Nghiên cứu tác động của dịch chiết lá khôi (ardisia gigantifolia stapf ) lên sự biểu hiện của các gen kiểm soát chu kỳ tế bào của tế bào gốc ung thư dạ dày

i1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––– NGUYỄN THỊ HẢI HỒNG NGHIÊN CỨU TÁC ĐỘNG CỦA DỊCH CHIẾT LÁ KHÔI (ARDISIA GIGANTIFOLIA STAPF.) LÊN SỰ BIỂU HIỆN CỦA CÁC GEN KIỂM SOÁT CHU KỲ TẾ BÀO CỦA TẾ BÀO GỐC UNG THƯ DẠ DÀY Chuyên ngành: Công nghệ Sinh học Mã số: 84 20 201 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG Người hướng dẫn khoa học: TS Lê Thị Thanh Hương THÁI NGUYÊN - 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn i2 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu hướng dẫn TS Lê Thị Thanh Hương Các số liệu kết trình bày luận văn trung thực chưa công bố cơng trình Mọi kết thu không chỉnh sửa, chép từ nghiên cứu khác Mọi trích dẫn luận văn ghi rõ nguồn gốc Tác giả Nguyễn Thị Hải Hồng Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 33 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập thực đề tài luận văn Khoa Công nghệ Sinh học, trường Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên Em nhận giúp đỡ nhiệt tình Thầy, Cơ giáo, anh chị kỹ thuật viên cán khoa nhà trường Đầu tiên em xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Cô giáo - TS Lê Thị Thanh Hương định hướng khoa học, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt suốt trình em tiến hành nghiên cứu hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Thầy Cô cán Khoa Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên tận tình dạy dỗ, bảo truyền cho em niềm đam mê nghiên cứu khoa học Xin chân thành cảm ơn phận sau đại học nhà trường tạo điều kiện thuận lợi trình em học trường Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển Khoa học Công nghệ Quốc gia (Nafosted) mã số đề tài 108.05-2017.331 Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp nhiệt tình động viên cho em thêm động lực hồn thành tốt q trình học tập nghiên cứu khoa học Thái Nguyên, tháng 11 năm 2019 Tác giả Nguyễn Thị Hải Hồng Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 44 MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Nội dung nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Ung thư dày tế bào gốc ung thư dày 1.1.1 Ung thư dày 1.1.2 Tế bào gốc tế bào gốc ung thư dày 1.2 Chu kỳ tế bào ung thư 12 1.2.1 Khái quát chung chu kỳ tế bào 12 1.2.2 Rối loạn chu kỳ tế bào ung thư 14 1.2.3 Các gen kiểm soát chu kỳ tế bào 16 1.3 Giới thiệu chung Lá khôi 19 1.3.1 Phân loại đặc điểm 19 1.3.2 Thành phần hóa học Lá khơi 20 1.3.3 Các nghiên cứu tác dụng Lá khôi điều trị ung thư 22 CHƯƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Vật liệu nghiên cứu 25 2.2 Hóa chất thiết bị nghiên cứu 25 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 25 2.4 Phương pháp nghiên cứu 25 2.4.1 Phương pháp thu thập xác định tên khoa học Lá khơi 25 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 55 2.4.2 Phương pháp thu dịch chiết Lá khơi 26 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 66 2.4.3 Phương pháp nuôi cấy tế bào 2D 26 2.4.4 Phương pháp nuôi cấy tế bào 3D 26 2.4.5 Phương pháp phân tích chu kỳ tế bào Flow cytometry 27 2.4.6 Phương pháp phân tích miễn dịch huỳnh quang 27 2.4.7 Phương pháp tách chiết RNA tổng số tổng hợp cDNA 28 2.4.8 Phương pháp phân tích biểu gen Realtime PCR 28 2.4.9 Phương pháp phân tích thống kê 29 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 30 3.1 Kết thu thập xác định tên khoa học thu dịch chiết ethanol Lá khôi 30 3.2 Nuôi cấy tăng sinh tế