Chính vì vậy việc nghiên cứu và phát triển loại vắc xin chết hay còn gọi vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV - inactivated polio vaccine), một loại vắc xin đã được chứng minh[r]
(1)BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG
-
TRẦN THỊ BÍCH HẠNH
"TÍNH AN TỒN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN IPOVAC Ở TRẺ TỪ 2-5
THÁNG TUỔI TẠI PHÚ THỌ NĂM 2018 VÀ
MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN"
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG
(2)BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG
KHOA KHOA HỌC SỨC KHỎE BỘ MÔN Y TẾ CÔNG CỘNG
-
TRẦN THỊ BÍCH HẠNH – C01062
"TÍNH AN TỒN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN IPOVAC Ở TRẺ TỪ 2-5
THÁNG TUỔI TẠI PHÚ THỌ NĂM 2018 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN”
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG
CHUYÊN NGÀNH: Y TẾ CÔNG CỘNG
MÃ SỐ: 8720701
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : TS Nguyễn Thúy Hường
(3)LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn toàn số liệu đề tài nghiên cứu có tên “ Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đánh giá tính an tồn đáp ứng
miễn dịch vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC POLYVAC sản xuất trẻ từ tháng tuổi Việt Nam ” Kêt đề tài thành nghiên cứu
tập thể mà tơi thành viên Tơi Chủ nhiệm đề tài toàn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu, kết đề tài vào luận văn để bảo vệ lấy Thạc sĩ Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố đề tài khác.Nếu có điều sai trái tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm
(4)LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn trân thành đến GS.TS Nguyễn Đăng Hiền Giám đốc- Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế tạo điều kiện để em hoàn thành luận văn
Em xin trân thành cảm ơn TS Nguyễn Thúy Hường Phó giám đốc trung tâm tận tình bảo hướng dẫn cho em suốt trình làm luận văn
Em xin cảm ơn PGS.TS Đào Xuân Vinh thầy cô môn Y tế công cộng, trường Đại học Thăng long Hà Nội hướng dẫn, truyền đạt kiến thức cho em trình học tập rèn luyện
Em xin cảm ơn GS.TS Đặng Đức Anh, TS Vũ Đình Thiểm nhóm nghiên cứu Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương tham gia nghiên cứu
Trong thời gian học tập nghiên cứu nhận hợp tác tận tình đầy trách nhiệm tập thể cán nghiên cứu thuộc Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế, xin trân thành cảm ơn giúp đỡ quý báu
Cuối cùng, cho phép gửi lời cảm ơn trân thành tới gia đình, bạn bè ln quan tâm, cổ vũ cho vững bước đường học tập nghiên cứu
Hà Nội, tháng 11 năm 2019 Học viên
(5)DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AE Biến cố bất lợi(Adverse Event) TB Giá trị Trung bình (Mean)
CCID50 Liều gây nhiễm tế bào nuôi cấy 50% (Cell culture infectious dose 50%)
cVDPV Sự lưu hành Vi rút bại liệt chủng vắc xin (Circulating vaccine– Derived PolioVirus)
DU DC
Đơn vị kháng nguyên D
Phiếu theo dõi hàng ngày (Dairy Card) ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch
GCP Thực hành lâm sàng tốt (Good Clinical Practice)
GMT Trung bình nhân Hiệu giá kháng thể (Geometric Mean Titer)
GMTR Tỉ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể (Geometric Means Titer Ratio) Hep2 Tế bào thường trực Hep2
IPOVAC Vắc xin bại liệt bất hoạt Polyvac
IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt (Inactivated polio vaccine)
JPRI Viện Nghiên cứu bại liệt, Tokyo, Nhật Bản (Japan Poliomyelittis Reseach Institute)
KH&CN Khoa học công nghệ M199 Môi trường 199
MA MA, tế bào thường trực thận khỉ non MCB Ngân hàng tế bào gốc (Master Cell Bank)
MWCB Ngân hàng tế bào sản xuất (Manufactures working cell bank) MWCO Trọng lượng phân tử cắt (Molecular weight cut-off)
NC Nghiên cứu
OPV Vắc xin Bại liệt uống (Oral Polio vaccine)
SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event) SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)
(6)TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới TTNCSXVX
