Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B ở trẻ có mẹ mang HBsAg

Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B ở trẻ có mẹ mang HBsAg Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B ở trẻ có mẹ mang HBsAg Đánh giá đáp ứng tạo kháng thể sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B ở trẻ có mẹ mang HBsAg luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp luận văn tốt nghiệp,luận văn thạc sĩ, luận văn cao học, luận văn đại học, luận án tiến sĩ, đồ án tốt nghiệp

1 Tr-ờng Đại học Y Hà Nội Phí đức long ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ ĐỐI VỚI VẮCXIN PHỊNG VIÊM GAN B Ở TRẺ CĨ MẸ MANG HBsAg Chuyên ngành: Nhi khoa MÃ số: 62720135 luận án tiÕn sÜ y häc H-íng dÉn khoa häc: PGS.TS Nguyễn Thị Vinh Hà PG.TS Nguyễn Văn Bàng hà Néi - 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm virus viêm gan B (VRVGB) vấn đề có tính chất toàn cầu Khoảng 30% dân số giới (tức tỷ ngƣời) bị nhiễm VRVGB, 350 triệu ngƣời mang VRVGB mạn tính Hàng năm, ƣớc tính giới có tới triệu ngƣời mang VRVGB mạn tính chết ung thƣ gan ngun phát xơ gan [1] VRVGB tác nhân gây ung thƣ đứng thứ hai sau thuốc [2] Virus có liên quan tới 80% trƣờng hợp ung thƣ gan nhiều nƣớc, đặc biệt nƣớc Châu Á Châu Phi [3] Một vấn đề quan trọng tình hình dịch tễ nhiễm VRVGB lứa tuổi bị nhiễm Nếu số ngƣời bị nhiễm xảy thời kỳ thơ ấu nhiều tăng tình trạng ngƣời lành mang VRVGB gia tăng nguy mắc viêm gan mạn tính ung thƣ gan khoảng thời gian dài trình mang virus [2] Trong vùng có tỷ lệ VRVGB lƣu hành cao, phần lớn nhiễm VRVGB xảy thời kỳ thơ ấu Những ngƣời thƣờng mang virus từ đời mẹ mang virus truyền sang Phƣơng thức lây truyền đƣợc gọi lây truyền dọc [2] Lây truyền dọc VRVGB từ mẹ sang xảy tử cung, sinh thời gian ngắn sau sinh Nguy nhiễm VRVGB mạn tính lên tới 70-90% trẻ sinh từ bà mẹ đồng thời có HBsAg(+) HBeAg(+), nhƣng khoảng 20% bà mẹ có HBsAg(+) HBeAg(-) [2] Lây truyền từ ngƣời mẹ mang virus sang đƣờng lây truyền quan trọng VRVGB, đặc biệt Châu Á nơi tỷ lệ lây truyền VRVGB thời kỳ chu sinh chiếm 40% tổng số ngƣời mang VRVGB mạn [3] Để khắc phục nguy lây truyền nhƣ hậu nhiễm VRVGB theo phƣơng thức này, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) khuyến cáo đƣa vắcxin viêm gan B vào chƣơng trình tiêm chủng cho trẻ em tất quốc gia [4] Việt Nam nằm Châu Á khu vực có lƣu hành HBsAg cao giới Tỷ lệ lƣu hành HBsAg nƣớc ta nằm khoảng từ 10-25% [5], [6], [7] Ở Việt Nam việc tiêm phòng mũi vắcxin viêm gan B sơ sinh chƣơng trình tiêm chủng mở rộng đƣợc hƣớng dẫn 24 đầu sau sinh cho tất đối tƣợng theo khuyến cáo TCYTTG Năm 2006, thông tin tai biến sau tiêm phòng vắcxin VGB thành phố Hồ Chí Minh tỉnh Hà Tĩnh làm tỷ lệ trẻ đƣợc tiêm phòng mũi vắcxin viêm gan B vòng 24 đầu giảm từ 67,0% năm 2006 xuống 24,0% năm 2007 22,0% năm 2008 [8] Theo khuyến cáo Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh Hoa Kỳ, tiêm phịng vắcxin cho trẻ sơ sinh có mẹ mang HBsAg(+) tốt 12 đầu sau sinh [9],[10] Việc tiêm phịng muộn nhóm trẻ có nguy cao lý ảnh hƣởng đến hiệu việc phòng bệnh viêm gan nƣớc ta Thực tế địi hỏi có chứng khoa học để nâng cao hiệu phòng bệnh viêm gan B nƣớc ta Từ đó, đề tài nghiên cứu đƣợc tiến hành nhằm mục tiêu: Mô tả trạng nhiễm virus viêm gan B sau sinh bà mẹ có HBsAg(+) sinh Đánh giá mức độ đáp ứng miễn dịch chống virus viêm gan B trẻ sơ sinh có mẹ HBsAg(+) sinh tiêm phòng vắcxin viêm gan B Khảo sát mối liên quan số dấu ấn virus viêm gan B máu mẹ, máu cuống rốn với mức độ đáp ứng miễn dịch chống virus