All trans retinoic acid ức chế sự biểu hiện của các gen liên quan tới khả năng tự làm mới và con đường tín hiệu phân tử notch của tế bào gốc ung thư dạ dày

Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 All trans retinoic acid ức chế biểu gen liên quan tới khả tự làm đường tín hiệu phân tử Notch tế bào gốc ung thư dày Nguyễn Phú Hùng1, Lê Thị Thanh Hương1, Lưu Thị Bình2 Trường Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên Trường Đại học Y - Dược, Đại học Thái Nguyên Nhận ngày 04 tháng năm 2018 Chỉnh sửa ngày 12 tháng 12 năm 2018; Chấp nhận đăng ngày 13 tháng 12 năm 2018 Tóm tắt: All trans retinoic acid (ATRA) đóng vai trị quan trọng nhiều trình tế bào chất tiềm đầy hứa hẹn điều trị ung thư Tự làm đặc điểm bật tế bào gốc ung thư (TBGUT) kiểm soát chặt chẽ số gene đặc trưng, đồng thời cịn bị chi phối đường tín hiệu phân tử tế bào Con đường tín hiệu Notch số đường tín hiệu phân tử chủ chốt TBGUT, điều hồ khả tự làm sống sót TBGUT Trong nghiên cứu này, chúng tơi ATRA điều hịa giảm biểu gene quan trọng liên quan tới tự làm tế bào Sox2, KLF4, DMNT1 MYC marker TBGUT CD24, MUC1, CD90 Xa nữa, nghiên cứu rằng, biểu gene tự làm marker tế bào ung thư dày cảm ứng ATRA trung gian điều hồ đường tín hiệu Notch Từ khóa: All trans retinoic acid, tế bào gốc ung thư dày, đường tín hiệu Notch Mở đầu trị tế bào bao gồm kiểm sốt q trình sinh trưởng, biệt hóa chết tế bào [1] Mặc dù trình phát sinh khối u kết thay đổi gene, tái xếp nhiễm sắc thể hay yếu tố ngoại sinh ATRA can thiệp vào kiện kể mức độ định làm cho tế bào ung thư bị tăng cường q trình biệt hóa apoptosis cuối ức chế phát triển khối u [2] Trong thập kỉ gần đây, liệu pháp điều trị ung thư đạt tiến đáng kể, phần nhờ vào nghiên cứu TBGUT việc sử dụng hoạt chất sinh học nhắm đích đến TBGUT All trans retinoic acid (ATRA) dạng chuyển hóa từ vitamin A Thơng qua phức hệ thụ thể RAR/RXR, ATRA thực vai Tác giả liên hệ ĐT.: 84-818432886 https://doi.org/10.25073/2588-1116/vnupam.4787 Email: hungnguyenphu@gmail.com https://doi.org/10.25073/2588-1116/vnupam.4787 N.P Hùng nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 Chính thế, ATRA chất tiềm điệu trị ung thư có ung thư dày Các TBGUT khơng có khả phân chia, biệt hố thành tất tế bào khác khối u, làm tăng kích thước khối u mà có khả tạo tế bào với đủ đặc tính dựa vào đặc tính tự làm loại tế bào Tính tự làm tế bào gốc thường TBGUT điều khiển mạng lưới tín hiệu phân tử Wnt/β-catenin, Hedgehog, Bmi-1, EGF, FGF, Src, Akt, Notch [3] Các tế bào gốc phân biệt với tế bào khác khối u thông qua biểu số marker bề mặt tế bào Việc hiểu rõ đặc tính TBGUT đóng góp phần khơng nhỏ vào liệu pháp điều trị ung thư mà TBGUT trở thành đích nhắm tới liệu pháp Con đường tín hiệu Notch biết đến đường tín hiệu có tính bảo thủ cao, đóng vai trị then chốt việc điều hồ nhiều q trình tế bào phân chia, biệt hố, trình