bào điều kiện nuôi cấy 2D 30 3.3 Nuôi cấy tumorsphere tế bào ung thư dày điều kiện nuôi cấy 3D 31 3.4 Ảnh hưởng dịch chiết Lá khôi lên số lượng kích thước tumorsphere 33 3.5 Ảnh hưởng dịch chiết Lá khôi lên chu kỳ tế bào 32 3.6 Tách chiết RNA tổng số tổng hợp cDNA 34 3.7 Ảnh hưởng dịch chiết Lá khôi lên gen tế bào gốc ung thư 35 3.8 Ảnh hưởng dịch chiết Lá khơi lên gen kiểm sốt chu kỳ tế bào 38 3.9 Ảnh hưởng dịch chiết Lá khôi lên biểu protein P21 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 KẾT LUẬN 43 KIẾN NGHỊ 43 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 88 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ALDH : Aldehyde dehydrogenase CDK : Cyclin-dependent kinases CCNE1 : Cyclin E1 CT : Cryptotanshinone cDNA : Complementary DNA DNA : Deoxyribonucleic acid FACS : Fluorescence-activated cell sorting GC : Ung thư biểu mô dày mRNA : RNA thông tin NST : Nhiễm sắc thể PCNA : Proliferating cell nuclear antigen PCR : Polymerase Chain Reaction RNA : Ribonucleic acid SAGA : Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase SSE : Samsoeum TBGUT : Tế bào gốc ung thư TBGUTDD : Tế bào gốc ung thư dày USP22 : Ubiquitin specific peptidase 22 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 99 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các pha chu kỳ tế bào 13 Bảng 2.1 Mã số cặp mồi gen 28 Bảng 3.1 Nồng độ RNA từ mẫu đối chứng mẫu xử lý 35 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn viii 10 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Số ca ung thư mắc năm 2018 nam Việt Nam Hình 1.2 Cơ chế phân chia tế bào ung thư 16 Hình 3.1 Mẫu Lá khôi 30 Hình 3.2 Ni cấy tăng sinh tế bào MKN45 điều kiện nuôi cấy 2D 30 Hình 3.3 Ni cấy tumorpshere hình thành từ tế bào gốc 31 Hình 3.4 Dịch chiết Lá khôi tác động lên khả hình thành tumorsphere 32 Hình 3.5 Dịch chiết Lá khôi tác động lên chu kỳ tế bào 33 Hình 3.6 Phổ hấp thụ RNA tổng số tách chiết từ tumorsphere 35 Hình 3.7 Dịch chiết Lá khôi tác động lên biểu gen 36 Hình 3.8 Dịch chiết Lá khôi tác động lên gen 39 Hình 3.9 Dịch chiết Lá khơi tác động lên biểu protein 42 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 49 Tài liệu tiếng Anh Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 50 15 Aeyung Kim, Minju Im, Nam-Hui Yim, Taesoo Kim and Jin Yeul Ma (2014), "A Novel Herbal Medicine, KIOM-C, Induces Autophagic and Apoptotic Cell Death Mediated by Activation of JNK and Reactive Oxygen Species in HT1080 Human Fibrosarcoma Cells", PLoS One, (5), pp 98703 16 Aeyung Kim, Nam-Hui Yim, and Jin Yeul Ma (2013), "Samsoeum, a traditional herbal medicine, elicits apoptotic and autophagic cell death by inhibiting Akt/mTOR and activating the JNK pathway in cancer cells", BMC Complement Altern Med, pp 213: 233 17 Ang TL, Fock KM (2014), "Clinical epidemiology of gastric cancer", Singapore Med J, 55 (12), pp 621-628 18 Anita F, Cholewa, John J, Pipoly III, Ricketson (2009), Myrsinaceae Flora of North America, Vol 8, pp 251, 257, 258, 302, 303 19 Bing Hu, Hong-Mei An, Shuang-Shuang Wang, Jia-Lu Zheng, Xia Yan, Xiao-Wei Huang, and Jian-Hui Tian (2017), “Teng-Long-Bu-Zhong-Tang induces P21-dependent cell senescence in colorectal carcinoma LS174T cells via histone acetylation”, J Exp Pharmacol, 9, pp 67–72 20 Bjerknes M1, Cheng H (2002), "Multipotential stem cells in adult mouse gastric epithelium", Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 283(3), pp 767-777 21 Cavaleiro-Pinto M, Peleteiro B, Lunet N, et al (2011), "Helicobacter pylori infection and gastric cardia cancer: systematic review and metaanalysis", Cancer Causes Control, 22 (3), pp 375-387 22 Casamayor M, Morlock R, Maeda H, et al (2018), "Targeted literature review of the global burden of gastric cancer", E Cancer Medical Science, 12, pp 883 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 51 23 Chu IM, Hengst L, Slingerland JM (2008), "The Cdk inhibitor P27 in human cancer: prognostic potential and relevance to anticancer therapy", Nat Rev Cancer, pp 253-267 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 52 24 Chao Zhang, Qiang Zhu, Jianzhong Gu, Shan Chen, Qian Li, and Liping Ying (2019), “Down-regulation of CCNE1 expression suppresses cell proliferation and sensitizes gastric carcinoma cells to Cisplatin”, Biosci Rep, 39(6), pp BSR20190381 25 E-Chu Huang, Yi Zhao, Guoxun Chen, Seung Joon Baek, Michael F McEntee, Steven Minkin, John P Biggerstaff and Jay Whelan (2014), "Zyflamend, a polyherbal mixture, down regulates class I and class II histone deacetylases and increases P21 levels in castrate-resistant prostate cancer cells", BMC Complement Altern Med, 14, pp 68 26 Elledge SJ (1996), Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis, 274(5293), pp 1664-1672 27 Emika Ohkoshi and Naoki Umemura (2017), "Induced overexpression of CD44 associated with resistance to apoptosis on DNA damage response in human head and neck squamous cell carcinoma cells", Int J Oncol, 50(2), pp 387–395 28 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al (2015), "Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012", Int J Cancer, 136 (5), pp E359-386 29 Ferro A, Morais S, Rota M, et al (2018), "Tobacco smoking and gastric cancer: meta-analyses of published data versus pooled analyses of individual participant data (StoP Project)", Eur J Cancer Prev, 27 (3), pp 197-204 30 Ferro A, Morais S, Rota M, et al (2018), "Alcohol intake and gastric cancer: Meta-analyses of published data versus individual participant data pooled analyses (StoP Project)", Cancer Epidemiol, 54, pp 125-132 31 Gorospe M, Wang X, Holbrook N.J (1998), "P53-dependent elevation of P21 Wafl expression by UV light is mediated through mRNA stabilization Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 53 and involves a vanadate-sensitive regulatory system", Mol.Cell.Biol, 18, pp 1400-1407 32 Graham V, Khudyakov J, Ellis P, Pevny L (August 2003) "SOX2 functions Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 54 to maintain neural progenitor identity" Neuron, 39 (5), pp 749–765 33 Harvey Lodish, Arnold Berk, S Lawrence Zipursky, Paul Matsudaira, David Baltimore and James Darnell (2000), Molecular Cell Biology, New York: W H Freeman 34 Ho Jeong Lee, Venu Venkatarame Gowda Saralamma, Seong Min Kim, Sang Eun Ha, Suchismita Raha, Won Sup Lee, Eun Hee Kim, Sang Joon Lee, Jeong Doo Heo, and Gon Sup Kim (2018), "Pectolinarigenin Induced Cell Cycle Arrest, Autophagy, and Apoptosis in Gastric Cancer Cell via PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway", Nutrients, 10(8), pp 1043 35 Hyun-Woo Lee, Kenny Seung Bin Jang, Hye Ji Choi, Ara Jo, Jae-Ho Cheong, and Kyung-Hee Chun (2017), "Celastrol inhibits gastric cancer growth by induction of apoptosis and autophagy", BMB Rep, 47(12), pp 697–702 36 Javier Sastre, Jose Angel García-Saenz, and Eduardo Díaz-Rubio (2006), "Treatment of stomach cancer with chemotherapy", World J Gastroenterol, 12(2), pp 204–213 37 Jin Zhou, Lu Li, Li Fang, Hua Xie, Wenxiu Yao, Yiang Zhou, Zhujuan Xiong, Li Wang, Zhixi Li, and Feng Luo (2016), "Quercetin