Rối loạn chuyển hóa purin và các bệnh liên quan

Bài viết này tìm hiểu về chuyển hoá purin và acid uric; nguyên nhân và phân loại tăng acid uric máu; tăng acid uric, yếu tố nguy cơ quan trọng của nhiều bệnh lý; mối liên quan giữa tăng acid uric máu và các bệnh chuyển; quan điểm hiện nay trong kiểm soát acid uric máu...

DIỄN ĐÀN RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA PURIN VÀ CÁC BỆNH LIÊN QUAN Lê Anh Thư* *Bệnh viện Chợ Rẫy Rối loạn chuyển hóa Purin gây tăng acid uric máu khơng yếu tố nguy quan trọng bệnh gout mà yếu tố nguy nhiều bệnh lý thường gặp người, đặc biệt người cao tuổi Trong thập niên vừa qua, với gia tăng tuổi thọ thay đổi kinh tế xã hội, tỷ lệ người bị tăng acid uric bệnh gout gia tăng nhanh, với gia tăng bệnh lý chuyển hóa liên quan đến chuyển hóa khác như: tăng huyết áp, bệnh mạch vành, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, béo phì, bệnh thận mạn… trở thành thách thức lớn với sức khỏe người kỷ 21 Hiện Mỹ, gần 4% người trưởng thành bị gout (khoảng 8,3 triệu người) gần 21% người trưởng thành có tăng acid uric máu (43,3 triệu người) Các bệnh rối loạn chuyển hóa thường đồng hành, đan xen, chồng chéo ảnh hưởng lẫn nhau, buộc người bệnh phải sống chung suốt quãng đời cịn lại với chế độ điều trị khơng đơn giản, bao gồm thuốc men, tập luyện kiêng khem để tránh hạn chế biến chứng nguy hiểm đến tính mạng đột quỵ, tai biến vành, suy tim, suy thận… đích cuối mà bệnh nhắm tới hệ thận niệu hệ tim mạch I CHUYỂN HOÁ PURIN VÀ ACID URIC Acid uric sản phẩm cuối chuyển hóa purine thể, gồm nguồn: Sơ đồ tóm tắt chuyển hóa Purin người sản phẩm cuối acid uric Phản biện khoa học: PGS.TS Vũ Đình Hùng Tạp chí Số đặc biệt - tháng 6/2017 Nội khoa Việt Nam 119 DIỄN ĐÀN − Nguồn ngoại sinh, thoái giáng acid nucleic từ nguồn thực phẩm đưa vào, chiếm khoảng 30% lượng acid uric thể − Nguồn nội sinh, thoái giáng acid nucleic từ nhân tế bào bị tiêu hủy tổng hợp nội sinh chuyển hoá purin thể nhờ men đặc hiệu, chiếm khoảng 70% lượng acid uric thể Các trình phức tạp can thiệp SƠ ĐỒ TĨM TẮT Q TRÌNH TỔNG HỢP VÀ THẢI TRỪ ACID URIC Frances Rees, Michelle Hui & Michael Doherty Optimizing current treatment of gout Nature Reviews Rheumatology 10, 271–283 (2014) Published online 11 March 2014 II NGUYÊN NHÂN VÀ PHÂN LOẠI TĂNG ACID URIC MÁU: Tăng acid uric máu − Tăng tổng hợp acid uric máu: tăng tổng hợp purine nội sinh, tăng thoái biến nucleotide sử dụng nhiều thức ăn có chứa purine − Giảm tiết acid uric qua thận: giảm lọc cầu thận, giảm tiết urate ống thận phối hợp − Phối hợp tăng tổng hợp giảm xuất acid uric Các nguyên nhân gây tăng tổng hợp acid uric − Nguyên phát: Đa số không rõ nguyên nhân, số gặp bẩm sinh thiếu hụt men hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HGPRT) tăng hoạt tính men phosphoribosylpyrophosphat synthetase (PRPP) − Thứ phát: Do ăn nhiều thức ăn chứa purin, tăng tái tạo nucleotide, tăng thoái hoá ATP, bệnh dự trữ glycogen, bệnh nặng… Các nguyên nhân gây giảm xuất acid uric: − Suy thận: ức chế tiết urat ống thận, tăng tái hấp thu urate ống thận chưa rõ chế 120 Tạp chí Nội khoa Việt Nam Số đặc biệt - tháng 6/2017 DIỄN ĐÀN − Tăng huyết áp gây cường chức tuyến cận giáp kích hoạt hệ reninangiotensin-aldosterone (RAAS) − Một số thuốc làm tăng acid uric máu (cyclosporine, pyrazinamide, ethambutol, liều thấp aspirin) − Bệnh thận nhiễm độc chì Một số thử nghiệm lớn gene cho thấy có genes: SLC2A9 