apoptosis tự làm tế bào q trình phát triển Nhiều gene đích quan trọng Notch có vai trị việc kiểm sốt chu kỳ tế bào bị rối loạn điều hoà nhiều loại ung thư khác nhau, điển c-myc bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ (AML) [4], cyclinD1 ung thư vú [5], P21 and P27kip1 ung thư phổi tế bào nhỏ Trong nghiên cứu này, đánh giá tác động ATRA lên biểu gene mã hóa cho marker TBGUT, gene liên quan đến đặc tính làm tế bào gốc gene tham gia vào đường tín hiệu Notch dịng tế bào ung thư dày MKN45, góp phần làm sáng tỏ thêm chế tác động nhắm đích ATRA tế bào gốc ung thư dày Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Dòng tế bào ung thư dày MKN45 Dòng tế bào ung thư dày MKN45 cung cấp Phịng thí nghiệm Inserm U1053 - Viện Sức khỏe Nghiên cứu Y học Quốc gia Pháp Bordeaux Các hoá chất gồm ATRA, Polyhema, EGF, EGF, insulin sử dụng nghiên cứu Sigma cung cấp Môi trường nuôi cấy cung cấp Invitrogen 2.2 Nuôi cấy tumorsphere Nuôi cấy tế bào ung thư dày MKN45 điều kiện 3D để hình thành tumorsphere với mật độ 2000 tế bào/giếng ni cấy, diện tích 3,8 cm2 Ni cấy tế bào ml mơi trường DMEMF12/Glutamax có bổ sung 1% ampinicllin/streptomycin (Invitrogen), yếu tố tăng trưởng biểu mô EGF nồng độ 20 ng/ml, yếu tố tăng trưởng thượng bì FGF nồng độ 20 ng/ml, glucose 0,3%, insulin µg/ml (Sigma) 37oC, 5% CO2 Sau ngày q trình ni cấy, loại bỏ ml mơi trường nuôi cấy cũ, đồng thời bổ sung ml môi trường nuôi cấy 2.3 Xử lý tế bào với ATRA Sau ngày nuôi cấy, tumorsphere xử lí với µM ATRA (hoặc xử lí DMSO cho mẫu đối chứng) 48 Thu nhận tumorsphere sử dụng enzyme trypsine phân tách tumorsphere thành tế bào đơn trước tiến hành tách chiết RNA tổng số phục vụ cho phân tích Realtime PCR Các tumorsphere sau xử lý ATRA phân tách thành tế bào đơn enzyme tripsine phút nuôi cấy lần thứ để đánh giá khả tự làm thơng qua hình thành tumorsphere mơ tả 2.4 Tách chiết RNA tổng số tổng hợp cDNA RNA tổng số tách chiết phương pháp Trizol theo hướng dẫn nhà sản xuất (Invitrogen) Nồng độ chất lượng RNA đánh giá đo quang phổ máy đo NanoDrop bước sóng hấp thụ 260/280 nm µl ARN sử dụng để thực phản ứng tạo cDNA Quantitect Reverse Transcriptase (RT) kit theo hướng dẫn nhà sản xuất (Qiagen) N.P Hùng nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 2.5 Phân tích biểu gene Realtime PCR Phản ứng Realtime PCR thực với thể tích ống 25 µl chứa 20ng cDNA, µM mồi đặc hiệu tương ứng với gene nghiên cứu cho phản ứng, sử dụng chất phát quang SYBER Green (Qiagen) Mã số cặp mồi tướng ứng với gene nghiên cứu Bảng Kết trình bày dạng giá trị trung bình tối thiểu thí nghiệm với độ lệch chuẩn SD Dữ liệu thống kê phân tích phần mềm SPSS16.0F, sử dụng kiểm định Mann-Whitney Kết thảo luận 3.1 ATRA ức chế khả tự làm tế bào gốc ung thư dày Để đánh giá tác động ATRA lên khả tự làm tế bào, tumorsphere sau xử lý với ATRA sau 24 h phân tách thành tế bào đơn tripsine