biểu hiện pd l1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - VŨ HUYỀN TRANG BIỂU HIỆN PD-L1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ VŨ HUYỀN TRANG BIỂU HIỆN PD-L1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Ngành: Khoa học Y sinh (Giải phẫu bệnh) Mã số: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS NGÔ THỊ TUYẾT HẠNH ThS BS NGUYỄN VĂN THÀNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ii BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH v DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC HÌNH ix DANH MỤC BIỂU ĐỒ x ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học 1.1.1 Thế giới 1.1.2 Việt Nam 1.2 Mô bệnh học u biểu mô phổi 1.2.1 Phân loại mô bệnh học u biểu mô phổi theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2015 1.2.2 Định nghĩa loại mô bệnh học UTPKTBN theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2015 1.2.3 Phân độ mô bệnh học ung thư phổi 12 1.2.4 Nguyên nhân việc phân loại mẫu sinh thiết nhỏ tế bào học 14 1.2.5 Thuật ngữ tiêu chuẩn chẩn đoán UTPKTBN mẫu bệnh phẩm không-mổ theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2015 16 1.3 Dấu ấn sinh học PD-1/PD-L1 20 1.3.1 PD-1 PD-L1 20 1.3.2 PD-L1: Dấu ấn sinh học có giá trị dự đốn tiên lượng 22 1.3.2.1 Dấu ấn sinh học dự đoán 22 1.3.2.2 Dấu ấn sinh học tiên lượng 24 1.3.3 Tỷ lệ biểu PD-L1 24 1.3.4 Một số dòng kháng thể PD-L1 nhuộm HMMD 27 1.3.5 Các nghiên cứu nước biểu PD-L1 bệnh nhân UTPKTBN mối liên quan PD-L1 với số yếu tố 30 1.3.5.1 Trên giới 30 1.3.5.2 Trong nước 33 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 Địa điểm nghiên cứu 35 2.2 Đối tượng nghiên cứu 35 2.3 Phương pháp nghiên cứu 35 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.3.2 Chọn mẫu nghiên cứu 36 2.3.3 Tiến hành nghiên cứu 36 2.3.4 Quy trình nhuộm dịng kháng thể PD-L1 37 2.3.4.1 HMMD cho PD-L1 với kháng thể 22C3 pharmDx 37 2.3.4.2 HMMD cho PD-L1 với kháng thể Ventana SP263 37 2.4 Các biến số số nghiên cứu 38 2.5 Đánh giá biểu PD-L1 hóa mơ miễn dịch 40 2.6 Xử lý phân tích số liệu 43 2.7 Đạo đức nghiên cứu 43 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 44 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 44 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 44 3.2 Cách thu thập mẫu bệnh phẩm phân loại mô học theo TCYTTG 2015 45 3.2.1 Cách lấy mẫu bệnh phẩm vị trí lấy mẫu 45 3.2.1.1 Cách lấy mẫu bệnh phẩm 45 3.2.1.2 Các vị trí lấy mẫu bệnh phẩm 46 3.2.2 Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo TCYTTG 2015 46 3.2.2.1 Các týp mô bệnh học UTPKTBN 46 3.2.2.2 Các thứ týp mô bệnh học carcinôm tuyến 47 3.3 Đặc điểm biểu PD-L1 UTPKTBN 47 3.3.1 Tỷ lệ biểu PD-L1 UTPKTBN 47 3.3.2 Biểu PD-L1 yếu tố tuổi, giới 53 3.3.2.1 Biểu PD-L1 yếu tố tuổi 53 3.3.2.2 Biểu PD-L1 yếu tố giới 53 3.3.3 Biểu PD-L1 vị trí lấy mẫu 54 3.3.4 Biểu PD-L1 týp mô bệnh học UTPKTBN 55 3.3.4.1 Biểu PD-L1 nhóm týp UTPKTBN 55 3.3.4.2 Biểu PD-L1 carcinơm tuyến với týp cịn lại 56 3.3.4.3 Biểu PD-L1 carcinôm tế bào gai với týp lại 57 3.3.4.4 Biểu PD-L1 thứ týp carcinôm tuyến 58 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 60 4.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 60 4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 62 4.2 Cách lấy mẫu bệnh phẩm, vị trí lấy mẫu phân loại mô học theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2015 63 4.2.1 Cách lấy mẫu bệnh phẩm vị trí lấy mẫu để chẩn đoán UTPKTBN nhuộm HMMD với PD-L1 63 4.2.2 Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2015 64 4.2.2.1 Phân loại týp mô bệnh học UTPKTBN 64 4.2.2.2 Phân loại thứ týp mô bệnh học carcinôm tuyến 68 4.3 Đặc điểm biểu PD-L1 UTPKTBN 71 4.3.1 Tỷ lệ biểu PD-L1 UTPKTBN 71 4.3.2 Biểu PD-L1 theo yếu tố tuổi, giới 76 4.3.3 Tỷ lệ biểu PD-L1 theo vị trí lấy mẫu bệnh phẩm u