& SPYT
Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế
Vero Tế bào thường trực thận khỉ xanh Châu Phi
W-IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt - Chủng hoang dại (Wild - Inactivated polio
vắc xin)
KTC Khoảng tin cậy
(7)MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Tổng quan bệnh bại liệt
1.1.1. Biểu lâm sàng bệnh: 3
1.1.2 Tác nhân gây bệnh: 3
1.1.3 Thành phần hoá học vi rút Error! Bookmark not defined. 1.1.4.Tính chất miễn dịch học vi rút 4
1.1.5 Sự nhân lên VRBL tế bào cảm thụError! Bookmark not defined. 1.1.6 Phương thức lây truyền bệnh: 5
1.1.7 Đặc điểm dịch tễ học bệnh: 5
1.2.Vắc xin phòng bệnh Bại liệt
1.2.1.Vắc xin Bại liệt bất hoạt 6
1.2.2.Sản xuất vắc xin Bại liệt bất hoạt Error! Bookmark not defined. 1.2.3 So sánh hai loại OPV IPV 7
1.2.4.Thanh toán Bại liệt Việt Nam 8
1.3 Vấn đề sử dụng Vắc xin sau toán Bại liệt
1.4 Tình hình nghiên cứu, sản xuất sử dụng vắc xin IPV giới 12
1.5 Tình hình nghiên cứu sản xuất Vắc xin Bại liệt bất hoạt Việt Nam 14
1.6 Những thành tựu POLYVAC phát triển sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt: 15
1.7 Các loại vắc xin IPV thị trường 16
1.8 Tình hình thử nghiệm lâm sàng vắc xin bại liệt bất hoạt 16
(8)CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU20
2.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 20
2.1.1 Đối tượng 20
2.1.2 Địa điểm 21
2.1.3 Thời gian nghiên cứu 22
2.2 Phương pháp nghiên cứu 22
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22
2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 23
2.2.3 Sản phẩm thử nghiệm 26
2.2.4.Tiêm vắc xin theo dõi an toàn mặt lâm sàng 26
2.2.5 Theo dõi an toàn định lượng hiệu giá kháng thể 28
2.2.6 Quy trình thực nghiên cứu 28
2.2.7 Điều trị đồng thời 30
2.2.8 Quy trình thu thập, xử lý, vận chuyển xét nghiệm sử dụng 30
2.3 Thu thập mẫu 30
2.3.1 Xử lý mẫu 30
2.3.2 Bảo quản vận chuyển mẫu 31
2.4 Xét nghiệm đánh giá hiệu giá kháng thể kháng vi rút bại liệt 31
2.5 Phương pháp đánh giá độ an toàn 31
2.6 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng trình nghiên cứu: 34
2.7 Bảo quản sản phẩm nghiên cứu 34
2.8 Phương pháp đánh giá kết 35
2.8.1 Đánh giá lâm sàng 35
2.8.2 Đánh giá tính an tồn 35
2.8.3 Đánh giá tính sinh miễn dịch 36
2.8.4 Đánh giá yếu tố liên quan đến tính an tồn tính sinh miễn dịch 36
2.9 Các vấn đề đạo đức 36
(9)3.1 Thông tin chung đối tượng nghiên cứu 38
3.2 Đánh giá tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 40
3.2.1 Kết đánh giá tính an tồn: 40
3.2.1.1 Các AE chỗ toàn thân 30 phút sau tiêm 40
3.2.1.2 Các AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 41
3.2.1.3 Các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 41
3.2.1.4 Các AE dự kiến sau tiêm liều 43
3.2.1.5 Các biến cố bất lợi nghiêm trọng vòng 31 ngày sau tiêm (ngày đến ngày 31 sau tiêm liều 3) 46
3.2.2 Kết đánh giá tính sinh miễn dịch: 46
3.3 Kết phân tích số yếu tố liên quan đến tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 76
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81
4.1 Bàn luận tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 81
4.1.1 Bàn luận tính an tồn 81
4.1.2 Bàn luận tính sinh miễn dịch 85
4.2 Bàn luận yếu tố liên quan đến tính an tồn tính sinh miễn dịch 91
KẾT LUẬN 92
1.1 Về tính an toàn 92
1.2.Về tính sinh miễn dịch 92
(10)DANH MỤC HÌNH
Hình Sơ đồ tuyển chọn phân nhóm đối tượng (nhóm B,C,D,E) 23 Hình 2 Lịch tiêm chủng lấy máu 27 Hình 3.1 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hịa kháng týp vi rút bại liệt trước tiêm vắc xin nhóm nghiên cứu 49 Hình 3.2 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hịa kháng týp vi rút bại liệt
thời điểm 30±3 ngày tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 49 Hình 3.3 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt
thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 50 Hình 3.4 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút
bại liệt thời điểm trước tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 52 Hình 3.5 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút
bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu. 52 Hình 3.6 Tỷ lệ chuyển đởi kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm
30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 75 Hình 3.7 Tỷ lệ chuyển đởi kháng thể trung hịa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm
(11)DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Phân nhóm đối tượng nghiên cứu 24
Bảng 2.2 Thông tin vắc xin nghiên cứu 26
Bảng 2.3 Thông tin lô vắc xin đối chứng dùng cho nghiên cứu 26
Bảng Quy trình thực nghiên cứu 29
Bảng 2.5 Các phản ứng chỗ tiêm dự kiến 31
Bảng 2.6 Các phản ứng toàn thân dự kiến 33
Bảng 3.3 Số đối tượng tiêm vắc xin nghiên cứu/vắc xin đối chứng, hoàn thành tiêm liều vắc xin nghiên cứu rút khỏi nghiên cứu có lý 38
Bảng 3.4 Số đối tượng có mẫu máu xét nghiệm miễn dịch thời điểm nghiên cứu rút khỏi nghiên cứu có lý 39
Bảng 3.5 Tần suất, tỷ lệ, mức độ cao thời gian dài AE tồn thân dự kiến vịng ngày sau tiêm liều 41
Bảng 3.6 Tỷ lệ mức độ cao AE tồn thân dự kiến vịng 7 ngày sau tiêm liều 42
Bảng 3.7 Tỷ lệ mức độ cao AE tồn thân dự kiến vịng 7 ngày sau tiêm liều 43
Bảng 3.8 Tần suất, tỷ lệ AE toàn thân dự kiến sau tiêm liều 44
Bảng 3.9 Tần suất, tỷ lệ AE toàn thân dự kiến sau tiêm liều 44
Bảng 3.10 Tần suất, tỷ lệ AE toàn thân dự kiến sau tiêm liều 45
Bảng 3.11 GMT hiệu giá kháng thể trung hòa trước sau tiêm vắc xin nhóm nghiên cứu 48
Bảng 3.12 Mức tăng hiệu giá kháng thể (GMTR) trước sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu 51
Bảng 3.11 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể (>=4 lần, %) trước sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu 53
Bảng 3.14 So sánh số xét nghiệm máu lần (trước tiêm vắc xin) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 76
(12)Bảng 3.16 So sánh số xét nghiệm máu lần (Sau tiêm vắc xin liều 3) giữa nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 78 Bảng 3.17 Đặc điểm phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi (các đối tượng
(13)1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ nhiều năm nay, giới sử dụng vắc xin OPV (là vắc xin bại liệt sống, giảm độc lực, uống) để phòng bệnh bại liệt Ở Việt Nam, vắc xin OPV đưa vào Chương trình Tiêm chủng mở rộng quốc gia góp phần quan trọng việc tốn bệnh bại liệt nước ta vào năm 2000 Tuy nhiên, năm gần nhà khoa học nhà hoạch định sách lo ngại việc sử dụng vắc xin OPV việc loại trừ bại liệt trẻ em có chứng cho thấy vi rút vắc xin sống, giảm độc lực nguyên nhân gây trường hợp chí dịch bại liệt số quốc gia Đồng thời TCYTTG đưa sách yêu cầu quốc gia thành viên phải chuyển từ việc sử dụng vắc xin sống, giảm độc lực, uống OPV sang sử dụng vắc xin bại liệt bất hoạt IPV Chính việc nghiên cứu phát triển loại vắc xin chết hay gọi vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV - inactivated polio vaccine), loại vắc xin chứng minh an toàn cần thiết để phục vụ nhu cầu sử dụng nước, đảm bảo trì thành toán bệnh bại liệt nước ta.Với nỗ lực mình, POLYVAC nghiên cứu sản xuất thành công vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC Dự án nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt Hội đồng Khoa học cấp quốc gia đánh giá đạt yêu cầu vắc xin chứng minh có tính an tồn, cơng hiệu cao mơ hình động vật Đồng thời vắc xin Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin sinh phẩm Y tế cấp chứng nhận đạt tiêu chuẩn chất lượng Tuy nhiên vắc xin lần sản xuất Việt Nam để xin cấp phép lưu hành, cần phải đánh giá tính an tồn tính sinh miễn dịch người Nếu kết nghiên cứu chứng minh vắc xin đảm bảo độ an tồn có hiệu tốt trẻ em Việt Nam sở khoa học pháp lý để Bộ Y tế xem xét cấp phép lưu hành vắc xin
IPOVAC Việt Nam, giúp tự chủ nguồn cung vắc xin, đảm bảo an
(14)2
Mục tiêu nghiên cứu:
1 Đánh giá tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC trẻ em 2-5 tháng tuổi Thanh Sơn- Phú Thọ năm 2018