nuôi cấy tạo tumorsphere lần Kết trình bày Hình cho thấy tỷ lệ tumorsphere từ tế bào gốc thu nhận từ tumorsphere sau xử lý với ATRA thấp hẳn so với đối chứng Kết cho thấy ATRA tác động lên đặc tính tái tạo lại tumorsphere tế bào gốc ung thư Khả tạo tumorsphere điều kiện nuôi cấy 3D tiêu chuẩn quan trọng để đánh giá đặc tính tự làm tế bào Các nghiên cứu rằng, có tế bào có tính gốc có khả tạo phân chia để hình thành nên khối cầu lơ lửng điều kiện ni cấy khơng bám dính khơng bổ sung huyết bò [6] Kết nghiên cứu cho thấy rằng, ATRA làm giảm khả tự làm TBGUT dày Bảng Tên gen mã số cặp mồi gene tương ứng (Qiagen) Gene ATAXIN1 BMI1 CD24 DNMT1 CD90 ITGB1 KLF4 Mã số cặp mồi PPH05946A PPH57778A PPH02365B PPH01055F PPH02406G PPH00650B PPH18388A Gene LIN28A JAG1 MAML1 MUC1 NOTCH1 NOTCH2 MYC Mã số cặp mồi PPH10338B PPH06022B PPH06329F PPH01085A PPH00526C PPH06330B PPH00100B Hình ATRA làm giảm khả tái tạo tumorsphere tế bào gốc ung thư dày: a) tumorsphere tái tạo tự tế bào sphere không xử lý với ATRA (đối chứng-control), b) tumorsphere tái tạo tự tế bào sphere xử lý với ATRA µM 48 h, c) thay đổi mức độ hình thành tumorsphere đối chứng mẫu xử lý với ATRA, n = 5, *p < 0.05 so với đối chứng N.P Hùng nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 3.2 ATRA điều hoà giảm biểu gene kiểm soát làm tế bào Trong nghiên cứu này, ATRA điều hoà giảm mạnh số gene đặc biệt quan trọng có vai trị định đến khả tự làm tế bào giải thích phần chế dẫn tới biệt hoá tế bào gốc ung thư dày, làm biệt hoá tế bào thành tế bào khơng cịn khả phân chia 0.8" 0.6" 0.4" 0.2" 0" 2" *" 1.2" 1.5" *" *" *" *" *" *" *$ *$ *$ Series1" ATRA$ *$ 2.5 1.4" 1.2" 1" Series1' ATRA$ Series1" 0.6" 0.4" Control$ Control$ Series2" Series2' Series2" 0.2" 0.5 0.4" 0" 1.6" 1.4" *" 1.2" MAML1" NOTCH1" NOTCH2" DLL4" JAG1" MAML1" NOTCH1" NOTCH2" DMNT1" KLF4" MYC" SOX2" *" *" *" *" * * *" *" *" * 1" 0.8" * 0.6" Series1" ATRA$ * Control$ Series2" 0.4" 0.2" 0" JAG1" CD24 0.5"0.2" 0" 1.6" 0.8" 1.5 1"0.6" 0" JAG1" Sự suy giảm khả tự làm tế bào gốc ung thư thể giảm số lượng tế bào gốc ung thư giảm biểu marker bề mặt đặc trưng cho tế bào Trên sở đó, chúng tơi tiếp tục đánh giá tác động ATRA lên biểu số gene biết đến marker tế bào gốc ung thư số dạng ung thư khác Kết hình cho thấy, ATRA làm giảm lần biểu gene ITGB1, CD24 giảm khoảng lần gene CD90 MUC1 Trong đó, mức độ biểu BMI1 không thay đổi mức độ biểu ATAXIN1 tăng đáng kể, xấp xỉ 1,8 lần so sánh tế bào xử lí so với tế bào khơng xử lí với ATRA Các marker tế bào gốc không sử dụng việc nhận diện TBGUT mà đích nhắm tới liệu pháp hóa học điều trị ung thư ngày MUC1 glycoprotein *" 1" 0.8" 3.3 ATRA điều hoà giảm biểu marker tế bào gốc ung thư độ$biểu$hiện$gene$(mRNA)$ Mức$ Mức"độ"biểu"hiện"gen" 1" Mức$ độ$ biểu$ hiện$ gene$ (mRNA)$ Mức" độ" biểu" hiện" gen" 1.2" Mức độMức" biểu genehiện" (mRNA) độ"biểu" gen" Mức"độ"biểu"hiện"gen" Để