phổi phổi 79 4.3.4 Biểu PD-L1 nhóm týp UTPKTBN 81 4.3.5 Biểu PD-L1 carcinôm tuyến với týp lại 85 4.3.6 Biểu PD-L1 carcinơm tế bào gai với týp cịn lại 86 4.3.7 Biểu PD-L1 thứ týp carcinôm tuyến 88 KẾT LUẬN 92 KIẾN NGHỊ 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi TpHCM, ngày 14 tháng 08 năm 2020 Vũ Huyền Trang ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết đầy đủ Tiếng Việt BN Bệnh nhân BS Bác sĩ CS Cộng ĐT Điều trị GPB Giải phẫu bệnh HMMD Hóa mơ miễn dịch KN Kháng ngun KQ Kết KT Kháng thể KTC Khoảng tin cậy MBH Mô bệnh học MD Miễn dịch SHPT Sinh học phân tử TB Tế bào TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới TH Trường hợp TKNT Thần kinh nội tiết UT Ung thư UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ iii XN Xét nghiệm Viết đầy đủ Tiếng Anh AIS Adenocarcinoma in situ ALK Anaplastic lymphoma kinase ATS American Thoracic Society ERS Europian Respiratory Society FDA Food and Drug Administration FNAC Fine needle aspiration cytology HE Hematoxylin and Eosin HPV Human papilloma virus IASLC International Asociation for the study of Lung cancer ICs Immune Cells ICIs Immune Checkpoint Inhibitors IHC Immunohistochemistry KN KEYNOTE MIA Minimally invasive adenocarcinoma NK cells Natural killer cells OS Overall Survival PCR Polymerase chain reaction PFS Progression-Free Survival PD-1 Program death PD-L1 Programmed death-ligand TCs Tumor Cells iv TCR T-cell receptor TILs Tumor Infiltrating Lymphocytes TKIs Tirosine Kinase Inhibitors TPS Tumor Proportion Score WHO World Health Organization 93 Có khác biệt tỷ lệ biểu PD-L1 nhóm týp UTPKTBN: tỷ lệ dương tính, dương tính mạnh týp carcinơm khác cao carcinôm tế bào gai carcinôm tuyến; đó, carcinơm tuyến có tỷ lệ dương tính mạnh thấp Có khác biệt tỷ lệ PD-L1 dương tính, dương tính mạnh carcinơm tuyến so với týp carcinơm khơng phải carcinơm tuyến Týp đặc có tỷ lệ PD-L1 dương tính, dương tính mạnh cao týp lót vách có tỷ lệ thấp hay độ mơ học cao tỷ lệ dương tính, dương tính mạnh với PD-L1 cao 94 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu thu xin kiến nghị: Việc chẩn đốn mơ bệnh học UTPKTBN lam HE cần thống thuật ngữ chẩn đốn mà BN giai đoạn tiến triển, khơng phải lúc tiếp cận với mẫu bệnh phẩm mổ Chẩn đốn mơ bệnh học mẫu sinh thiết nhỏ gặp nhiều khó khăn nên việc áp dụng chặt chẽ bảng phân loại Tổ chức Y tế Thế giới u phổi năm 2015 cần thiết thực hành chẩn đoán nhằm thống thuật ngữ trung tâm, tối đa hóa chẩn đốn mẫu sinh thiết nhỏ Đối với BN UTPKTBN giai đoạn tiến triển, việc tìm kiếm hội điều trị miễn dịch quan trọng mà đường điều trị truyền thống phẫu thuật, hóa trị, xạ trị điều trị đích thất bại Nên xét nghiệm HMMD với PD-L1 bệnh nhân UTPKTBN kết nhuộm PD-L1 cho tỷ lệ dương tính, dương tính mạnh cao Khi kết dương tính, BN có hội điều trị miễn dịch a TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lê Tuấn Anh, Nguyễn Ngọc Bảo Hoàng (2013), “Đặc điểm chẩn đoán điều trị 1158 bệnh nhân ung thư phổi”, Y học lâm sàng, số 17, tr.96 -99 Trần Thị Tuấn Anh (2018), “Xác định tỷ lệ bộc lộ PD-L1 đối chiếu với số đặc điểm ung thư biểu mô tuyến phổi”, Tạp chí y học Việt Nam, tập 471, tr.209-215 Phạm Nguyên Cường (2014), Nghiên cứu phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phổi theo WHO 2004 IASLC/ATS/ERS 2011 có sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch, Luận án Tiến sỹ Y Học, Đại học Y Hà Nội Lương Viết Hưng (2018), Đánh giá bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh viện K, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội Vũ Hữu Khiêm (2017), Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ phác đồ hố - xạ trị với kỹ thuật PET/CT mơ phỏng, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại Học Y Hà Nội Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương (2016), Xét