reduces cyclin D1 activity and induces G1 phase arrest in HepG2 cells", Oncol Lett, 12(1), pp 516–522 38 Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S, et al (2014), "Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention", Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 23 (5), pp 700-713 39 Kim H S., Park J W., Kwon O K., Kim J H., Oh S R., Lee H K., Bach T T., Quang B H., Ahn K S (2014), Anti-inflammatory activity of a Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 55 methanol extract from Ardisia tinctoria on mouse macrophages and pawedema Mol Med Rep, 9(4), pp 1388-1394 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 56 40 Lahmidani N MEY, Nourdine Aqodad1, Dafr Allah Benajah1 (2018), "Update on Gastric Cancer Epidemiology and Risk Factors ", Journal of Cancer Therapy 9, pp 242-254 41 Li K, Dan Z, and Nie YQ (2014), "Gastric cancer stem cells in gastric carcinogenesis, progression, prevention and treatment", World J Gastroenterol, 20 (18), pp 5420-5426 42 Lin XJ, Wang CP, Liu XD, et al (2014), "Body mass index and risk of gastric cancer: a meta-analysis", Jpn J Clin Oncol, 44 (9), pp 783-791 43 Lisa Hazard, John O’Connor, and Courtney Scaife (2006), "Role of radiation therapy in gastric adenocarcinoma", World J Gastroenterol, 12(10), pp 1511–1520 44 Lodish H, Berk A, Zipursky SL (2000), Molecular Cell Biology, New York: WH Freeman 45 Lee Yeuan Ting, Dr OonChernEin (2017), Cancer and precision medicine, Scientific-Malaysian 46 Lew DJ, Dulić V, Reed SI (1991) "Isolation of three novel human cyclins by rescue of G1 cyclin (Cln) function in yeast" Cell, 66 (6), pp 1197–1206 47 Liu Yang, Dongdong Fang, Huijun Chen, Yiyu Lu, Zheng Dong, Han-Fei Ding, Qing Jing, Shi-Bing Su, and Shuang Huang (2015), "Cyclindependent kinase is an ideal target for ovary tumors with elevated cyclin E1 expression", Oncotarget, 6(25), pp 20801–20812 48 Liu XH, Tang DE, Dai Y, Gao XJ, Liu LX (2019), "PCNA and GSK3β interact with each other to regulate H1299 lung adenocarcinoma cells apoptosis", Neoplasma, pp 190116N48 49 Lahmidani N MEY, Nourdine Aqodad1, Dafr Allah Benajah1 (2018), "Update on Gastric Cancer Epidemiology and Risk Factors ", Journal of Cancer Therapy 9, pp 242-254 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 57 50 Lan Thi Hanh Phi, Yoseph Toni Wijaya, Ita Novita Sari, Ying Gui Yang, Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 58 Yun Kyung Lee, and Hyog Young Kwon (2018), “The anti‐ metastatic effect of ginsenoside Rb2 in colorectal cancer in an EGFR/SOX2 dependent manner”, Cancer Med, 7(11) pp 5621–5631 51 Li-Hua Mu, Yu-Ning Wang, Dong-Xiao Wang, Jing Zhang, Li Liu, XianZhe Dong, Yuan Hu, and Ping Liu (2017), “AG36 Inhibits Human Breast Cancer Cells Proliferation by Promotion of Apoptosis In vitro and In vivo”, Front Pharmacol, 8, pp 15 52 Mu LH, Yan H, Wang YN, Yu TF, Liu P (2019), “Triterpenoid Saponins from Ardisia gigantifolia and Mechanism on Inhibiting Proliferation of MDA-MB-231 Cells”, Biol Pharm Bull, 42(2), pp 194-200 53 Mu L H., Bai L., Dong X Z., Yan F Q., Guo D H., Zheng X L., Liu P (2014), "Antitumor activity of triterpenoid saponin-rich Adisia gigantifolia extract on human breast adenocarcinoma cells in vitro and in vivo", Biol Pharm Bull, 37(6), pp 1035-1041 54 Mu LH, Huang XW, Guo DH, Dong XZ, Liu P (2013), " A new triterpenoid saponin from Ardisia gigantifolia", J Asian Nat Prod Res, 15(10), pp 1123-1129 55 Mu LH, Huang CL, Zhou WB, Guo DH, Liu P (2013), "Methanolysis of triterpenoid saponin