reticulate body Partical Agglutination polymerase chain reaction polymorphic memberane protein Pleuropneumonia like organisms Omc RB PA PCR PMP PPLO Real – PCR RB rDNA Phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp Immunoglubulin G Immunoglubulin M Interleukin Đơn vị chăm sóc tích cực protein màng Yếu tố hoại tử u Hội hô hấp Nhật Bản Kilo Dalton Kháng nguyên Legionella pneumophila Bệnh Legionella Lipopolysaccharide Mycoplasma pneumoniae Protein màng - phản ứng huyết vi miễn dịch huỳnh quang Kỹ thuật khuếch đại axit nucleic - Phức hợp protein màng Tiểu thể lưới Kỹ thuật ngưng kết hạt Phản ứng PCR - Protein màng đa hình thái Pleuropneumonia like organisms Phản ứng Real – time PCR time Real –time polymerase chain reaction reticulate body Tiểu thể lưới Ribosomal Acid Deoxyribonucleic Ribosomal Acid Deoxyribonucleic rRNA Ribosomal Acid Ribonucleic Ribosomal Acid Ribonucleic RT-PCR Revert Transcription - Polymerase Revert Transcription Chain Reaction Polymerase Chain Reaction S pneumoniae Streptoccocus pneumoniae Streptoccocus pneumoniae SJS Stevens Johnson Syntrom Hội chứng Stevens Johnson vi Th THCS THPT TNF TWAR VP T help T hỗ trợ Tumor necrosis factor Trung học sở Trung học phổ thông Yếu tố hoại tử u Taiwan acute respiratory agent VPĐH Tác nhân hô hấp cấp Đài loan Viêm phổi Viêm phổi điển hình VPKĐH (AP) Atypical pneumonia Viêm phổi khơng điển hình WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới vii MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Một số khái niệm 1.2 Lịch sử nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 1.2.1 Viêm phổi Mycoplasma pneumoniae 1.2.2 Viêm phổi Chlamydia pneumoniae 1.2.3 Viêm phổi Legionella pneumophila 1.3 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi khơng điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 1.3.1 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi Mycoplasma pneumoniae 1.3.2 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi Chlamydia pneumoniae 11 1.3.3 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi Legionella pneumophila 15 1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng điều trị viêm phổi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 20 1.4.1 Đặc điểm lâm sàng viêm phổi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 20 1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 22 1.4.3 Điều trị viêm phổi Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila 26 1.5 Nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình, viêm phổi khơng điển hình nặng trẻ em yếu tố liên quan 27 1.5.1 Tình hình nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình trẻ em 27 1.5.2 Nghiên cứu viêm phổi khơng điển hình nặng yếu tố liên quan 33 viii Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.2 Địa điểm nghiên cứu 37 2.3 Thời gian nghiên cứu 37 2.4 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 37 2.4.1 Ca bệnh viêm phổi 37 2.4.2 Ca bệnh viêm phổi không điển hình lồi vi khuẩn 38 2.4.3 Ca bệnh viêm phổi khơng điển hình nặng……………………….38 2.5 Phương pháp nghiên cứu 39 2.5.1 Thiết kế nghiên cứu 39 2.5.