viêm gan B trẻ sau tiêm phòng đủ mũi vắcxin viêm gan B Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 VIRUS VIÊM GAN Viêm gan virus bệnh nhiều nguyên gây đƣợc mô tả lần vào kỷ thứ sau Công nguyên Khi Hippocrates mô tả bệnh dịch vàng da, chắn ông đề cập đến ngƣời bị viêm gan B (VGB) cấp tính nhƣ tác nhân viêm gan khác Các đợt dịch vàng da đƣợc mô tả nhiều lần lịch sử nhân loại nhƣng phổ biến chiến tranh kỷ 19 20 Nhiều vụ dịch virus viêm gan A, nhƣng virus VGB có khả tác nhân gây nên đợt dịch vàng da việc sử dụng phổ biến chế phẩm máu [11] Năm 1883, Lurman Bremen (Đức) nhận thấy có bệnh viêm gan lây truyền trực tiếp sau tiêm chủng vắcxin đậu mùa chiết tách từ máu ngƣời Trong năm đầu kỷ 20, vụ dịch viêm gan có thời gian ủ bệnh dài nhóm bệnh nhân đến khám có bệnh hoa liễu, đái tháo đƣờng, lao, sau truyền máu, sau tiêm chủng vắcxin từ huyết ngƣời Nghiên cứu theo dõi dọc sau (trong năm 1980) cho thấy 97,0% ngƣời nhận vắcxin huyết sốt vàng có chứng huyết học nhiễm VRVGB so với 13,0% nhóm nhận vắcxin khơng chứa huyết thanh, điều chứng tỏ VRVGB nguyên nhân vụ dịch Trƣớc đó, vào năm 1947, MacCallum Bauer đƣa thuật ngữ viêm gan A cho viêm gan truyền nhiễm viêm gan B cho viêm gan liên quan đến huyết Trong năm 1960-1970, Krugmam mô tả hai loại viêm gan virus MS-1 MS-2 Trong MS-1 viêm gan A MacCallum, lây truyền qua đƣờng phân miệng có thời gian ủ bệnh ngắn 30-38 ngày MS-2 tƣơng ứng với viêm gan B có thời gian ủ bệnh dài 41-108 ngày lây truyền tổ chức dƣới da tiếp xúc với máu dịch tiết thể Cùng thời gian với nghiên cứu Krugamn, Blumberg Alter phát huyết của thổ dân Australia bị bệnh bạch cầu loại kháng nguyên - kháng nguyên Australia (chính HBsAg sau này) làm thử nghiệm khuyếch tán gel Mối liên quan kháng nguyên Australia với viêm gan B cấp tính đƣợc tìm sau dẫn đến phát triển xét nghiệm đặc hiệu với VRVGB Căn nguyên virus bệnh VGB đƣợc khẳng định chắn dƣới kính hiển vi điện tử phát số hạt virus (chính hạt Dane) phản ứng với huyết kháng kháng nguyên Australia Thành phần vỏ của hạt Dane đƣợc gọi kháng nguyên bề mặt virus VGB (HBsAg) Thành phần lõi có chứa ADN nội sinh kháng nguyên lõi (HBcAg) Kháng nguyên thứ ba (liên quan đến khả lây nhiễm) HBeAg đƣợc Magnius Espmark mô tả lần năm 1972 [11] Kháng nguyên lõi (HBcAg) Protein bề mặt nhỏ (S) Protein bề mặt trung bình M (S+Pre-S2) Protein bề mặt lớn L (S+PreS2+PreS1) Formatted: Font: Times New Roman, pt, Bold, Dutch (Netherlands) Kháng nguyên bề mặt (HBsAg) Formatted: Centered, No widow/orphan control Formatted: Font: Times New Roman, pt, Bold Formatted: Centered, No widow/orphan control Formatted: Font: Times New Roman, pt, Bold Formatted: Font: Times New Roman, pt, Bold Formatted: Centered, No widow/orphan control Formatted: Font: Times New Roman, pt, Bold Hình 1.1: Cấu trúc hạt VRVGB hoàn chỉnh [12] 1.1.1 Đặc điểm sinh học VRVGB VRVGB virus có cấu trúc ADN sợi kép có vỏ thuộc họ Hepadnaviridae, nhân lên gan gây nên rối loạn chức gan HBsAg có bề mặt hạt virus hoàn chỉnh (hạt Dane) lƣu hành máu dƣới dạng hạt hình ống hình cầu 22nm (hình 1.1) Nhân bên virus có chứa HBcAg, HBeAg, phân tử ADN phần sợi kép ADN polymeraza phụ thuộc ADN [11], [13] 1.1.1.1 Cấu trúc gen protein VRVGB VRVGB virus có ADN nhỏ đƣợc biết đến, cấu trúc gen có 3200 cặp bazơ tổ chức đặc biệt dạng vịng, có phần sợi kép (hình 1.2) Sợi âm ADN vịng hồn chỉnh có khung đọc mở (open reading frame: ORF) chứa gen mã hoá đan xen vào nhau: ORFS - gen tiền S1, tiền S2 S; ORFC - gen tiền lõi/lõi, ORFX - gen X ORFP - gen