ABCG2… có vai trò cản trở việc đào thải acid uric khỏi thể chức thận không bị suy giảm Liên quan acid uric với uống rượu bia: Uống nhiều rượu bia làm tăng dị hoá nucleotid có nhân purine, làm tăng dị hóa ATP thành AMP gây tăng sản xuất acid uric Rượu gây nước làm tăng acid lactic máu Khi uống rượu với đồ ăn mặt thân rượu bổ sung lượng purine, mặt khác hạn chế tiết urate qua nước tiểu, tạo điều kiện giữ lại purine thức ăn tăng q trình tinh thể hố urate nước tiểu tế bào III TĂNG ACID URIC, YẾU TỐ NGUY CƠ QUAN TRỌNG CỦA NHIỀU BỆNH LÝ Rối loạn chuyển hóa purin, tăng acid uric máu tác động acid uric tế bào lâm sàng Hậu rối loạn chuyển hóa purin làm tăng acid uric máu, tình trạng tác động lên cấp độ, tế bào lâm sàng dịch ngoại bào thể người Tác động tế bào (Intracellular adverse action of acid uric) − Hoạt hóa stress oxidase (NADPH oxidases - nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases) − Kích hoạt hệ renin-angiotensinaldosterone (RAAS) hệ thống hormon làm nhiệm vụ điều hịa cân huyết áp − Kích hoạt yếu tố hóa ứng động bạch cầu (chemokines) − Giảm hoạt tính sinh học nitric oxide (NO) Tạp chí Số đặc biệt - tháng 6/2017 Nội khoa Việt Nam 121 DIỄN ĐÀN − Hoạt hoá yếu tố trung gian làm co mạch Các tác động lâm sàng không mong muốn acid uric − Rối loạn nội mạc mạch máu − Bệnh mạch vành − Bệnh thận mạn − Tăng huyết áp (THA) − Suy tim − Đột quỵ − Bệnh gout Các hậu tác động lâm sàng bệnh mắc − Tăng huyết áp nguy đột quỵ: tăng acid uric máu phát 22 - 38 % bệnh nhân THA không điều trị Tỉ lệ bệnh gout dân số THA -12 % Có 25 - 50 % bệnh nhân gout có kèm tăng huyết áp, chủ yếu bệnh nhân béo phì Nhiều nghiên cứu gần cho thấy, tác động acid uric lên tế bào nội mạc mạch máu gây co mạch kích hoạt hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) hệ thống hormon làm nhiệm vụ điều hòa cân huyết áp dịch ngoại bào thể người − Vữa xơ động mạch nhồi máu tim: Các nghiên cứu gần rõ mối liên quan tăng acid uric xơ mỡ động mạch gây rối loạn nội mạc mạch máu, làm tăng nguy bệnh mạch vành THA, ĐTĐ, vữa xơ động mạch, rối loạn lipid máu, béo phì, tăng acid uric máu yếu tố liên quan thúc đẩy lẫn Tăng acid uric máu có liên quan với tăng nguy nhồi máu tim đột tử tim bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa Ở bệnh nhân tăng acid uric máu có 20,1% bị hội chứng chuyển hóa, bệnh nhân khơng tăng acid uric máu số 15,3% Acid uric máu tăng nguy đột tử bệnh tim mạch thông qua việc kết hợp với yếu tố nguy nêu 122 Tạp chí − Béo phì: Có liên quan trọng lượng thể nồng độ acid uric máu Tỉ lệ bệnh gout tăng rõ rệt người có trọng lượng thể tăng 10% Béo phì làm tăng tổng hợp acid uric máu làm giảm thải acid uric niệu, kết hợp nguyên nhân gây tăng acid uric máu Theo thống kê gần đây, 50% bệnh nhân gout có dư cân 20% trọng lượng thể − Tăng triglyceride (TG): Sự kết hợp tăng TG máu tăng acid uric máu xác định chắn Có đến 80% người  tăng TG máu có tăng acid uric máu, khoảng 50%70% bệnh nhân gout có tăng TG máu. Ở bệnh nhân gout, ngồi rối loạn thành phần TG, người ta nhận thấy có rối loạn HDL, loại lipoprotein có tính bảo vệ thể Sự liên quan gout rối loạn lipid máu phần hội chứng chuyển hoá bao gồm tăng BMI, béo phì vùng bụng, tăng TG, giảm HDL, tăng huyết áp, tiểu đường, tình trạng đề kháng insulin nguy bị bệnh mạch vành Tăng acid uric máu kết hợp với béo phì vùng bụng nhóm nguy cao bệnh tim mạch có liên quan đến đề kháng insulin − Đái tháo đường (ĐTĐ) type bệnh lý thường gặp kèm với tăng acid uric Nguyên nhân bệnh thiếu hụt insulin tuyệt đối tương đối Bệnh lý ĐTĐ bệnh nhân gout thường đề kháng insulin.  − Bệnh thận mạn: Tăng acid uric máu, bệnh gout bệnh thận mạn có liên quan chặt chẽ với nhau, nồng độ acid uric máu cao yếu tố nguy độc lập giúp dự báo bệnh thận mạn, nồng độ acid uric máu cao làm chức thận xấu đi, chức thận giảm sút làm giảm thải trử acid uric… có tới 70% bệnh nhân gout có bệnh thận mạn giai đoạn - Chính vậy, việc kiểm sốt chặt chẽ acid uric máu mục tiêu quan trọng điều trị bệnh thận mạn − Bệnh gout bệnh kinh điển rối loạn chuyển hóa purin, gắn liền với lịch sử phát triển loài người, với tên gọi “Bệnh vua, vua bệnh - Disease of Kings, King of Diseases”, “Bệnh dư thừa - Disease of plenty” hay “Bệnh lắng Nội khoa Việt Nam Số đặc biệt - tháng 6/2017 DIỄN ĐÀN đọng - Disease of Deposition” Trong thập niên gần đây, tỷ lệ mắc bệnh Gout gia tăng toàn giới (1% - 10%) tương ứng với gia tăng nhanh rối loạn chuyển hóa purin tăng acid uric máu bệnh rối loạn chuyển hóa khác, nhiên, tỷ lệ khác quốc gia, thường cao nước phát triển Bệnh thường gây đau đột ngột, dội khớp, gọi “cơn gout cấp”, tiến triển thành mạn tính gây tophy quanh khớp, hư hỏng, biến dạng, chức khớp nhiều biểu bệnh liên quan (tim mạch, bệnh thận mạn, rối loạn lipid máu…) IV MỐI LIÊN QUAN GIỮA TĂNG ACID URIC MÁU VÀ CÁC BỆNH CHUYỂN − Thối hóa khớp bệnh lý viêm khớp thường gặp, chiếm 50% bệnh lý viêm khớp, gia tăng nhanh gia tăng tuổi thọ thay đổi xã hội Tăng acid uric máu bệnh gout gia tăng nhanh vài thập niên gần đây, viêm khớp gout trở thành bệnh viêm khớp thường gặp thứ hai, sau thối hóa khớp Đã có nhiều nghiên cứu ghi nhận, có mối liên quan lắng đọng tinh thể urate tình trạng thối hóa sụn khớp Acid uric có xu hướng tăng theo tuổi hai giới tình trạng viêm tinh thể urate yếu tố thúc đẩy tình trạng thối hóa sụn khớp Như vậy, bệnh Gout phần tảng băng chìm lớn, liên quan đến bệnh lý thời nay, bệnh rối loạn chuyển Tạp chí Số đặc biệt - tháng 6/2017 Nội khoa Việt Nam 123 DIỄN ĐÀN hóa, bệnh tuổi, bệnh lý viêm Các rối loạn chuyển hóa, bệnh lý tuổi, bệnh lý viêm đan xen, chồng chéo thúc đẩy lẫn nhau, gây nên nhiều biểu bệnh lý, nhiều biến cố, đặc biệt biến cố tim mạch người, đặc biệt người cao tuổi, địi hịi phải có biện pháp toàn diện hữu hiệu để kiểm soát bệnh lý liên quan nêu V QUAN ĐIỂM HIỆN NAY TRONG KIỂM SOÁT ACID URIC MÁU − Các khuyến cáo điều trị (EULAR 2014, ACR 2015… ) thống việc điều trị chung bao gồm: chế độ ăn uống, sinh hoạt, vận động hợp lý thuốc − Mục tiêu điều trị nhằm giảm kiểm soát acid uric, đưa acid uric máu mức “mục tiêu” < mg% (360 µmol/L) cho bệnh nhân < mg% (300 µmol/L) cho bệnh nhân có lắng đọng tinh thể urate mơ có bệnh thận mạn thuốc làm giảm acid uric máu (urate lowering therapies - ULT), điều trị kiểm sốt bệnh mắc Trong kiểm soát acid uric mấu chốt việc điều trị Điều tương tự kiểm soát huyết áp hay đường huyết, phải đưa số huyết áp Thuốc hay đường huyết mức mục tiêu trì kết lâu dài Như có nghĩa việc sử dụng thuốc làm giảm acid uric máu cần liên tục đặn giống việc sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp hay đái tháo đường Việc đưa trì acid uric mức mục tiêu giúp kiểm soát bệnh liên quan (bệnh gout, bệnh thận mạn, tim mạch …) phòng ngừa biến chứng nặng bệnh khớp quan khác, giảm tỷ lệ tàn phế, tỷ lệ tử vong nâng cao chất lượng sống cho người bệnh − Ức chế men