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 39 2.5.3 Cách chọn mẫu vào nghiên cứu 40 2.6 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 42 2.7 Các số nghiên cứu tiêu chuẩn đánh giá số nghiên cứu 43 2.7.1 Chỉ số nghiên cứu cho mục tiêu 43 2.7.2 Các số nghiên cứu cho mục tiêu 51 2.8 Phương tiện nghiên cứu 52 2.9 Phương pháp xử lý số liệu nghiên cứu 52 2.9.1 Ước tính tỷ lệ mắc bệnh nghiên cứu dịch tễ học, lâm sàng 52 2.9.2 Tỷ suất chênh (OR) nghiên cứu mô tả loạt bệnh 53 2.9.3 Khoảng tin cậy (CI) tỷ suất chênh OR 53 2.9.4 Kiểm định giả thuyết dùng OR 53 2.9.5 Trắc nghiệm xác Fisher’s 54 2.9.6 Mơ hình hồi quy đa biến Logistic 54 2.10 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 54 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng bệnh viêm phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em 55 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ học chung viêm phổi khơng điển hình 55 3.1.2 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi khơng điển hình nhóm viêm phổi khơng điển hình đồng nhiễm ngồi nhóm 62 ix 3.1.3 Đặc điểm viêm phổi khơng điển hình đơn phân tích theo tác nhân vi khuẩn 75 3.1.4 Kết điều trị 83 3.2 Một số yếu tố liên quan viêm phổi khơng điển hình nặng 83 3.2.1 Liên quan yếu tố tuổi, giới với mức độ nặng viêm phổi không điển hình 83 3.2.2 Liên quan tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển với mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình 84 3.2.3 Liên quan nguyên vi sinh với mức độ nặng VPKĐH 85 3.2.4 Liên quan đặc điểm cận lâm sàng mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình 86 3.2.5 Liên quan thời gian bị bệnh kháng sinh điều trị trước nhập viện với mức độ nặng viêm phổi không điển hình 87 3.2.6 Phân tích yếu tố liên quan viêm phổi khơng điển hình nặng 88 Chương 4: BÀN LUẬN 89 4.1 Đặc điểm dịch tễ học chung viêm phổi khơng điển hình trẻ em điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương 89 4.1.1 Tỷ lệ nhiễm viêm phổi khơng điển hình 89 4.1.2 Tình trạng đồng nhiễm 90 4.1.3 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 91 4.1.4 Phân bố bệnh nhân theo giới 93 4.1.5 Phân bố theo thời gian năm 94 4.1.6 Phân bố theo vùng địa lý 94 4.1.7 Đặc điểm gia đình mơi trường sống 95 4.1.8 Đặc điểm tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển 97 4.2 Đặc điểm dịch tễ học VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 99 4.2.1 Đặc điểm gia đình mơi trường sống 99 4.2.2 Đặc điểm tiền sử sinh sản 99 4.2.3 Đặc điểm tiền sử nuôi dưỡng phát triển: 100 4.2.4 Điều trị trước nhập viện: 100 4.2.5 Các yếu tố liên quan đến viêm phổi đồng nhiễm 101 x 4.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 101 4.3.1 Triệu chứng 101 4.3.2 Triệu chứng thực thể phổi 101 4.3.3 Các biểu phổi 103 4.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng 103 4.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình đơn 105 4.4.1 Triệu chứng 105 4.4.2 Triệu chứng thực thể 108 4.4.3 Các biểu phổi 110 4.4.4 Cận lâm sàng 111 4.5 Kết điều trị: 117 4.6 Một số yếu tố liên quan viêm phổi khơng điển hình nặng 118 4.6.1 Về tuổi bệnh nhân 118 4.6.2 Về tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển trẻ trước mắc bệnh 118 4.6.3 Về nguyên vi khuẩn 119 4.6.4 Về tình trạng đồng nhiễm 120 4.6.5 Về đặc điểm cận lâm sàng 121 4.6.6 Về thời gian bị bệnh kháng sinh điều trị trước vào viện 123 4.6.7 Mơ hình hồi quy đa biến logistic 124 4.7 Hạn chế đề tài 124 KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC xi DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng Tên bảng Trang 3.1 Tỷ lệ loại viêm phổi chung 55 3.2 Phân loại viêm phổi khơng điển hình 56 3.3 Phân loại trường hợp viêm phổi theo tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi khơng điển hình 56 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình phân bố theo tuổi 57 3.5 Đặc điểm gia đình bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 60 3.6 Đặc điểm môi trường sống bệnh nhân viêm phổi không điển hình 61 3.7 So sánh khác biệt đặc điểm gia đình VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 62 3.8 So sánh số yếu tố môi trường sống nhóm VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 