polymeraza Sợi dƣơng virus ngắn có chiều dài thay đổi [11] Các gen S tiền S mã hố vỏ VRVGB Protein tạo nên hạt HBsAg loại nhỏ (SHBs) Protein trung bình (MHBs) chứa thành phần tiền S2 protein bề mặt loại lớn (LHBs) chứa tiền S1 liên kết vào hạt HBsAg nhƣng đƣợc thấy nhiều hạt virus trơ Các nghiên cứu cho protein tiền S đóng vai trị quan trọng q trình kết hợp VRVGB vào tế bào gan, vị trí gắn đặc hiệu gan S1 tiền S2 đƣợc xác định từ thực nghiệm [11] Gen ORF-C mã hóa cho HBcAg HBeAg Trong q trình chép, HBcAg đến nối mạng lƣới nội bào bị cắt rời HBeAg (đoạn tiền lõi) đƣợc tạo HBcAg có vai trị quan trọng việc đóng gói ARN vào nhân virus thành phần thiếu nucleocapsid Không thể phát HBcAg huyết kỹ thuật thơng thƣờng, nhiên tìm thấy nhu mơ gan bệnh nhân nhiễm VRVGB cấp mạn tính HBeAg protein hồ tan phát huyết bệnh nhân có tải lƣợng virus cao, nhƣng có mặt HBeAg khơng phải yếu tố bắt buộc cho trình nhân lên virus [11], [13] Gen ORF-P mã hóa cho enzym polymeraza có vai trị quan trọng q trình tổng hợp ADN trình kết hợp ARN vào nhân virus [1], [13] Gen ORF-X mã hóa cho protein X virus (17kD), protein có ảnh hƣởng đến việc truyền tín hiệu tính trạng tế bào vật chủ, q trình biểu thị gen, nhân lên lan truyền HBV thể [13] Protein X giúp cho nhân lên HBV tác động vào yếu tố tham gia phiên mã, kích thích tăng sinh làm chết tế bào [1] Hình 1.2: Cấu trúc tổ chức gen VRVGB [11] 1.1.1.2 Quá trình nhân lên VRVGB Hình 1.3: Quá trình nhân lên VRVGB [13] Giai đoạn q trình nhân lên HBV trình phiên mã ngƣợc để tổng hợp ADN vịng mở khn mẫu ARN (hình 1.3) Bắt đầu trình nhân lên HBV gắn với receptor bề mặt tế bào gan Cho tới nay, trình chƣa đƣợc hiểu biết đầy đủ Sau hòa màng tế bào, virus cởi vỏ nhân virus đƣợc đƣa vào bào tƣơng vận chuyển vào nhân tế bào gan [13] Trong nhân tế bào gan, sợi dƣơng ADN đƣợc tổng hợp hoàn chỉnh, khoảng trống thiếu hụt hai mạch ADN đƣợc hoàn thiện để cấu trúc ADN đƣợc chuyển thành dạng vịng đóng tƣơng đƣơng (ccc DNA), đóng vai trị khuân mẫu phiên mã tổng hợp RNA thông tin virus [1] Có ARN thơng tin có chức đƣợc biết đến trình phiên mã dịch mã VRVGB Đoạn dài (3,5 kb) khuôn mẫu cho trình nhân lên gen biểu thị protein tiền lõi/ lõi polymeraza Đoạn 2,4 kb mã hoá protein tiền S1, tiền S2 HBsAg, đoạn 2,1kb mã hoá protein tiền S2 HBsAg Đoạn nhỏ (0,7kb) mã hoá protein X [11] Tất ARN tạo đƣợc vận chuyển qua màng nhân bào tƣơng, làm khuân mẫu cho trình dịch mã tổng hợp protein polymerase, protein nhân, protein bề mặt, nhƣ chuỗi polypeptide tiền nhân X Các nucleocapsid đƣợc lắp ráp bào tƣơng Trong trình ARN tiền gen 3,5kb với HBV polymerase protein kinase đƣợc kết hợp vào nhân virus Ngay ARN đƣợc kết hợp xong, trình phiên mã ngƣợc bắt đầu Quá trình tổng hợp hai mạch ADN virus diễn cách Mạch ADN đƣợc tổng hợp dựa khuân mẫu ARN, sau khuân mẫu ARN bị phân giải Mạch ADN thứ hai đƣợc tổng hợp nhân virus dựa khuân mẫu mạch ADN đƣợc tổng hợp Một số nhân virus mang gen hoàn chỉnh đƣợc vận chuyển ngƣợc lại vào nhân tế bào gan ADN đƣợc tổng hợp lại chuyển dạng thành ADN vịng đóng để trì lƣợng khn mẫu ổn định cho trình phiên mã Tuy nhiên hầu hết nhân virus vào hệ thống lƣới nội chất chứa protein bề mặt virus hình thức “nảy chồi” Bằng cách nhân virus đƣợc bao bọc kháng nguyên bề mặt tạo cấu trúc virus hồn chỉnh khỏi tế bào gan vào hệ thống tuần hoàn [13] 1.1.1.3 Nhóm huyết VRVGB Vùng định kháng nguyên “a” HBsAg nằm vị trí giới hạn axit amin 120 147, nơi tạo tạo cấu trúc hai vịng thắt nhơ khỏi bề mặt virus (hình 1.4) Quyết định kháng ngun trung