chuyển hóa sinh học dẫn đến sự chuyển hóa chất độc khía cạnh hóa học

MÔN HỌC: CHUYỂN HÓA SINH HỌC VÀ SẢN PHẨM TRAO ĐỔI CHẤT CHUYỂN HÓA SINH HỌC DẪN ĐẾN SỰ CHUYỂN HÓA CHẤT ĐỘC: KHÍA CẠNH HÓA HỌC GVHD: Nhóm 17 Bùi Đức Chính Nguyễn Hữu Nguyên Lê Thị Quỳnh Dư Mỹ Tâm Trần Quốc Thịnh NGUYỄN THỊ MỸ LAN NGUYỄN THỊ THANH KIỀU 1318036 1318252 1318314 1318324 1318361  Nội dung I Bối cảnh lịch sử II Giới thiệu IV Ví dụ V Kết luận III Các phản ứng liên quan tới hoạt hóa sinh học I Bối cảnh lịch sử •Richard Tecwyn Williams giới thiệu giai đoạn I II  của phản ứng chuyển hóa xenobiotics •Đồng thời, Bernard Brodie nghiên cứu chuyển hóa thuốc chống sốt rét atabrine để tránh tác dụng phụ thuốc, tiếng liên quan đến acetaminophen •1940, Brodie et al cho bioactivation dẫn đến hình thành đơn vị lực điện tử, liên kết với đại phân tử sinh học gây rối loạn chức tế bào I Bối cảnh lịch sử  1950, Omura Sato phát chức hỗn hợp oxidase đặc tính cytochrome P450  Remmer phát cytochrome P450 tạo phenobarbital Conney đặc trưng cảm ứng với 3-methyl cholanthrene  1999, Johnson cung cấp quan điểm việc chế tạo thuốc an toàn với kết tinh cytochrome P450 động vật hữu nhũ II Giới thiệu •Độc tính kết tác nhân có hại nhiều chất hóa học thể sống •Kết trao đổi chất làm hoạt tính sinh học Đôi khi, chuyển hóa sinh học  có thể sản xuất chất gây độc Quá trình cuối gọi toxification bioactivation •Các sản phẩm trao đổi chất độc hại tiền hợp chất •Các yếu tố ảnh hưởng: + Bên trong: đa hình di truyền số đường trao đổi chất + Bên ngoài: liều dùng, đường, thời gian,… II Giới thiệu Các độc tính phát sinh từ chất chuyển hóa ("độc tính gián tiếp"), phân loại thành ba trường hợp: •A Biến đổi bắt đầu với hình thành tạm thời phản ứng trung gian với đại phân tử tế bào => suy yếu => hoại tử tế bào •B Chất chuyển hóa tích tụ => phản ứng với thành phần tế bào trước chuyển đổi •C Chất chuyển hóa cuối tích tụ => phản ứng với phân tử tế bào trường hợp phát sinh độc tính từ chất chuyển hóa II Giới thiệu •Chuyển đổi chuyển hóa chia thành giai đoạn: •Giai đoạn I: Phản ứng chức hóa, liên quan đến nhóm chức có cực nhóm hydroxyl vào xenobiotics •Giai đoạn II: Nhóm chức + yếu tố nội sinh (bị ion hóa pH sinh lý) => tạo điều kiện tiết tích cực vào hệ thống tiết niệu/ gan •Bioactivation chủ yếu kích hoạt xenobiotic dạng electrophin - phản ứng không thuận nghịch với nucleophile mô F F E E A A • Sự khử B B • Phản ứng C C • Eliminatons D D • Chuyển hóa sinh học tạo chất độc • Stress oxy hóa III CÁC PHẢN ỨNG LIÊN QUAN TỚI QUÁ TRÌNH HOẠT HÓA SINH HỌC III CÁC PHẢN ỨNG LIÊN QUAN TỚI QUÁ TRÌNH HOẠT HÓA SINH HỌC A Quá trình oxy hóa  • • • Cytochrome P450 (CYP) monooxygenase: Tập trung chủ yếu gan Tham gia vào hầu hết trình oxy hóa sinh học xenobiotcs Bao gồm C-, N-, S-oxy hóa, N-, O-, S-dealkyl hóa, deamin hóa, dehalogen hóa • Là phức hợp đa enzyme cấu thành hemoprotein CYP, enzyme khử flavoprotein NADPH CYP, phosphatdylcholine phospholipid không bão hòa Công thức cấu tạo CYP Cơ chế xúc tác CYP  Liên quan đến (FeO) +3 , phức hợp hình thành việc loại bỏ H2O từ vị trí Sắt sau 2e thêm vào Chu trình xúc tác CYP monooxygenase 10  Viêm gan tự miễn Viêm gan tự miễn tình trạng viêm gan xảy hệ thống miễn dịch thể công gan Các bệnh viêm gan immunoallergic có liên quan với xuất kháng thể antireticulum lưu thông gọi kháng thể chống LKM2, Các kháng thể kháng LKM2 trực tiếp chống lại lại cytochrome CYP2C9 gan 45 C Halothane Tổng quan Halothane loại thuốc gây mê sử dụng phổ biến dẫn đến viêm gan nặng Khoảng 60-80% liều đào thải dạng không chuyển hóa 24h sau tiêm cho bệnh nhân 46 C Halothane Các đường chuyển hóa halothane Cơ chế 47  Độc gan halothane chủ yếu phản ứng miễn dịch biến đổi protein gan  Các sản phẩm phản ứng hoạt động epitope ngoại lai  Liên hợp thuốc protein, gọi neoantigen, kích thích tạo đáp ứng miễn dịch gan Biến đổi sinh học halothane đến trifluoroacetyl clorua gắn kết vào protein 48 D Valproic acid Tổng quan Chất chống co giật sử dụng cho điều trị bệnh động kinh, dẫn đến nhiễm độc gan trẻ nhỏ Độc tính đặc trưng thiệt hại