đánh giá tác động ATRA lên biểu số gene quan trọng liên quan tới khả tự làm tế bào gốc ung thư, kỹ thuật Realtime PCR tiến hành gene KLF4, SOX2, MYC, LIN28A DMNT1 Kết trình bày Hình cho thấy, ATRA điều hịa giảm mạnh biểu gene kiểm soát làm tế bào mức độ biểu KLF4 giảm lần, DNMT1 giảm lần SOX2 giảm lần so với mẫu đối chứng Trong gene phân tích, biểu LIN28A khơng có thay đổi bị tác động ATRA Sự làm tế bào đặc trưng TBGUT giai đoạn phát sinh khối u xảy rối loạn biểu gene điều hồ tính tự làm [7] SOX2 yếu tố phiên mã đóng vai trị chủ chốt phát triển phơi việc trì tính toàn tế bào khả tự làm tế bào gốc phôi SOX2 biểu tăng cường nhiều dạng ung thư ung thư phổi, ung thư xương [8] Các yếu tố phiên mã KLF4, MYC, SOX2 tham gia vào trình tái thiết lập chương trình tế bào mà tế bào biệt hóa chuyển hóa ngược thành tế bào trạng thái toàn [9] Theo đó, việc kiểm sốt biểu gene cần thiết để chống lại chuyển hóa ngược tế bào thành dạng 1.6" 1.6" ác 2.5" tính 1.4" *$ 1.4" biểu gene (mRNA) Mức độMức"độ"biểu"hiện"gen" MAML1" NOTCH1" NOTCH2" DLL4" JAG1" MAML1" NOTCH1" NOTCH2" DLL4" ITGB1 MUC1 CD90 BMI1 ATAXIN DLL4" LIN28A" NANOG" Hình ATRA điều hồ giảm biểu gene làm tế bào so với đối chứng (control), n= 5, *p < 0,05 Hình ATRA điều hoà giảm biểu marker tế bào gốc ung thư so với đối chứng (control), n= 5, *p < 0,05 Series1" Series2" N.P Hùng nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Cơng nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 cho giảm thiểu protein tế bào tăng cường khởi phát ung thư dày [14] 3.4 ATRA điều hoà biểu gene thuộc đường tín hiệu phân tử Notch Notch biết đến số đường tín hiệu ung thư phổ biến tế bào gốc ung thư nhiều dạng ung thư khác Nó chi phối khả làm mới, khả kháng thuốc di tế bào gốc ung thư Trong nghiên cứu này, tác động ATRA lên biểu gen đường tín hiệu Notch đánh giá phương pháp Realtime-PCR Kết Hình cho thấy, Notch áp chế biểu hầu hết gen phân tích Cụ thể làm giảm mức độ biểu lên tới lần JAG1 lần Notch1 Notch2 Cùng với MAML1 bị điều hồ giảm đáng để ALL4 khơng thay đổi ATRA mức độ phiên mã Nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò đường tín hiệu Notch phát sinh ung thư dày Sự biểu thụ thể Notch (Notch1-4) ligand gồm Jagged1, Jagged2 tìm thấy ung thư dày người [15] Đáng ý, Notch1 không phát biểu mơ dày khơng ung thư tìm thấy phổ biến ung thư dày typ ruột (trên 50%) so 1.6" 1.4" 1.2" 1" 0.8" 0.6" 0.4" 0.2" 0" 1.6" (mRNA) genegen" hiệnhiện" biểu độđộ" Mức biểu" Mức" Mức"độ"biểu"hiện"gen" xuyên màng thuộc họ mucin, MUC1 thường biểu mức nhiều dạng ung thư ung thư phổi, ung thư gan, ung thư vú, ung thư cổ tử cung Vì thế, MUC1 coi marker TBGUT sử dụng việc phát triển vaccine tiềm phòng ung thư [10] Đối với ung thư dày, biểu mức MUC1, đặc biệt ung thư dày thể ruột nghiên cứu hố mơ miễn dịch Đáng ý, biểu cao MUC1 có mối liên hệ chặt chẽ với