hịa nằm vịng thắt thứ hai axit amin 139 147 [11] Hai định kháng nguyên khác HBsAg đƣợc xác định Một định d y, cịn định cịn lại w r Tổ hợp định kháng nguyên tạo túp huyết (serotype): adw, ayw, adr, ayr Phân 10 tích kiểu gen cho thấy túp huyết VRVGB không tƣơng ứng với kiểu gen (genotype) Hiện có nhóm huyết (serotypes) VRVGB đƣợc xác định giới: ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrq- Các túp phổ biến ngƣời nhiễm VRVGB Việt Nam adw2 ayw1 [14] Hình 1.4: Sơ đồ định kháng nguyên “a” nằm protein HBsAg [11] Một lý giải thích tính hiệu vắcxin VGB protein SHBs có định kháng ngun trung hịa Kháng thể định kháng nguyên “a” đƣợc tìm thấy huyết cá thể đƣợc tiêm vắcxin có tác dụng bảo vệ với nhóm huyết khác VRVGB, kháng thể với nhóm định khác khơng có tác dụng bảo vệ chéo [11] 1.1.1.4 Kiểu gen VRVGB VRVGB đƣợc phân loại làm kiểu gen (genotype) từ A đến H Mỗi kiểu gen VRVGB (trừ E G) lại đƣợc phân chia thành dƣới kiểu gen (sub-genotype) Kiểu gen A phổ biến Bắc Mỹ, Bắc Tây Âu, Ấn Độ, cận Sahara châu Phi số khu vực Nam Mỹ Kiểu gen B C phổ biến châu Á Kiểu gen D hay gặp vùng Địa Trung Hải, Đơng Âu cho dù gặp nơi khác giới Kiểu gen F hay gặp Nam Mỹ 121 Trần Thị Lợi, Lê Thị Hoàng Uyên (2008), Đáp ứng miễn dịch chủng ngừa viêm gan siêu vi B trẻ nhũ nhi có mẹ mang HBsAg dƣơng tính, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 12, (Sup 1), 148-151 122 Chakvetadze C, Roussin C, Roux J et al (2011), Eficacy of hepatitis B sero-vaccination in newborns of African HBsAg positive mothers, Vaccine, 5; 29(16), 2846-9 123 Ni YH, Chen DS (2010), Hepatitis B vaccination in children: the Taiwan experience”, Pathol Biol (Paris), 58(4), 296-300 124 Noto H, Terao T, Ryou et al (2003), Combined passive and active immunoprophylaxis for preventing perinatal transmission of the hepatitis B virus carrier state in Shizuoka, Japan during 1980-1994, J Gastroenterol Hepatol, 18(8), 943-9 125 Roznovsky l, Orsagova I, Kloudova A et al (2010), Long-term protection against hepatitis B after newborn vaccination: 20-year followup, Infection, 38(5), 395-400 126 Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H (2011), Virologic factor associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-poisitive mothers, Journal of Viral Hepatitis 127 Xu DZ, Yan YP, Choi BC et al (2002), Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case control study, J Med Virol., 67, 20-26 128 Burk RD, Hwang LY, Ho GY, Shafritz DA, Beasley RP (1994), Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load, J Infect Dis., 170, 1418-1423 129 Wiseman E, Fraser MA, Holden S et al (2008), Perinatal transmission of hepatitis B virus: viral load and HBeAg status are significant risk factors, Presented at: 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 31–November 4, 2008; San Francisco, CA Abstract 827 130 Pande C, Kumar A, Patra S et al (2008), High maternal hepatitis B virus DNA levels but not HBeAg positivity predicts perinatal transmission of hepatitis B to the newborn Presented at: Digestive Disease Week; May 17–22, 2008; San Diego,CA Abstract 252 131 Ngui SL, Andrews NJ, Underhill GS et al (1998), Failed postnatal immunoprophylaxis for hepatitis B: characteristics of maternal hepatitis B virus as risk factors, Clin Infect Dis, 27, 100-106 132 Hsu HY, Chang MH, Ni YH et al (1997), Surface gene mutants of hepatitis B virus in infants who develope acute or chronic infections despite immunoprophylaxis, Hepatology, 26, 786-791 133 Soleimani Amiri