ti thể, suy giảm acid béo β –oxi hóa tích tụ lipid Nhiễm độc gan hậu biến đổi sinh học thêm axit valproic chất chuyển hóa acid 2-propyl-4-pentenoic (cũng gọi VPA) 49 D Valproic acid Cơ chế Δ VPA-chất chuyển hóa valproic acid tạo dạng liên hợp glucuronic Hoạt hóa sinh học valproic acid thành Δ VPA 50 Δ4VPA chất độc cho gan hợp chất mạnh gây quái thai động vật  Δ VPA liên quan đến hai đường enzyme CYP microsome gan axit béo beta –oxi hóa 51  Các chất chuyển hóa không bão hòa chuyển thành dẫn xuất γ -butyrolactone thông qua phản ứng hóa học dựa chất ức chế CYP Sự ankyl hóa heme gốc tự xảy trước hình thành epoxide epoxide không liên quan đến ức chế CYP  Chu trình β-oxy hóa hoạt Δ VPA Coenzyme Hoạt hóa sinh học Δ VPA 52 E TROGLITAZONE Tổng quan Dạng uống thuộc lớp thiazolidinedione hợp chất sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường tuýp II Nhưng gây suy gan dẫn đến chết 53 Cơ chế E TROGLITAZONE  Được chuyển hóa chủ yếu để liên hợp Sulfate glucuronide   Troglitazone chất cảm ứng CYP3A Cơ chế độc tính chưa rõ ràng, dường tiến hành theo hai đường khác  Sự phân tách oxy hóa vòng thiazolidinedione tạo α- ketoisocyanate electrophin cao trung gian axit sulfenic trung gian Quá trình oxy hóa qua trung gian CYP 3A đủ khả tạo sulfoxide phản ứng trung gian,trải qua mở vòng tự phát Quá trình oxy hóa vòng thiazolidinedione troglitazone 54  Bao gồm trình oxy hóa electron CYP3A qua trung gian nhóm hydroxyl phenol dẫn đến hemiacetal không ổn định, mở vòng để tạo thành chất chuyển hóa quinone  Một CYP trung gian lấy hydro xảy gốc phenoxy, dẫn đến dẫn xuất oquinone-methide Quá trình oxy hóa vòng chromane troglitazone 55 V Kết luận  Hầu hết phản ứng chuyển hóa có khả sản xuất bioactivation, hợp chất độc hại tác động trực tiếp gián tiếp  Sự xuất độc tính kết phản ứng chất chuyển hóa trung gian với mục tiêu sinh học đại phân tử tế bào  Một số hợp chất thể độc tính chúng cách tạo loại oxy phản ứng, làm thay đổi trạng thái oxi hóa khử tế bào 56 V Kết luận  Proteome profiling (proteomics) giúp xác định protein liên quan đến stress alkyl hóa thuốc  Sự ức chế enzyme chất chúng vai trò đặc biệt stress alkyl hóa Xác định giám sát adduct protein thuốc có ý nghĩa quan trọng việc phát triển thuốc  Các phân tử sửa đổi để giảm phản ứng không mong muốn mà không nhiều hoạt tính dược lý Một loạt chế làm cho nhạy cảm với hiệu ứng độc qua bioactivation 57 V Kết luận MỘT SỐ NHÓM TOXOPHORIC CHÍNH CƠ CHẾ BIOACTIVATION CỦA CHÚNG Nhóm Toxophoric Cơ chế Hợp chất Azo;Acetamid Ion nitrenium, ion carbonium tautomeric  Một số nhóm toxophoric (trong  bảng) liên quan đến nhiễm độc cấp tính mãn tính Aromatc/heterocyclic amin; Hợp chất Nitro  Sự hình thành chất chuyển hóa độc hại Hợp chất nitroaromatc Hình thành Radical/stress oxy hóa đường biến đổi sinh học, trao Bromoaren Hình thành aren oxid đổi chất tổng thể bao gồm trình giải độc Ethinyl Hình thành ketene/phá hủy heme Furane Sự hình thành furane epoxid ene-dial Pyrrole Pyrrol oxid Nitrogen mustard Ion aziridium Hợp chất nitroso Sự hình thành ion diazonium/heme adduct/ radical bioactivation  Các chất chuyển hóa thành chất độc thường gặp giải độc Hydrazine Nitrosamine Ion carbenium/alkyl hóa DNA Hợp chất polyhalogenated Hình thành Radical carbene/ episulfonium với GSH Quinone Hình thành gốc semiquinon/stress oxy hóa/thiol hóa Thioamide Hình thành thiourea Thiophene Hình thành thionphene sulfoxide thiophene epoxide Vinyl Epoxidaton/loại bỏ heme 58 59 ... nhũ II Giới thiệu Độc tính kết tác nhân có hại nhiều chất hóa học thể sống •Kết trao đổi chất làm hoạt tính sinh học Đôi khi, chuyển hóa sinh học  có thể sản xuất chất gây độc Quá trình cuối... TỚI QUÁ TRÌNH HOẠT HÓA SINH HỌC B Stress oxy hóa • Là xáo trộn cân gốc tự có oxy (chất oxy hóa - chất chống oxy hóa) , nghiêng phía chất oxy hóa dẫn đến thay đổi trạng thái oxy hóa khử tế bào •... gây độc cao Hình 33.14: Sự khử hợp chất polyhalogen 22 Sự khử hợp chất chứa nitro Quá trình chuyển hóa sinh học sản xuất amin bậc từ hợp chất nitro thơm liên quan đến gốc tự anion nitro, dẫn