CHUYỂN hóa HEMOGLOBIN (hóa SINH)

CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN I TỔNG HỢP HEMOGLOBIN Tổng hợp hem: Hem gồm protoporphyrin liên kết với Fe ++ - Nguyên liệu : sucinyl CoA, glycin, Fe ++ - Succinyl CoA chất trung gian chu trình Krebs tạo thành từ metylmalonyl CoA - Fe++ cung cấp từ thức ăn, từ sản phẩm thối hóa hem hay enzym chứa sắt Tạo Succinyl CoA từ Malonyl CoA O C~SCoA CH COOH O Metyl malonyl isomerase CH3 Metyl malonyl CoA CoE B12 C~SCoA CH2 CH2 COOH Succinyl CoA 1.1.Tạo acid δ aminolevulinic (ALA)    Glycin hoạt hóa pyridoxal phosphat để kết hợp với nhóm carbonyl succinyl CoA tạo thành acid α amino β ceto adipic, chất nhanh chóng khử nhóm carbonxyl để thành acid δ aminolevulinic (ALA) Enzym xúc tác: ALA Synthetase Phản ứng tổng hợp ALA xảy ty thể Thiếu acid pantothenic (Vitamin B5 CoA) pyridoxal phosphat (vitamin B6) bước đầu tổng hợp hem bị ngăn chặn đưa đến bệnh thiếu máu Sự tạo thành acid aminolevulinic COOH COOH CH2 CoASH CH2 CH2 + CH2 NH2 C O S CoA H Glycin CH2 B6 C O C NH2 COOH Succinyl CoA CH2 CO2 CH2 COOH COOH Acid amino ceto adipic H C O C NH2 H Acid aminolevulinic (ALA) 1.2 Tạo porphobilinogen Hai phân tử ALA ngưng tụ, loại nước, đóng vịng tạo thành porphobilinogen Xúc tác: ALA dehydratase: 1.3.Tạo uroporphyrinogen   Porphobilinogen rời ty thể vào bào tương tiếp tục chuyển hóa: phân tử porphobilinogen kết hợp loại phân tử NH3, sau khép vịng, loại tiếp NH3, hình thành cầu nối Methenyl tạo thành uroporphyrinogen I Enzym xúc tác uroporphyrinongen I synthetase Uroporphyrinogen I đồng phân hóa thành uroporphyrinogen III Enzym xúc tác uroporphyrinogen III cosynthetase Sự tạo thành Uroporphyrinogen III A CH P NH A P 3NH NH A - CH P NH P A - CH2- A - CH2NH P NH NH Tetrapyrol mạch thẳng  Uroporphyrinogen I synthetase  Uroporphyrinogen I NH3  Uroporphyrinogen III Tạo coproporphyrinogen III  Urophyrinogen III chuyển thành coproporphyrinogen III - Các gốc acetat (A) bị khử carboxyl tạo thành gốc methyl (M) - Enzym: uroporphyrinogen decarboxylase xúc tác  Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III Uroporphyrinogen III Decarboxylase  Coproporphyrinogen III Protoporphyrinogen IX Coproporphyrinogen III Decarboxylase, oxydase  Protoporphyrinogen IX Protoporphyrin IX Protoporphyrinogen IX oxydase  Protoporphyrin IX Hem Ferrochelatase Sự tạo thành biliverdin bilirubin 2.Thối hóa từ bilirubin đến urobilin stercobilin Bilirubin tự liên hợp với acid glucuronic thành bilirubin diglucuronat bilirubin monoglucuronat  Enzym xúc tác glucuronyl transferase  Bilirubin liên hợp tan nước phản ứng diazo nhanh nên gọi bilirubin trực tiếp  Sự liên hợp bilirubin: Ở gan, phần thận ruột:  Sự liên hợp Bilirubin Bilirubin Uridin diphosphat glucurona (UDP glucuronat) Glucuronyltransferase Bilirubin diglucurunat UDP Sự chuyển hoá Bilirubin ruột      Bilirubin liên hợp gan đưa vào mật, bilirubin sắc tố mật chủ yếu người, biliverdin dạng vết, sắc tố mật chiếm 15-20% trọng lượng khô mật Bilirubin lại theo mật đổ vào ruột, ruột bilirubin liên hợp bị thủy phân giải phóng bilirubin tự bilirubin tự Ở đại tràng tác dụng vi khuẩn phần lớn bị khử thủy phân cho urobilinogen stecobilinogen (không màu) Urobilinogen stercobilinogen tái hấp thụ gan theo tĩnh mạch cửa, phần đào thải theo phân tạo sắc tố cho phân Chuyển hoá mesobilirubinogen stercobilinogen (tiếp)  Phần urobilirubinogen stercobilinogen gan oxy hoá trở lại thành bilirubin lại qua mật đến ruột (chu trình ruột gan)  Một phần nhỏ lại theo máu đến thận đào thải theo nước tiểu, nước tiểu urobilinogen oxy hóa oxy khí trời tạo thành urobilin có màu vàng sẩm III SỰ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Hb Sự rối loạn trình tổng hợp hem    Sự thiếu hụt gen enzym q trình sinh tổng hợp từ glycin succinylCoA đến porphyrin gây ứ đọng tiền chất porphyrin hồng cầu, dịch thể gan, dẫn đến bệnh porphyrin niệu: Ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu đỏ, dẫn đến thiếu uroporphyrinogen III gây thiếu máu Ứ đọng porphobilinogen gan gây rối loạn thần kinh Sự rối loạn trình sinh tổng hợp globin  Sự tổng hợp chuổi sợi globin theo chế chung trình tổng hợp protein qui định gen Trong số trường hợp có tổng hợp sai lạc  Vd: Vị trí thứ chuỏi β globin glutamat thay valin dẫn đến biến dạng cấu trúc phân tử Hb hồng cầu (hình lưỡi liềm) gây tan máu Sự rối loạn trình thối hố dẫn đến bệnh lý liên quan đến vàng da   Bình thường bilirubin máu: - Dạng tự 0,3 - 0,8 mg% (5 -17µ mol/l) - Bilirubin liên hợp dạng vết - Nước tiểu bình thường khơng có bilirubin Trong trường hợp bệnh lý bilirubin tăng cao 1,5 - mg% (25-50 µ mol/l) hay nữa, vượt khả kết hợp với protein, lượng dư khuếch tán vào mô gây vàng da - Nước tiểu chứa – mg urobilinogen/ ngày - Phân chứa 40 – 280 mg stercobilinogen/ ngày 3.1 Vàng da nguyên nhân trước gan     Khi lượng lớn hồng cầu bị phá vỡ làm tăng bilirubin tự máu, gan không liên hợp hết nên bilirubin tự máu tăng chiếm 80% bilirubin toàn phần - Bilirubin tự khơng tan nước khơng có bilirubin nước tiểu - Sắc tố mật tăng nên xuất nhiều urobilinogen stercobilinogen phân nước tiểu - Bilirubin tăng hội chứng vàng da sinh lý trẻ em vàng da di truyền thiếu enym glucuronyl transferase Vàng da nguyên nhân trước gan (tiếp) Như vậy, viêm gan, bilirubin toàn phần tăng cao tự liên hợp Nước tiểu có sắc tố mật, urobilinogen tăng Stecobilinogen phân bị giảm  - Viêm gan cấp: nhu mô gan bị tổn thương kèm theo hội chứng tắc mật nên bilirubin liên hợp tăng chủ yếu  - Viêm gan mãn: bilirubin liên hợp tăng, khả liên hợp nên bilirubin tự tăng máu  3.2 Vàng da nguyên nhân gan  - Trong trường hợp viêm gan, đặc biệt viêm gan virus, tổn thương tế bào nhu mô gan làm cho chức gan bị giảm, có chức liên hợp bilirubin, làm bilirubin tự máu tăng  - Khi viêm gan nhu mô gan bị phù nề gây chèn ép vi quản mật gây tắc mật, bilirubin liên hợp không xuống ruột, tràn vào máu gây tăng bilirubin liên hợp 3.2 Vàng da nguyên nhân sau gan     Quá trình tan huyết bình thường, chức gan bình thường mật không đổ xuống ruột gây nên vàng da - Do đường dẫn mật bị tắc sỏi mật, u đầu tụy, bilirubibin liên hợp không xuống ruột, bị ứ đọng gan tràn vào máu tăng cao chiếm 80% bilirubin toàn phần - Bilirubin liên hợp tan nước nên qua cầu thận đào thải qua nước tiểu, urobilinogen tăng ứ gan tràn vào máu xuất nhiều nước tiểu - Do tắc mật bilirubin qua ruột giảm, stercobilinogen urobilinogen giảm, phân bạc màu Các XN sinh hoá giúp chẩn đoán bệnh vàng da liên quan đến rối loạn chuyển hoá Hb  * Trong máu:  * Trong nước tiểu:  * Trong phân: - Bilirubin toàn phần - Bilirubin tự - Bilirubin liên hợp - (+ Transaminase) - Bilirubin liên hợp - Muối mật - Urobilinogen - Urobilinogen - Stercobilinogen Nghiên cứu trường hợp sau:  Bệnh nhân bị vàng da Xét nghiệm men gan không tăng, bilirubin trực tiếp (Liên hợp) không tăng máu  Dựa vào kết xét nghiệm , anh (chị) biện luận để chẩn đốn bệnh nhân bị bênh lý gì? ... thối hóa  Hemoglobin bị phân hủy giải phóng globin hem  Globin chuyển hóa theo đường protein nội bào, hem tiếp tục thối hóa 1 Thối hóa từ hem đến bilirubin:   - Tạo verdoglobin: oxy hóa mở... Enzym xúc tác coproporphyrinogen III decarboxylase oxydase Protoporphyrinogen IX tiếp tục oxy hóa chuyển cầu nối metylen (-CH2-) thành cầu nối methenyl (-CH=) tạo thành Protoporphyrin IX Enzym... Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể bị khử gốc propionat (P) vị trí 2, tạo gốc ethyl (E) oxy hóa tiếp chuyển thành gốc vinyl để tạo thành Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen IX CH3 CH CH2