MJ, Hasanjani Roushan MR, Baiany M et al (2010), Outcomes of passive-active immunoprophylaxis given to infants of mothers infected with hepatitis B virus in Bobal, Iran, J Clin Virol., 49(4), 283-5 134 Yin YZ, Zhang J, Wu LL et al (2013), Development of strategies for screening, predicting, and diagnosing intrauterine HBV infection in infants born to HBsAg positive mothers, J Med Virol, 85(10), 1705-11 135 Selton D, André M, Gosselin J et al (2009), Efficacy of combined active-passive immunization in neonates born to hepatitis B surface antigen positive mothers: a study 60 cases, J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 38(6), 500-9 136 Grosheide PM, del Canho R, Heijtink RA et al (1993), Passive active immunization in infants of hepatitis B e antigen- positive mothers, Am J.Dis Child., 147(12), 1316-20 137 Li F, Wang Q, Zhang L et al (2012), The risk factor of transmission after the implementation of the routine immunization among children exposed to HBV infected mother in a developing area in northwest China, Vaccine, 30(49), 7118-22 138 Lee SD, Lo KJ, Tsai YT et al (1988), Role of caesarean section in prevention of mother –infant transmision of hepatitis B virus, Lancet, 2, 833-834 139 Lin HH, Kao JH, Hsu HY et al (1996), Least microtransfusion from mother to fetus in elective cesarean delivery, Obstet Gynecol., 87, 244-248 140 Dwivedi M, Misra SP, Misra V et al (2010), Seroprevalence of hepatitis B infection during pregnancy and risk of perinatal transmission, Indian J Gastroenterol, 30(2), 66-71 141 Wang J, Zhu Q, Zhang X (2002), Effect of delivery mode on maternalinfant transmision of hepatitis B virus by immunoprophylaxis, Chinese Medical Journal, 115(10), 1510-1512 142 Hu Y, Chen J, Wen J et al (2013), Effect of elective cesarean section om the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus, BMC Pregnancy and Childbirth, 13, 119 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid Desoxyribonucleic ARN : Acid Ribonucleic ALT : Aspartate aminotransferase enzym AST : Alanine aminotransferase enzym Anti-HBs : Antibody against Hepatitis B surface antigen (Kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) Anti-HBe : Antibody against Hepatitis B envelop antigen (Kháng thể chống lại kháng nguyên vỏ virus viêm gan B) Anti-HBc : Antibody against Hepatitis B core antigen (Kháng thể chống lại kháng nguyên lõi virus viêm gan B) BCG : Bacillus Calmette Guérin (Vắcxin BCG phòng bệnh lao) CDC : The Centers for Disease Control Prevention (Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh) cccADN : Convalently closed circular DNA (ADN vịng đóng tƣơng đƣơng) CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy) DTP HBeAg : Diphtheria- Tetanus-Pertussis Vaccine (Vắcxin bạch hầu - uốn ván - ho gà) : Enzyme-linked inmmunosorbert assay (Thử nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn men) : Global Alliance for Vaccine and Immunization (Liên minh toàn cầu vắcxin tiêm chủng) : Hepatitis B immunoglobulin (Kháng thể kháng viêm gan B) : Hepatitis B surface Antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) : Hepatitis B e Antigen (Kháng nguyên vỏ virus viêm gan B) HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCC : Hepatocellular carcinoma (Ung thƣ gan nguyên phát) HIV : Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn ELISA GAVI HBIg HBsAg dịch ngƣời) HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) IU : International Unit (Đơn vị quốc tế) LHBs : Large Hepatitis B