from Ardisia gigantifolia Stapf and structure-activity relationship study against cancer cells", Bioorg Med Chem Lett, 23(22), pp 6073-6078 56 Mu L H., Wei N Y., & Liu P (2012), “Cytotoxic triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia”, Planta Med, 78(6), pp 617-621 57 Mu L.H., Gong Q.Q., Zhao H.X., & Liu P (2010),"Triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia", Chem Pharm Bull (Tokyo), pp 1248-1251 58 Mu LH, Gu YJ, Wang LH, Ma BP, Lu L, Liu P (2015), “Biotransformation on the triterpenoid saponin of Ardisia gigantifolia by Aspergillus avenaceus AS 3.4454", J Asian Nat Prod Res, 17(1), 40-46 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 59 59 Mu LH, Gu YJ, Ma BP, Lu L, Liu P (2015), "Two new triterpenoid saponins obtained by microbial hydrolysis with Alternaria alternata AS 3.6872", Nat Prod Res, 29(7), pp 638-643 60 Naor D, Nedvetzki S, Golan I, Melnik L, Faitelson Y (2002) "CD44 in cancer" Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 39 (6), pp 527–579 61 Nguekeu Y M., Ndontsa B L., Mbouangouere R., Awouafack M.D., Ito T., Tane P., Morita H (2016), “A New Alkenylmethylresorcinol from the Fruits of Ardisia kivuensis, Nat Prod Commun”, 11(5), pp 661-662 62 Nguyen PH, Giraud J, Staedel C, et al (2016), "All-trans retinoic acid targets gastric cancer stem cells and inhibits patient-derived gastric carcinoma tumor growth", Oncogene, 35 (43), pp 5619-5628 63 Nguyen PH, Giraud J, Chambonnier L, et al (2017), "Characterization of Biomarkers of Tumorigenic and Chemoresistant Cancer Stem Cells in Human Gastric Carcinoma", Clin Cancer Res, 23 (6), pp 1586-1597 64 N.J Agnantis, M Bai (2002), Lung and Breast Carcinomas, Molecular Genetics 65 Nam-Hui Yim, Aeyung Kim, Chun Liang, Won-Kyung Cho, and Jin Yeul Ma (2014), "Guibitang, a traditional herbal medicine, induces apoptotic death in A431 cells by regulating the activities of mitogen-activated protein kinases", BMC Complement Altern Med, 14, pp 344 66 Qing-An Jia , Zheng-Gang Ren , Yang Bu , Zhi-Ming Wang , Qiang-Bo Zhang , Lei Liang , Xue-Mei Jiang , Quan-Bao Zhang and Zhao-You Đường (2012), "Herbal Compound “Songyou Yin” Renders Hepatocellular Carcinoma Sensitive to Oxaliplatin through Inhibition of Stemness", Evid Based Complement Alternat Med, 2012, pp 908601 67 Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L (2001), "Stem cells, cancer, and cancer stem cells", Nature, 414(6859), pp 105-111 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 60 68 Robbins and Cotran; Kumar, Abbas, Fausto (2004) Pathological Basis of Disease, Elsevier 69 Ruowen Zhang, Yulei Wang, Jingxia Li, Honglei Jin, Shaojiang Song, and Chuanshu Huang (2014), "The Chinese Herb Isolate Yuanhuacine (YHL-14) Induces G2/M Arrest in Human Cancer Cells by Up-regulating P21 Protein Expression through an P53 Protein-independent Cascade", J Biol Chem, 289(10), pp 6394–6403 70 Sierra MS, Cueva P, Bravo LE, et al (2016), "Stomach cancer burden in Central and South America", Cancer Epidemiol, 44 Suppl 1, pp S62-S73 71 Shree Ram Singh (2013), " Gastric cancer stem cells: A novel therapeutic target", Cancer Lett, 338(1), pp 110–119 72 Tarek Abbas and Anindya Dutta (2009), "P21 in cancer: intricate networks and multiple activities", Nat Rev Cancer, pp 400–414 73 Totey S, Totey S, Pal R, Pal R (2009), "Adult stem cells: a clinical update", J Stem Cells, 4(2), pp 105-121 74 Uthman OA, Jadidi E, and Moradi T (2013), "Socioeconomic position and incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis", J