khả di tỷ lệ sống sót thấp bệnh nhân ung thư dày sử dụng marker tiên lượng loại ung thư [11] ITBG1 hay biết đến với tên CD29 protein gồm tiểu phần khác alpha beta, chúng thụ thể màng có chức việc liên kết tế bào nhận diện trình diễn thể tạo thành phôi, tạo máu, sửa chữa mô, đáp ứng miễn dịch đặc biệt chuyển hóa di khối u [12] Đáng ý, CD24 CD29 sử dụng để nhận diện tế bào gốc dạng ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú ung thư dày Vai trò CD24 phát sinh ung thư dày đề cập, CD24 làm tăng khả hình thành khối u, tăng khả xâm lấn điều hồ protein Ecadherin, fibronectin hoạt hố đường STAT3 [12] Oncogene BMI1 thành viên họ yếu tố phiên mã PCG tham gia vào nhiều đường tín hiệu phân tử tế bào, chúng có vai trị q trình biệt hóa làm tế bào gốc ung thư vú, ung thư vòm họng, ung thư phổi, ung thư dày, ung thư tụy thường biểu mức dạng ung thư Trong ung thư dày, BMI1 góp phần làm tăng đặc tính tế bào gốc thơng qua điều hồ tăng biểu miRNAs miR-21, miR-34a hoạt hố đường tín hiệu AKT-NF-kB [13] Hiện nay, BMI1 coi đích đến triển vọng việc điều trị ung thư người ATAXIN1, mã hóa gene ATXN, protein có khả bám vào DNA từ tham gia vào q trình điều hòa biểu gene Sự biểu ATAXIN bị giảm tế bào ung thư dày MKN45 SGC7901 xác định, 1.4" *" 1.2" *" *" *" *" *" *" *" 1" Series1" ATRA 0.8" Control Series2" 0.6" 0.4" 0.2" 0" JAG1" MAML1" NOTCH1" NOTCH2" DLL4" JAG1" MAML1" NOTCH1" NOTCH2" DLL4" Hình ATRA điều hồ giảm biểu gene đường tín hiệu Notch, n= 5, *p < 0,05 Series1" Series2" N.P Hùng nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 với typ lan toả (23%) [16] Các tín hiệu Notch1 Notch2 khởi động q trình phát sinh ung thư dày thông qua cảm ứng biểu COX-2 Yeh cs dạng hoạt hố thụ thể Notch1 tăng cường hình thành colony in vitro, tăng trưởng khối u cấy ghép, di cư xâm lấn thông qua COX-2 tế bào ung thư dày [17] Trong nghiên cứu khác, biểu Noth2 làm tăng hình thành colony, di cư, xâm lấn chuyển dịch biểu mô trung mô (EMT) tế bào ung thư dày Xa nữa, tương tác vùng nội bào Notch2 với promoter COX-2 dẫn tới cảm ứng biểu COX2 theo cách phụ thuộc vào CBF1 tế bào ung thư dày xác định Sự ức chế biểu COX-2 với NS-398 (một chất ức chế COX-2) điều hoà giảm ảnh hưởng vùng nội bào Notch2 trình phát triển ung thư dày [18] Trong nghiên cứu này, điều hồ giảm đường tín hiệu Notch góp phần giải thích chế phân tử ức chế tế TBGUT dày ATRA Kết luận Nhắm đích TBGUT hướng liệu pháp đặc biệt ý Trong nghiên cứu này, ATRA có khả điều hịa giảm gene đường tín hiệu phân tử Notch gene kiểm soát tự làm tế bào marker TBGUT dày Điều xem phần chế phân tử giải thích cho sự ức chế TBGUT dày ATRA Qua ATRA chất tiềm điều trị nhắm đích ung thư dày [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Lời cảm ơn Nghiên cứu tài trợ kinh phí Đề tài cấp Bộ mã số B2017-TNA-48 [11] Tài liệu tham khảo [1] Dupé, V., Ghyselinck, N.B., Thomazy, V., Nagy, L., Davies, P.J., Chambon, P., and