xanthine oxidase nhóm thuốc hàng đầu chọn lựa để kiểm soát acid uric máu Allopurinol Febuxostat Allopurinol (Zyloric) Febuxostat (Feburic) FDA công nhận 1966 2009 Cơ chế tác dụng Ức chế xanthin oxidase Ức chế xanthin oxidase Công thức Có nhân purine Khơng có purine Tác dụng Giảm sản xuất acid uric Giảm sản xuất acid uric Chuyển hóa Chuyển hóa qua thận Chuyển hóa qua gan Liều dùng hàng ngày 200 – 800 mg 40 – 80 – 120 mg Với bệnh thận mạn Phải chỉnh liều theo mức lọc cầu thận Không cần chỉnh liều Khả dị ứng Có Rất Allopurinol chất ức chế men xanthine oxidase kinh điển chưa nhân purin, đưa thị trường từ 1966 Febuxostat chất ức chế men xanthine oxidase mới, khơng có nhân purine, đưa thị trường năm 2009 Thuốc chọn lựa thích hợp cho bệnh nhân khơng dung nạp, điều trị không hiệu quả, dị ứng Allopurinol hay bị bệnh thận mạn 124 Tạp chí − Ngồi ra, cịn có thuốc tăng thải acid uric, thuốc tiêu hủy acid uric (được sử dụng cho bệnh nhân gout mạn nặng, thuốc ức chế men xanthine khơng kiểm sốt acid uric), thuốc sinh học kháng IL 1β (tác dụng kháng viêm mạnh để khống chế gout cấp kháng với điều trị thông thường: Rilonacep, Canakinumab, Anakira… Nội khoa Việt Nam Số đặc biệt - tháng 6/2017 DIỄN ĐÀN KIỂM SOÁT ACID URIC VÀ ACID URIC MỤC TIÊU VI KẾT LUẬN Rối loạn chuyển hóa purin liên quan chặt chẽ với bệnh Gout, Rối loạn lipid máu, Đái tháo đường, Béo phì, Bệnh mạch vành, Tăng huyết áp Bệnh thận mạn Nhóm bệnh gia tăng nhanh với gia tăng tuổi thọ người, làm gia tăng tỷ lệ bệnh tật, tử vong, tàn phế giảm chất lượng sống cho người mắc bệnh, đặc biệt người cao tuổi Cũng giống bệnh rối loạn chuyển hóa khác, tình trạng kiểm sốt, chữa trị chế độ ăn uống sinh hoạt phù hợp sử dụng dài hạn thuốc làm giảm acid uric máu (kinh điển thuốc mới, tùy tình trạng người bệnh bệnh mắc) để kiểm soát acid uric máu mức mục tiêu (< mg% hay < 360 mmol/L cho bệnh nhân < mg% hay < 300 mmol/L cho bệnh nhân có lắng đọng tinh thể urate mơ có bệnh thận mạn) Đây hiệu đề bảo vệ quan liên quan nâng cao chất lượng sống cho người có tuổi, người có nguy cao mắc bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa, có rối loạn chuyển hóa purin TÀI LIỆU THAM KHẢO Gout and Hyperuricemia Advisory Board Meeting Meeting Proceedings Saturday 10th October 2015 The Langham – Hong Kong Becker MA, MacDonald PA, Lloyd EJ, et al Urate-lowering pharmacotherapy with febuxostat or allopurinol in African-American subjects with gout Program and abstracts of the American College of Rheumatology (ACR) 71st Annual Meeting; November 6-11, 2007; Boston, Massachusetts Bitik B, ÖztürkMA An old disease with new insights: Update on diagnosis and treatment of gout Eur J Rheumatol 2014; 1: 72-7 Tạp chí Số đặc biệt - tháng 6/2017 Nội khoa Việt Nam 125 DIỄN ĐÀN Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al, 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(10):1431-61 Kuo, C.-F et al Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors Nat Rev Rheumatol doi:10.1038/nrrheum 2015 Sarawate CA, Brewer KK, et al Gout medication treatment patterns and adherence to standards of care from a managed care prospective. Mayo Clinic Proc.2006;81(7):925-34 Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al.Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol Arthritis Rheum 2012;64(8):2529-36 Kuo CF, See LC, Luo SF, Ko YS, Lin YS, Hwang JS, et al Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality Rheumatology (Oxford) 2010 Jan 49(1):141-6 Seminog OO, Goldacre MJ Gout as a risk factor for myocardial infarction and stroke in England: evidence from record linkage studies Rheumatology (Oxford) 2013 Sep 17 10 Clarson LE, Hider SL, Belcher J, Heneghan C, Roddy E, Mallen CD Increased risk of vascular disease associated with gout: a retrospective, matched cohort study in the UK Clinical Practice Research Datalink Ann Rheum Dis 2014 Aug 27 11 Moriwaki Y Effects on Uric Acid Metabolism of the Drugs except the Antihyperuricemics J Bioequiv Availab 6:010-017 doi: 10.4172/jbb.1000173 (2014) 12 Louis Kuritzky, MD; Robert Terkeltaub Persistent Hyperuricemia: A Multi-Pronged Approach to the Management of Serum Urate Levels The faculty at the NKF 2014 Spring Clinical Meetings on April 25th at MGM Grand, Las Vegas, Nevada ABSTRACT PURINE METABOLIS DISORDER AND RELATED DISEASES Hyperuricemia is a metabolic disturbance of purine nucleotide metabolism, and can cause gout The global burden of gout and hyperuricemie is substantial and seems to be increasing in many parts of the world over the past 50 years The collected data indicate that the distribution of gout is uneven across the globe, with prevalence being highest in Pacific countries Developed countries tend to have a higher burden of gout than developing countries, and seem to have increasing prevalence and incidence of the disease Some ethnic groups are particularly susceptible to gout, supporting the importance of genetic predisposition Socioeconomic, dietary factors, genetic, as well as comorbidities (renal and cardiovascular diseases) and medications that can influence uric acid levels and/or facilitate MSU crystal formation, are also important in determining the risk of developing clinically evident goutand it’s complicates There is a knowledge deficit regarding serum urate treatment goals among gout patients receiving urate lowering therapy “Serum urate goal information may be an important and underutilized concept among providers treating gout patients” Nowadays, hyperuricemia is of increasing concern as it has been found by some studies to be not only associated with gout but play a critical role in the occurrence and development of many metabolic diseases, including type diabetes, hypertension and coronary heart disease, chronic kidney diseases… Hyperuricemia often accompanies metabolic syndrome, hypertension, diabetes, dyslipidemia, chronic renal disease, obesity, osteoarthritis…, associated with high morbidity and impaired quality of life Novel diagnostic and therapeutic options have provided new insights into the pathogenesis and management of hyperuricemia and related diseases in the last decade 126 Tạp chí Nội khoa Việt Nam Số đặc biệt - tháng 6/2017 ... quan đến bệnh lý thời nay, bệnh rối loạn chuyển Tạp chí Số đặc biệt - tháng 6/2017 Nội khoa Việt Nam 123 DIỄN ĐÀN hóa, bệnh tuổi, bệnh lý viêm Các rối loạn chuyển hóa, bệnh lý tuổi, bệnh lý viêm... URIC VÀ ACID URIC MỤC TIÊU VI KẾT LUẬN Rối loạn chuyển hóa purin liên quan chặt chẽ với bệnh Gout, Rối loạn lipid máu, Đái tháo đường, Béo phì, Bệnh mạch vành, Tăng huyết áp Bệnh thận mạn Nhóm bệnh. .. mạn) Đây hiệu đề bảo vệ quan liên quan nâng cao chất lượng sống cho người có tuổi, người có nguy cao mắc bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa, có rối loạn chuyển hóa purin TÀI LIỆU THAM KHẢO