nghiệm đột biến EGFR bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ trung tâm y học hạt nhân & ung bướu – bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội Đoàn Minh Khuy cs (2018), “Đánh giá bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ”, Tạp chí y học Việt Nam, tập 471, tr.152-157 Trần Thị Lan (2019), Nghiên cứu bộc lộ PD-L1 bệnh phẩm sinh thiết ung thư phổi không tế bào nhỏ, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội b Bộ Y Tế (2019), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Ban hành kèm theo Quyết định số 4825/QĐ-BYT ngày 06/08/2018 Quyết định số 1246/QĐ-BYT ngày 04/04/2019 Bộ trưởng Bộ Y tế), Hà Nội 10 Lê Trung Thọ (2007), Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phế quản Tổ chức Y tế giới 1999, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại Học Y Hà Nội 11 Nguyễn Văn Tình (2018), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế 2011, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại Học Y Hà Nội 12 Bùi Cơng Tồn Trần Văn Thuấn (2007), Chẩn đốn điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr.176-187 13 Ventana Medical Systems, Inc (2017), Xét nghiệm VENTANA PD-L1 (SP263) nhuộm ung thư phổi tế bào nhỏ: Hướng dẫn biện luận, Bản quyền đăng ký Roche TIẾNG ANH 14 Aggarwal C, Abreu D.R, Felip E, et al (2016), “Prevalence of PD-L1 expression in patients with non-small cell lung cancer screened for enrollment in KEYNOTE-001, -010, and -024”, Ann Oncol; 27(suppl_6) 33 15 Alsaab H.O, Sau S, Alzhrani R, et al (2017), “PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome”, Front Pharmacol, 16 Amin MB, Tamboli P, Merchant SH, et al (2002), “Micropapillary component in lung adenocarcinoma: a distinctive histologic feature with possible prognostic signifcance”, Am J Surg Pathol; 26:358-64 c 17 Blank C, Mackensen A, et al (2007), “Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion”, Cancer Immunol Immunother; 56(5):739-745 18 Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A, “Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries”, CA Cancer J Clin; 68(6): 394424 19 Camp RL, Dolled-Filhart M, Rimm DL, et al (2004), “X-tile: a new bioinformatics tool for biomarker assessment and outcome-based cut-point optimization”, Clin Cancer Res;10:7252–7259 20 Cha MJ, Lee HY, Lee KS, et al (2014), “Micropapillary and solid subtypes of invasive lung adenocarcinoma: clinical predictors of histopathology and outcome”, J Thorac Cardiovasc Surg;147:921-928.e2 21 Cha Y.J, Kim H.R, Lee C.Y, et al (2016), “Clinicopathological and prognostic significance of programmed cell death ligand-1 expression in lung adenocarcinoma and its relationship with p53 status”, Lung Cancer Amst Neth, 97, 73–80 22 Chang Y.C, et al (2019), “The Prevalence of PD-L1 Expression in Lung Cancer”, Clin Oncol, 4, 23 Cooper WA, Tran T, Vilain RE, et al (2015), “PD-L1 expression is a favorable prognostic factor in early stage non-small cell carcinoma”, Lung Cancer; 89(2): 181–88 24 Dako An Agilent Technologies Company (2017), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual; 5-59 25 D’Arcangelo M, D’Incecco A, Ligorio C, et al (2019), “Programmed death ligand expression in early stage, resectable non-small cell lung cancer”, Oncotarget, 10(5), 561–572 31 26 Dietel M, Savelov N, Salanova R, et al (2019), “Real-world prevalence of programmed death ligand expression in locally advanced or metastatic non- d small-cell lung cancer: The global, multicenter EXPRESS study”, Lung Cancer Amst Neth; 134, 174–179 27 D’Incecco, A et al (2015), “PD-1 and PD-L1 expression in molecularly selected non-small-cell lung cancer patients”, Br J Cancer; 112, 95–102 28 Dong H, Zhu G, Tamada K, et al (1999), “B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion”, Nat