Mark, M, [12] Essential roles of retinoic acid signaling in interdigital apoptosis and control of BMP-7 expression in mouse autopods, Development Biology, 208 (1999) 30 Altucci, L., and Gronemeyer, H The promise of retinoids to fight against cancer, Nature Reviews Cancer, (2001) 181 Aguirre, A., Rubio, M.E., and Gallo, V Notch and EGFR pathway interaction regulates neural stem cell number and self-renewal, Nature, 467 (2010) 323 Weng, A.P., Millholland, J.M., Yashiro-Ohtani, Y., Arcangeli, M.L., Lau, A., Wai, C., Del Bianco, C., Rodriguez, C.G., Sai, H., Tobias, J, c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, Genes Development, 20 (2006) 2096 Efstratiadis, A., Szabolcs, M., and Klinakis, A Notch, Myc and breast cancer, Cell Cycle, (2007) 418 Ishiguro, T., Ohata, H., Sato, A., Yamawaki, K., Enomoto, T., and Okamoto, K, Tumor-derived spheroids: Relevance to cancer stem cells and clinical applications, Cancer Science, 108 (2017) 283 Al-Hajj, M., and Clarke, M.F Self-renewal and solid tumor stem cells, Oncogene, 23 (2004) 7274 Basu-Roy, U., Seo, E., Ramanathapuram, L., Rapp, T.B., Perry, J.A., Orkin, S.H., Mansukhani, A., and Basilico, C, Sox2 maintains self renewal of tumorinitiating cells in osteosarcomas, Oncogene, 31 (2012) 2270 Jiang, J., Chan, Y.-S., Loh, Y.-H., Cai, J., Tong, G.Q., Lim, C.-A., Robson, P., Zhong, S., and Ng, H.H, A core Klf circuitry regulates self-renewal of embryonic stem cells, Nature Cell Biology, 10 (2008) 353 Lakshminarayanan, V., Supekar, N.T., Wei, J., McCurry, D.B., Dueck, A.C., Kosiorek, H.E., Trivedi, P.P., Bradley, J.M., Madsen, C.S., Pathangey, L.B, MUC1 Vaccines, Comprised of Glycosylated or Non-Glycosylated Peptides or Tumor-Derived MUC1, Can Circumvent Immunoediting to Control Tumor Growth in MUC1 Transgenic Mice, PloS One, 11 (2016) 0145920 Wang, X., Wang, C., Zhang, X., Hua, R., Gan, L., Huang, M., Zhao, L., Ni, S., and Guo, W, Bmi-1 regulates stem cell-like properties of gastric cancer cells via modulating miRNA, Journal of Hematology and Oncololgy, (2016) 90 Al-Hajj, M., Wicha, M.S., Benito-Hernandez, A., Morrison, S.J., and Clarke, M.F, Prospective N.P Hùng nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên Công nghệ, Tập 34, Số (2018) 1-3 identification of tumorigenic breast cancer cells Proceedings of the National Academy of Sciences, 11 (2003) 6890 [13] Wang, X.-T., Kong, F.-B., Mai, W., Li, L., and Pang, L.-M, MUC1 Immunohistochemical Expression as a Prognostic Factor in Gastric Cancer: Meta-Analysis Disease Markers, 2016 (2016) 9421571 [14] Zeng, L.-X., Tang, Y., and Ma, Y, Ataxin-3 expression correlates with the clinicopathologic features of gastric cancer International Journal of Clinical and Experimental Medicine, (2014) 973 [15] Kang, H., An, H.-J., Song, J.-Y., Kim, T.-H., Heo, J.