surface Protein (Protein bề mặt loại lớn virus viêm gan B) MHBs : Medium Hepatitis B surface Protein (Protein bề mặt loại trung bình virus viêm gan B) OPV : Oral Poliomyelitis Vaccine (Vắcxin bại liệt uống) OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh) ORF : Open reading frame (khung đọc mở) PCR : Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymeraza) RR : Relative risk (Nguy tƣơng đối) SHBs : Small Hepatitis B surface Protein (Protein bề mặt loại nhỏ virus viêm gan B) TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới UTGNP : Ung thƣ gan nguyên phát VSDTTƢ : Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ƣơng VRVGB : Virus viêm gan B VGB0 : Mũi vắcxin viêm gan B thời kỳ sơ sinh VGB1 : Mũi vắcxin viêm gan B thứ VGB2 : Mũi vắcxin viêm gan B thứ hai VGB3 : Mũi vắcxin viêm gan B thứ ba VGB : Viêm gan B MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 VIRUS VIÊM GAN 1.1.1 Đặc điểm sinh học VRVGB 1.1.2 Khả gây bệnh VRVGB 11 1.2 DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VRVGB 14 1.2.1 Các phƣơng thức lây truyền VRVGB 14 1.2.2 Tình hình nhiễm VRVGB 16 1.2.3 Dự phịng kiểm sốt viêm gan B 20 1.3 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG TỚI TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮCXIN VIÊM GAN B TRÊN TRẺ CÓ MẸ MANG HBsAg 24 1.3.1 Đối tƣợng tiêm vắcxin .25 1.3.2 Đƣờng tiêm 25 1.3.3 Tiêm đồng thời phối hợp với vắcxin khác 25 1.3.4 Nhiệt độ bảo quản vắcxin 26 1.3.5 Lịch tiêm vắcxin 26 1.3.6 Thời điểm tiêm mũi vắcxin phòng viêm gan B sơ sinh 28 1.3.7 Liều lƣợng vắcxin 29 1.3.8 Phối hợp với HBIg .30 1.3.9 Tình trạng nhiễm VRVG mẹ 31 1.3.10 Tình trạng lây truyền VRVGB tử cung 31 1.3.11 Các biện pháp điều trị mang thai .33 1.3.12 Đột biến VRVGB 36 1.4 HIỆU QUẢ CỦA TIÊM PHÕNG VẮCXIN VIÊM GAN B RỘNG RÃI TRONG CHƢƠNG TRÌNH TIÊM CHỦNG MỞ RỘNG 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .40 2.1 ĐỊA ĐIỂM THỜI GIAN ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 40 2.1.1 Địa diểm nghiên cứu 40 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 40 2.1.3 Đối tƣợng nghiên cứu 41 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .43 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 43 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .44 2.2.3 Phƣơng pháp chọn mẫu .46 2.2.4 Các biến số, số nghiên cứu phƣơng pháp thu thập số liệu 49 2.2.5 Các kỹ thuật áp dụng nghiên cứu .50 2.3 VẬT LIỆU MÁY MÓC TRANG THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU .56 2.3.1 Vật liệu nghiên cứu 56 2.3.2 Máy móc trang thiết bị nghiên cứu 57 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 57 2.5 HẠN CHẾ SAI SỐ 61 2.6 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 62 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .64 3.1 THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 64 3.1.1 Thông tin chung bà mẹ nghiên cứu 64 3.1.2 Thơng tin chung nhóm trẻ sơ sinh tham gia nghiên cứu 66 3.2 HIỆN TRẠNG NHIỄM VRVGB Ở CON NGAY SAU KHI SINH 67 3.2.1 Tỷ lệ dấu ấn VRVGB máu mẹ 67 3.2.2 Tỷ lệ dấu ấn VRVGB máu cuống rốn 68 3.2.3 Liên quan xuất dấu ấn VRVGB máu cuống rốn với diện chúng máu mẹ 69 3.3 HIỆU QUẢ CỦA TIÊM VẮCXIN PHÕNG VIÊM GAN B TRÊN TRẺ CÓ MẸ MANG HBsAg .71 3.3.1 Hiệu tiêm vắcxin phòng viêm gan B 71 3.3.2 Liên quan xuất dấu ấn VRVGB máu sau tiêm phòng với diện chúng máu mẹ sinh .73 3.3.3 Liên quan xuất dấu ấn VRVGB máu trẻ sau tiêm phòng với diện chúng máu cuống rốn sinh 76 3.4 CÁC YÉU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ TIÊM PHÕNG 79 3.4.1 Các dấu ấn VRVGB máu mẹ sinh 79 3.4.2 Các dấu ấn VRVGB máu cuống rốn 84 3.4.3 Thời điểm tiêm phòng vắcxin viêm gan B 89 3.4.4 Các yếu tố khác 92 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 94 4.1 THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 94 4.2 HIỆN TRẠNG NHIỄM VRVGB Ở CON NGAY SAU KHI SINH 94 4.2.1.Tỷ lệ dấu ấn VRVGB máu mẹ .94 4.2.2 Tỷ lệ dấu ấn VRVGB máu cuống rốn .97 4.2.3 Liên quan xuất dấu ấn VRVGB máu cuống rốn với diện chúng máu mẹ 101 4.3 HIỆU QUẢ TIÊM PHÕNG VẮCXIN VIÊM GAN B TRÊN TRẺ CÓ MẸ MANG HBsAg 105 4.3.1 Hiêu tiêm phòng vắcxin viêm gan B 105 4.3.2 Liên quan xuất dấu ấn VRVGB máu trẻ sau tiêm phòng với diện chúng máu mẹ 111 4.3.3 Liên quan xuất dấu ấn VRVGB máu trẻ sau tiêm phòng với diện chúng máu cuống rốn .114 4.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM PHÕNG VẮCXIN VIÊM GAN B Ở TRẺ CÓ MẸ MANG HBsAg 116 4.4.1 Liên quan đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng dấu ấn VRVGB máu mẹ 116 4.4.2 Liên quan giũa đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng dấu ấn VRVGB máu cuống rốn 120 4.4.3 Liên quan đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng với thời điểm tiêm mũi vắcxin VGB 123 4.4.4 Các yếu tố ảnh hƣởng khác 127 KẾT LUẬN 130 KIẾN NGHỊ 132 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Tỷ lệ mang HBsAg nhóm người khoẻ mạnh Việt Nam 18 Bảng 1.2: Tỷ lệ nhiễm HBsAg nhóm nguy cao Việt Nam 19 Bảng 1.3: Lịch tiêm viêm gan B chương trình tiêm chủng mở rộng [2] 27 Bảng 3.1: Mối liên quan xuất HBsAg máu cuống rốn với diện HBeAg máu mẹ 69 Bảng 3.2: Mối liên quan xuất HBsAg máu cuống rốn với diện Anti-HBe máu mẹ 69 Bảng 3.3: Mối liên quan xuất HBeAg máu cuống rốn với diện HBeAg máu mẹ 70 Bảng 3.4: Mối liên quan xuất anti-HBe máu cuống rốn với diện anti-HBe máu mẹ .70 Bảng 3.5: Mối liên quan xuất IgG anti-HBc máu cuống rốn với diện IgG anti-HBc máu mẹ 71 Bảng 3.6: Kết tiêm phòng nồng độ kháng thể anti-HBs lúc 12 tháng tuổi 72 Bảng 3.7: Tỷ lệ dấu ấn VRVGB trẻ có VRVGB sau tiêm phịng .73 Dấu ấn 73 Số mẫu dương tính .73 (Tỷ lệ %) 73 Số mẫu âm tính .73 (Tỷ lệ %) 73 HBsAg 73 17 (100) 73 (0) 73 anti-HBs 73 (0) 73 17 (100) 73 HBeAg 73 14 (82,4) 73 3(17,6) 73 anti-HBe 73 (0) 73 17 (100) 73 IgG anti-HBc 73 (47,0) 73 (52,0) 73 Trên 17 trẻ có VRVGB sau tiêm phịng 82,4% (14/17) có HBeAg(+), khơng trường hợp có anti-HBs(+), khơng trường hợp có antiHBe(+), 47,0% (8/17) có IgG anti-HBc(+) 73 Bảng 3.8: Mối liên quan xuất HBeAg máu sau tiêm phòng với diện HBeAg máu mẹ .73 Bảng 3.9: Mối liên quan xuất Anti-HBe máu sau tiêm phòng với diện Anti-HBe máu mẹ 74 Bảng 3.10: Mối liên quan xuất anti-HBe máu sau tiêm phòng với diện HBeAg máu mẹ 74 Bảng 3.11: Mối liên quan xuất IgG anti-HBc máu sau tiêm phòng với diện IgG anti-HBc máu mẹ 75 Bảng 3.12: Mối liên quan xuất HBeAg máu trẻ sau tiêm phòng với diện HBeAg máu cuống rốn 76 Bảng 3.13: Mối liên quan xuất anti-HBe máu trẻ sau tiêm phòng với diện anti-HBe máu cuống rốn 76 Bảng 3.14: Mối liên quan xuất anti-HBe máu trẻ sau tiêm phòng với diện HBeAg máu cuống rốn 77 Bảng 3.15: Mối liên quan xuất IgG anti-HBc máu trẻ sau tiêm phòng với diện IgG anti-HBc .78 máu cuống rốn 78 Bảng 3.16: Mối liên quan tình trạng trẻ có VRVGB lúc 12 tháng diện HBeAg máu mẹ 79 Bảng 3.17: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại theo tình trạng HBeAg mẹ 80 Bảng 3.18: Liên quan đáp ứng miễn dịch khơng có VRVGB sau tiêm phòng với diện HBeAg mẹ 80 Bảng 3.19: Mối liên quan tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng diện anti-HBe máu mẹ 81 Bảng 3.20: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại theo tình trạng anti-HBe mẹ 81 Bảng 3.21: Liên quan đáp ứng miễn dịch khơng có VRVGB sau tiêm phịng với diện anti-HBe mẹ .82 Bảng 3.22: Mối liên quan tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng diện IgG anti-HBc máu mẹ 83 Bảng 3.23: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại theo tình trạng 83 IgG anti-HBc mẹ 83 Bảng 3.24: Liên quan đáp ứng miễn dịch khơng có VRVGB sau tiêm phịng diện IgG anti-HBc mẹ 84 Bảng 3.25: Mối liên quan tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng diện HBsAg máu cuống rốn 84 Bảng 3.26: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại theo tình trạng HBsAg máu cuống rốn lúc sinh 85 Bảng 3.27: Mối liên quan tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng diện HBeAg máu cuống rốn 86 Bảng 3.28: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại theo tình trạng HBeAg máu cuống rốn lúc sinh 87 Bảng 3.29: Mối liên quan tình trạng có VRVGB lúc 12 tháng diện anti-HBe máu cuống rốn 87 Bảng 3.30: Tỷ lệ tiêm chủng thất bại theo tình trạng anti-HBe máu cuống rốn 88 Bảng 3.31: So sánh đặc điểm hai nhóm trẻ tiêm sớm muộn 89 Bảng 3.32: So sánh tỷ lê dương tính với dấu ấn viêm gan B máu mẹ hai nhóm trẻ tiêm phịng sớm muộn 90 Bảng 3.33: So sánh tỷ lệ có VRVGB lúc 12 tháng nhóm tiêm phịng 90 Bảng 3.34: So sánh tỷ lệ tiêm chủng thất bại hai nhóm tiêm chủng sớm muộn 12 91 Bảng 3.35: So sánh đáp ứng miễn dịch hai nhóm tiêm phịng trước sau 12 trẻ khơng có VRVGB sau tiêm phịng 91 Bảng 3.36: So sánh nồng độ kháng thể trung bình hai nhóm tiêm chủng sớm muộn .92 Bảng 3.37: Liên quan có VRVGB sau tiêm phịng giới trẻ .92 Bảng 3.38: Liên quan có VRVGB sau tiêm phòng trọng lượng trẻ sinh 93 Bảng 3.39: Liên quan tình trạng có VRVGB sau tiêm phòng kiểu đẻ 93 Bảng 4.1: Hiệu tiêm phịng vắcxin VGB đơn độc trẻ có nguy lây nhiễm cao 106 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Số lƣợng sản phụ địa điểm nghiên cứu 64 Biểu đồ 3.2: Độ tuổi sản phụ tham gia nghiên cứu .65 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ mổ đẻ sản phụ nghiên cứu .65 Biểu đồ 3.4: Số lần sinh sản phụ tham gia nghiên cứu 66 Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ giới tính nhóm trẻ sơ sinh .66 Biểu đồ 3.6: Trọng lƣợng nhóm trẻ sơ sinh 67 Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ dấu ấn VRVGB máu mẹ 67 Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ dấu ấn HBsAg, anti-HBs, HBeAg máu cuống rốn 68 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hạt VRVGB hoàn chỉnh Hình 1.2: Cấu trúc tổ chức gen VRVGB Hình 1.3: Quá trình nhân lên VRVGB Hình 1.4: Sơ đồ định kháng nguyên “a” nằm protein HBsAg 10 Hình 1.5: Sáu khu vực dịch tễ VRVGB theo phân loại TCYTTG 16 Hình 1.6: Tỷ lệ ngƣời mang kháng nguyên HBsAg quốc gia giới 17 ... cho trẻ có mẹ mang HBsAg( +) sinh Nghiên cứu có hai mục đích: - Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm phịng vắcxin VGB trẻ có mẹ mang HBsAg cách xét nghiệm dấu ấn HBsAg định lƣợng kháng thể anti-HBs... 500 UI Dùng tháng/ lần có đáp ứng miễn dịch b? ??o vệ sau tiêm phòng - Ở trẻ sinh từ mẹ mang HBsAg, đặc biệt trẻ sinh từ b? ? mẹ HBeAg /HBsAg( +) Tiêm sau đẻ sớm tốt, vòng 24 đầu sau sinh Liều lƣợng 30-100... nên tiêm vắcxin VGB da cho trẻ em, đặc biệt trẻ sinh từ b? ? mẹ mang HBsAg khơng gây đƣợc đáp ứng kháng thể đủ b? ??o vệ trẻ [1], [2] 1.3.3 Tiêm đồng thời phối hợp với vắcxin khác Trẻ sinh tiêm phòng