Med; 5(12):1365-1369 29 Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al GLOBOCAN 2012 v1.0 Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No 11 http://globocan.iarc.fr Published 2013-12-12 Updated 2014-01-09 Accessed 2016-02-08 30 Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al (2018), “Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic nonsmall-cell lung cancer”, N Engl J Med; 378:2078–2092 31 Garon E.B, Rizvi N.A, Hui R, et al (2015), “Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer”, N Engl J Med; 372(21), 2018–2028 32 Ghebeh H, Mohammed S, Al-Omair A, et al (2006), “The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: Correlation with important high-risk prognostic factors”, Neoplasia; 8(3): 190–98 33 Gironés R, López P, Chulvi R, et al (2015), “Ten years of lung cancer in a single center: gender, histology, stage and survival”, J Cancer Metastasis Treat; 1(3), 201 34 Globocal (2012), Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 35 Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, et al (2007), “Programmed cell death 1/ ligand and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer”, Proc Natl Acad Sci USA; 104(9): 3360–65 e 36 Haragan A, Field J.K, Davies M.P.A, et al (2019), “Heterogeneity of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer: Implications for specimen sampling in predicting treatment response”, Lung Cancer Amst Neth; 134, 79–84 37 Herbst R.S, Baas P., Kim D.W, et al (2016), “Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial”, Lancet; 387:1540-1550 38 He Y, Rozeboom L, Rivard CJ, et al (2017), “PD-1, PD-L1 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Their Relationship with TumorInfiltrating Lymphocytes”, Med Sci Monit; 23:1208-1216 39 Huang K.-Y, Ko P.-Z, Yao C.-W, et al (2017), “Inaccuracy of lung adenocarcinoma subtyping using preoperative biopsy specimens”, J Thorac Cardiovasc Surg; 154(1), 332-339.e1 40 Hung JJ, Jeng WJ, Chou TY, et al (2013), “Prognostic value of the new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society lung adenocarcinoma classifcation on death and recurrence in completely resected stage I lung adenocarcinoma”, Ann Surg; 258:1079-86 41 Igawa S, Sato Y, Ryuge S, et al (2017), “Impact of PD-L1 Expression in Patients with Surgically Resected Non-Small-Cell Lung Cancer”, Oncology; 92(5), 283–290 42 Ilie M, Long-Mira E, Bence C, et al (2016), “Comparative study of the PD-L1 status between surgically resected specimens and matched biopsies of NSCLC patients reveal major discordances: a potential issue for anti-PD-L1 therapeutic strategies”, Ann Oncol; 27:147–153 43 Inoue Y., et al (2016), “Clinical signifcance of PDL1 and PDL2 copy number gains in non-small cell lung cancer”, Oncotarget 44 Janzic U, Kern I, Janzic A, et al (2017), “PD-L1 Expression in Squamous-cell Carcinoma and Adenocarcinoma of the Lung”, Radiol Oncol; 51(3), 357–362 f 45 Jiang L, Su X, Zhang T, et al (2017), “PD-L1 expression and its relationship with oncogenic drivers in non-small cell lung cancer (NSCLC)”, Oncotarget; 8(16), 26845–26857 46 Kenudson M., et al (2016), “Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression by immunohistochemistry: could it be predictive and/or prognostic in non-small cell lung cancer?”, Cancer Biol Med; 13(2): 157–170 47 Kerr K.M, Bubendorf L, Edelman M.J, et al (2014), “Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for nonsmall-cell lung cancer”, Ann Oncol; 25(9), 1681–1690 48 Kim H, Kwon H.J, Park S.Y, et al (2018), “Clinicopathological analysis and prognostic significance of programmed cell death-ligand protein and mRNA expression in non-small cell lung cancer”, PLOS ONE; 13(6), e0198634 49 Kim I, Kim A, Lee CH, et al (2019), “Reliability of PD-L1 assays