-H., Ahn, D.-H., and Kim, G, Notch3 and Jagged2 contribute to gastric cancer development and to glandular differentiation associated with MUC2 and MUC5AC expression, Histopathology, 61 (2012) 576 [16] Sun, Y., Gao, X., Liu, J., Kong, Q.-Y., Wang, X.W., Chen, X.-Y., Wang, Q., Cheng, Y.-F., Qu, X.X., and Li, H, Differential Notch1 and Notch2 expression and frequent activation of Notch signaling in gastric cancers, Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 135 (2011) 451 [17] Yeh, T.-S., Wu, C.-W., Hsu, K.-W., Liao, W.-J., Yang, M.-C., Li, A.F.-Y., Wang, A.-M., Kuo, M.L., and Chi, C.-W, The activated Notch1 signal pathway is associated with gastric cancer progression through cyclooxygenase-2, Cancer Research, 69 (2009) 5039 [18] Tseng, Y.-C., Tsai, Y.-H., Tseng, M.-J., Hsu, K.W., Yang, M.-C., Huang, K.-H., Li, A.F.-Y., Chi, C.-W., Hsieh, R.-H., Ku, H.-H., Notch2-induced COX-2 expression enhancing gastric cancer progression, Molecular Carcinogenesis, 51 (2012) 939 All Trans Retinoic Acid Inhibits the Gene Expression of SelfRenewal and Notch Signaling Pathway in Gastric Cancer Cells Nguyen Phu Hung1, Le Thi Thanh Huong1, Luu Thi Binh2 Thai Nguyen University of Sciences Thai Nguyen University of Medicine and Pharmacy Abstract: All trans retinoic acid (ATRA) plays an important role in many cellular processes and is a potent promising substance for cancer therapy The self-renewal is a prominent feature of cancer stem cells that is tightly controlled by a number of specific genes, and is also mediated by the cell signaling pathways The Notch signal pathway has been shown to be one of the few major molecular signaling pathways of cancer stem cells, which regulates self-renewal and survival of cancer stem cells In this study, we showed that ATRA reduced the expression of important genes involved in self-renewal of cells including Sox2, KLF4, DMNT1 and MYC as well as TBGUT markers such as CD24, MUC1 and CD90 Furthermore, we indicate that the ATRA-induced expression of self-renewal genes and cancer stem cell markers of gastric cancer stem cells can be mediated by the regulation of the Notch signaling pathway Keywords: All trans retinoic acid, gastric cancer stem cell, Notch signaling pathway  ... số đường tín hiệu ung thư phổ biến tế bào gốc ung thư nhiều dạng ung thư khác Nó chi phối khả làm mới, khả kháng thuốc di tế bào gốc ung thư Trong nghiên cứu này, tác động ATRA lên biểu gen đường. .. biểu$ hiện$ gene$ (mRNA)$ Mức" độ" biểu" hiện" gen" 1.2" Mức độMức" biểu genehiện" (mRNA) độ "biểu" gen" Mức"độ "biểu" hiện" gen" Để đánh giá tác động ATRA lên biểu số gene quan trọng liên quan tới. .. genegen" hiệnhiện" biểu độđộ" Mức biểu" Mức" Mức"độ "biểu" hiện" gen" xuyên màng thuộc họ mucin, MUC1 thư? ??ng biểu mức nhiều dạng ung thư ung thư phổi, ung thư gan, ung thư vú, ung thư cổ tử cung Vì thế,