Epidemiol Community Health, 67 (10), pp 854-860 75 Vermeersch M., Foubert K., da Luz R I., Van Puyvelde L., Pieters L., Cos P., Maes L (2009), “Selective antileishmania activity of 13,28-epoxyoleanane and related triterpene saponins from the plant families Myrsinaceae, Primulaceae, Aceraceae and Icacinaceae” Phytother Res, 23, pp 1404–1410 76 Vinay Kumar Abul Abbas Nelson Fausto Jon Aster (2009), Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, eBook ISBN 77 Victoria J Gennaro, Timothy J Stanek, Amy R Peck, Yunguang Sun, Feng Wang, Shuo Qie, Karen E Knudsen, Hallgeir Rui, Tauseef Butt, J Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 61 Alan Diehl, and Steven B McMahon (2018), "Control of CCND1 ubiquitylation by the catalytic SAGA subunit USP22 is essential for cell Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 62 cycle progression through G1 in cancer cells", Proc Natl Acad Sci U S A, 115(40), pp E9298–E9307 78 WHO (2018), "Cancer burden rises to 18.1 million new cases and 9.6 million cancer deaths in 2018" The Global Cancer Observatory 79 WHO (2019), "VietNam sourcer: Globocan 2018", The Global Cancer Observatory 80 Wang LS, JL, ZWZ, et al (2019), "The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer", Cancer Communications, 39 (10), pp 1-31 81 Wei Xu , Bisrat G Debeb , Lara Lacerda , Jessica Li and Wendy A Woodward (2011), "Tetrandrine, a Compound Common in Chinese Traditional Medicine, Preferentially Kills Breast Cancer Tumor Initiating Cells (TICs) In Vitro", Cancers (Basel), 3(2), pp 2274–2285 82 Wen-Shih Huang, Yi-Hung Kuo, Hsing-Chun Kuo, Meng-Chiao Hsieh, Cheng-Yi Huang, Ko-Chao Lee, Kam-Fai Lee, Chien-Heng Shen, Shui-Yi Tung, and Chih-Chuan Teng (2017), "CIL-102-Induced Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Colorectal Cancer Cells via Upregulation of P21 and GADD45", PLoS One, 12(1), pp e0168989 83 Wen P, Zhang XM, Yang Z, Wang NL, Yao XS (2008), ăFour new triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia Stapf and their cytotoxic activityă, J Asian Nat Prod Res, 10(9-10), pp 873-880 84 Xu L, Qu YH, Chu XD, et al (2015), "Urinary levels of N-nitroso compounds in relation to risk of gastric cancer: findings from the shanghai cohort study", PLoS One, 10 (2), pp e0117326 85 Ying Zhang, Stephanie M Cabarcas, Ji zheng, Lei sun, Lesley A Mathews, Xiaohu Zhang, Hongsheng Lin, And William L Farrar (2016), “Cryptotanshinone targets tumor-initiating cells through down-regulation of stemness genes expression”, Oncol Lett, 11(6), pp 3803–3812 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 63 86 Zhen-Fei Wang, Da-Guang Ma, Zhe Zhu, Yong-Ping Mu, Yong-Yan Yang, Li Feng, Hao Yang, Jun-Qing Liang, Yong-Yan Liu, Li Liu, and Hai-Wen Lu (2017), "Astragaloside IV inhibits pathological functions of gastric cancer-associated fibroblasts", World J Gastroenterol, 23(48), pp 8512–8525 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ... tài Nghiên cứu tác động dịch chiết Lá khôi (Ardisia gigantifolia Stapf. ) lên biểu gen kiểm soát chu kỳ tế bào tế bào gốc ung thư dày Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá tác động dịch chiết Lá khôi lên. .. nhóm bệnh ung thư Các tế bào gốc ung thư dày nguyên nhân gây khối u dày Tế bào gốc ung thư dày gọi "tế bào nguồn" ung thư dày, có nguồn gốc chủ yếu từ tế bào gốc tế bào gốc định hướng dày Trong... ung thư dày 1.2 Chu kỳ tế bào ung thư 12 1.2.1 Khái quát chung chu kỳ tế bào 12 1.2.2 Rối loạn chu kỳ tế bào ung thư 14 1.2.3 Các gen kiểm soát chu kỳ tế bào