using small tissue samples compared with surgical specimens”, Medicine (Baltimore); 98, e14972 50 Kim J, Cho J, Lee MH, Lim JH, et al (2018), “Relative efficacy of checkpoint inhibitors for advanced NSCLC according to programmed death-ligand-1 expression: a systematic review and network meta-analysis”, Sci Rep;8:11738 51 Kim, M Y, et al (2015), “Clinicopathological analysis of PD-L1 and PD-L2 expression in pulmonary squamous cell carcinoma: Comparison with tumorinfltrating T cells and the status of oncogenic drivers”, Lung Cancer; 88, 24– 33 52 Koh J, Go H, Keam B, et al (2015), “Clinicopathologic analysis of programmed cell death-1 and programmed cell death-ligand and expressions in pulmonary adenocarcinoma: comparison with histology and driver oncogenic alteration status”, Mod Pathol Off J U S Can Acad Pathol Inc; 28(9), 1154–1166 g 53 Lantuejoul S, Sound-Tsao M, Cooper WA, et al (2019), “PD-L1 Testing for Lung Cancer in 2019: Perspective From the IASLC Pathology Committee”, J Thorac Oncol 2020 Apr; 15(4):499-519 54 Li H, Xu Y, Wan B, et al (2019), “The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression assessed by immunohistochemistry in lung cancer: a meta-analysis of 50 studies with 11,383 patients”, Transl Lung Cancer Res; 8:429–449 55 Lin G, Fan X, Zhu W, Huang C, Zhuang W, Xu H, et al (2017), “Prognostic signifcance of PD-L1 expression and tumor infltrating lymphocyte in surgically resectable non-small cell lung cancer”, Oncotarget; 8(48):8398694 56 Massard C, Gordon MS, Sharma S, et al (2016), “Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer”, J Clin Oncol; 34(26):3119-3126 57 McLaughlin J, Han G, Schalper K.A, et al (2016), “Quantitative Assessment of the Heterogeneity of PD-L1 Expression in Non–Small-Cell Lung Cancer”, JAMA Oncol; 2(1), 46 58 Montezuma D, Azevedo R, Lopes P, et al (2013), “A panel of four immunohistochemical markers (CK7, CK20, TTF-1, and p63) allows accurate diagnosis of primary and metastatic lung carcinoma on biopsy specimens”, Virchows Arch Int J Pathol; 463(6), 749–754 59 Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al (2019), “Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non small cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, April 2020 PD-L1 Testing for Lung Cancer 515 open-label, controlled, phase trial”, Lancet; 393:1819–1830 60 Mu CY, Huang JA, Chen Y, et al (2011), “High expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor prognosis and tumor cells immune escape h through suppressing tumor infiltrating dendritic cells maturation”, Med Oncol; 28(3): 682–88 61 Mukhopadhyay S Katzenstein A, et al (2011), “Subclassification of nonsmall cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: Utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, napsin A, p63, and CK5/6”, Am J Surg Pathol; 35(1), 15–25 62 Munari E, Zamboni G, Lunardi G, et al (2018), “PD-L1 expression heterogeneity in non-small cell lung cancer: defining criteria for harmonization between biopsy specimens and whole sections”, J Thorac Oncol; 13:1113–1120 63 Naito T, Udagawa H, Sato J, et al (2019), “A minimum of 100 tumor cells in a single biopsy sample is required to assess programmed cell death ligand expression in predicting patient response to nivolumab treatment in nonsquamous non-small cell lung carcinoma”, J Thorac Oncol; 14:1818–1827 64 Ohtaki Y, Yoshida J, Ishii G, et al (2011), “Prognostic signifcance of a solid component in pulmonary adenocarcinoma”, Ann Thorac Surg; 91:1051-7 65 Park J.K, Kim J.J, Moon S.W, et al (2017), “Lymph node involvement according to lung adenocarcinoma subtypes: lymph node involvement is influenced by lung adenocarcinoma subtypes”, J Thorac Dis; 9(10), 3903– 3910 66 Patel SP, Kurzrock R, et al (2015), “PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy”, Mol Cancer Ther; 14(4), 847-856 67 Pawelczyk K, Piotrowska A, Ciesielska U, et al (2019), “Role of PD-L1 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Their Prognostic Significance according to Clinicopathological Factors and Diagnostic Markers”, Int J Mol Sci; 20(4):824 68 Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al (2018), “Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer”, N Engl J Med; 379: 2040–2051 i 69 Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al (2016), “Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 positive non-small-cell lung cancer”, N Engl J Med; 375:1823–1833 70 Rehman JA, Han G, Carvajal-Hausdorf DE, et al (2017), “Quantitative and pathologist-read comparison of the heterogeneity of programmed death-ligand (PD-L1) expression in non-small cell lung cancer”, Mod Pathol; 30:340– 349 71 Russell PA, Wainer Z, Wright GM, et al (2011), “Does lung adenocarcinoma subtype predict patient survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/ European Respiratory Society international multidisciplinary lung adenocarcinoma classifcation”, J Thorac Oncol; 6:1496-504 72 Şahin S, Batur Ş, Aydın Ö, et al (2019), “Programmed Death-Ligand-1 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Prognosis”, Balk Med J; 36(3), 184–189 73 Sakao Y, Miyamoto H, Sakuraba M, et al (2007), “Prognostic signifcance of a histologic subtype in small adenocarcinoma of the lung: the impact of nonbronchioloalveolar carcinoma components”, Ann Thorac Surg;83: 209-14 74 Siegel R, Naishadham D, Jemal A, et al (2013), “Cancer Statistics”, CA Cancer J Clin; 63(1):11-30 75 Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al (2018), “Atezolizumab for firstline treatment of metastatic nonsquamous NSCLC”, N Engl J Med; 378: 2288–2301 76 Song, Z., Yu, X., Cheng, G & Zhang, Y et al (2016), “Programmed deathligand expression associated with molecular characteristics in surgically resected lung adenocarcinoma”, J Transl Med 14; 188 77 Sterlacci W, Savic S, Schmid T, et al (2012), “Tissue-sparing application of the newly proposed IASLC/ATS/ERS classification of adenocarcinoma of the j lung shows practical diagnostic and prognostic impact”, Am J Clin Pathol; 137(6), 946–956 78 Sun J.M, Zhou W, Choi Y.L, et al (2016), “Prognostic Significance of PD-L1 in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: A Large Cohort Study of Surgically Resected Cases”, J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer; 11(7), 1003–1011 79 Sun Z, Fourcade J, Pagliano O, et al (2015), “IL10 and PD-1 Cooperate to Limit the Activity of Tumor-Specific CD8+ T Cells”, Cancer Res; 75(8), 1635–1644 80 Takada K, et al (2016), “Clinical Signifcance of PD-L1 Protein Expression in Surgically Resected Primary Lung Adenocarcinoma”, J Thorac Oncol 81 Tanaka H, Yanagisawa K, Shinjo K, et al (2007), "Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1", Cancer Res; 67, 6007-6011 82 Tang Y, Fang W, Zhang Y, et al (2015), “The association between PD-L1 and EGFR status and the prognostic value of PD-L1 in advanced non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs”, Oncotarget; 6(16) 83 Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, et al (2006), “Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up”, Cancer Res; 66(7): 3381–85 84 Thun MJ, Henley SJ, Travis WD, Lung cancer, In: Thun MJ, Linet MS, Cerhan JR, Haiman CA, Schottenfeld D, eds, Cancer Epidemiology and Prevention, 4th ed, New York, NY: Oxford University Press; 2018: 519‐542 85 Travis W.D, Brambilla E, Nicholson A.G, et al (2015), World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, International Agency for Research on Cancer: Lyon 2015, 4th edition, 14-21 86 Urer