64 3.9 So sánh phân bố VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử sản khoa 65 3.10 So sánh phân bố VPKĐH nhóm VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm theo đặc điểm tiền sử ni dưỡng, phát triển 66 3.11 Các yếu tố liên quan đến VPKĐH đồng nhiễm ngồi nhóm 68 3.12 Biểu triệu chứng nhập viện bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 69 3.13 Đặc điểm lâm sàng phổi bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 70 3.14 Căn ngun gây đồng nhiễm 74 3.15 Đặc điểm gia đình mơi trường sống 75 3.16 Đặc điểm tiền sử sản khoa 76 3.17 Đặc điểm tiền sử nuôi dưỡng phát triển 77 3.18 Triệu chứng viêm phổi khơng điển hình đơn 78 xii 3.19 Triệu chứng thực thể phổi viêm phổi khơng điển hình đơn 79 3.20 Triệu chứng lâm sàng ngồi phổi viêm phổi khơng điển hình đơn 80 3.21 Đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi khơng điển hình đơn 81 3.22 Liên quan tuổi, giới với mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình83 3.23 Liên quan tiền sử sản khoa, tiền sử nuôi dưỡng phát triển với mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình 84 3.24 Liên quan nguyên vi sinh mức độ nặng VPKĐH 85 3.25 Liên quan cận lâm sàng mức độ nặng viêm phổi không điển hình 86 3.26 Liên quan nồng độ Ig IL6 mức độ nặng viêm phổi khơng điển hình 87 3.27 Liên quan thời gian bị bệnh, kháng sinh điều trị trước nhập viện với mức độ nặng bệnh viêm phổi khơng điển hình 87 3.28 Yếu tố liên quan qua phân tích đa biến 88 4.1 Tỷ lệ viêm phổi khơng điển hình trẻ em nghiên cứu gần 89 xiii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Phân bố theo tuổi viêm phổi điển hình khơng điển hình 57 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 58 3.3 Tỷ lệ nhiễm viêm phổi khơng điển hình theo mùa 58 3.4 Tỷ lệ nhiễm viêm phổi khơng điển hình theo tháng năm 59 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh trước nhập viện 67 3.6 Nhóm kháng sinh sử dụng trước nhập viện 67 3.7 Triệu chứng thực thể phổi bệnh nhân viêm phổi không điển hình 71 3.8 Dấu hiệu suy hơ hấp bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 72 3.9 Kết xét nghiệm CRP bạch cầu bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 73 3.10 Tình trạng thiếu máu bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 73 3.11 Đặc điểm X quang phổi bệnh nhân viêm phổi khơng điển hình 74 xiv DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tên hình Trang Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầu phát triển mơi trường thạch SP4 1.2: Cấu trúc quan bám dính Mycoplams pneumoniae 1.3 Sơ đồ sinh bệnh học viêm phổi, hen suyễn, biểu phổi nhiễm trùng Mycoplasma 1.4 Tỷ lệ viêm phổi nhiễm Mycoplasma pneumoniae theo tuổi 1.5: Sơ đồ mơ Chu trình nhân lên Chlamydia 11 1.6 Hình ảnh prokaryote L pneumophila 16 1.7 Vòng đời L pneumophila đại thực bào động vật nguyên sinh người 17 1.8: Diễn biến lâm sàng M pneumoniae 21 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 42 ... tài: ? ?Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng vi? ?m phổi khơng điển hình vi khuẩn trẻ em? ?? nhằm hai mục tiêu nghiên cứu sau đây: Mô tả số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng vi? ?m phổi không điển hình. .. tâm nghiên cứu Tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học, biểu lâm sàng, cận lâm sàng vi? ?m phổi khơng điển hình trẻ em nhập vi? ??n vi? ?m phổi, áp dụng kỹ thuật chẩn đốn ngun nhân vi khuẩn gây vi? ?m phổi khơng điển. .. nhiễm [8]  Vi? ?m phổi khơng điển hình đơn Bệnh nhân mắc vi? ?m phổi tác nhân vi khuẩn gây vi? ?m phổi khơng điển hình gây nên  Vi? ?m phổi khơng điển hình đồng nhiễm nhóm Bệnh nhân mắc vi? ?m phổi từ hai