H.N, Kocaturk C.I, Gunluoglu M.Z, et al (2014), “Relationship between lung adenocarcinoma histological subtype and patient prognosis”, Ann Thorac Cardiovasc Surg Off J Assoc Thorac Cardiovasc Surg Asia, 20(1), 12–18 k 87 U.S Food and Drug Administration PD-L1 IHC 22C3 pharmDx P150013/S011 https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved devices/pd-l1-ihc-22c3-pharmdx-p150013s011 Accessed September 30, 2019 88 VENTANA PD-L1 (SP263) Assay Staining of Non-Small Cell Lung Cancer, Interpretation Guide, 2017; 1-40 89 Yang CY, Lin MW, Chang YL, et al (2014), “Programmed cell death-ligand expression in surgically resected stage I pulmonary adenocarcinoma and its correlation with driver mutations and clinical outcomes”, Eur J Cancer; 50(7): 1361–69 90 Yang H, Chen H, Luo S, et al (2017), “The correlation between programmed death-ligand expression and driver gene mutations in NSCLC”, Oncotarget; 8(14), 23517–23528 91 Yim J, Zhu LC, Chiriboga L, et al (2007), “Histologic features are important prognostic indicators in early stages lung adenocarcinomas”, Mod Pathol; 20:233-41 92 Yu H, Boyle T.A, Zhou C, et al (2016), “PD-L1 Expression in Lung Cancer”, J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer; 11(7), 964–975 93 Zhang J, Wu J, Tan Q, et al (2013), “Why pathological stage IA lung adenocarcinomas vary from prognosis? a clinicopathologic study of 176 patients with pathological stage IA lung adenocarcinoma based on the IASLC/ATS/ERS classifcation”, J Thorac Oncol; 8:1196-202 94 Zhang M, Li G, Wang Y, et al (2017), “PD-L1 expression in lung cancer and its correlation with driver mutations: a meta-analysis”, Sci Rep, 7(1) 95 Zhang Y, Wang L, Li Y, et al (2014), “Protein expression of programmed death ligand and ligand independently predict poor prognosis in surgically resected lung adenocarcinoma”, OncoTargets and Therapy; 7, 567573 l PHỤ LỤC: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Thông tin lâm sàng 1.1 Họ tên BN (Viết tắt tên) 1.2 Mã số GPB 1.3 Tuổi 1.4 Giới tính Nam Nữ 1.5 Cách lấy mẫu bệnh phẩm Mẫu bệnh phẩm mổ Mẫu sinh thiết nhỏ 1.6 Vị trí lấy mẫu bệnh phẩm Phổi Hạch Xương Phần mềm Gan Não Khác Đánh giá mô bệnh học 2.1 Týp mô bệnh học Carcinôm tuyến Carcinôm tuyến nhầy xâm nhiễm Carcinôm tuyến týp keo Carcinôm tuyến týp ruột Carcinôm tuyến týp phôi thai Carcinôm tế bào gai Carcinôm tế bào lớn Carcinôm gai-tuyến Carcinôm đa dạng Carcinơm tế bào hình thoi 10 Carcinơm tế bào khổng lồ 11 Carcinôm không tế bào nhỏ, không đặc hiệu m 12 Carcinôm khác 2.2 Thứ týp mô bệnh học Carcinơm tuyến týp lót vách carcinơm tuyến Carcinôm tuyến týp nang Carcinôm tuyến týp nhú Carcinôm tuyến týp vi nhú Carcinôm tuyến týp đặc Kết nhuộm HMMD PD-L1 * với KT 22C3 pharmaDx Assay 3.1 Kết chứng dương Không đạt Đạt 3.2 Kết chứng âm Không đạt Đạt 3.3 Đủ số lượng tế bào (≥ 100 tế Không đủ Đủ bào u) 3.4 Sự biểu PD-L1 Âm tính < 1% Dương tính yếu ≥ 1% - < 50% Dương tính mạnh ≥ 50% * với KT Ventana (SP263) Assay 3.5 Kết chứng dương Không đạt Đạt 3.6 Kết chứng âm Không đạt Đạt 3.7 Đủ số lượng tế bào (≥ 100 tế Không đủ Đủ bào u) 3.8 Sự biểu PD-L1 Âm tính < 1% Dương tính yếu ≥ 1% - < 50% Dương tính mạnh ≥ 50% ... mô bệnh học Ung thư phổi không tế bào nhỏ mẫu bệnh phẩm mổ mẫu sinh thiết nhỏ theo hệ thống phân loại Tổ chức Y tế Thế giới u phổi năm 2015 Đánh giá biểu PD- L1 bệnh nhân Ung thư phổi không tế bào. .. lymphô -biểu mô), carcinôm tế bào nhỏ [54] 1.3.3 Tỷ lệ biểu PD- L1 Trên giới có nhiều nghiên cứu biểu PD- L1 Mỗi năm có hàng nghìn nghiên cứu cơng bố PD- L1 biểu loạt ung thư bao gồm ung thư phổi, ung thư. .. triển tế bào T, sản sinh cytokine, hoạt tính ly giải tế bào, dẫn đến bất hoạt chức kiệt quệ tế bào T Sự biểu PD- L1 quan sát thấy tế bào miễn dịch tế bào khối u [28], [56] Biểu khác thư? ??ng PD- L1 tế