Nghiên cứu tổng hợp và biến tính nano silica cấu trúc rỗng với pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Trương Trần Hoàng Du NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BIẾN TÍNH NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG VỚI PLURONIC, ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Trương Trần Hoàng Du NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BIẾN TÍNH NANO SILICA CẤU TRÚC RỖNG VỚI PLURONIC, ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ Chun ngành: Hóa vơ Mã số: 8440113 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Nguyễn Đại Hải Thành phố Hồ Chí Minh – 2020 Lời cam đoan Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Đại Hải Các nội dung nghiên cứu, kết đề tài trung thực, chưa công bố đề tài cấp cơng trình khoa học tương tự Tp Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2020 Học viên cao học Trương Trần Hoàng Du LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: PGS.TS Nguyễn Đại Hải, Thầy động viên, hướng dẫn tận tình, định hướng khoa học hiệu tạo điều kiện cho làm việc để hoàn thành tốt luận văn NCS Nguyễn Thị Ngọc Trăm giúp đỡ nhiều trình thực nghiệm Học viện Khoa học Cơng nghệ, Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho hồn thành chương trình đào tạo Thạc sĩ, hoàn thành luận văn Các bạn lớp cao học Hóa Vơ Hóa Phân tích khóa 2017A 2017B động viên giúp đỡ suốt trình học tập Cha mẹ gia đình ln bên cạnh hỗ trợ vật chất lẫn tinh thần để hồn thành luận văn Tp Hồ Chí Minh, tháng 09 năm 2020 Tác giả luận văn Trương Trần Hồng Du DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ viết đầy đủ F127 Pluronic NPC p-nitrophenyl chloroformate APTES (3-aminopropyl)-triethoxysilane 1HNMR Proton Nuclear Magnetic Resonance FTIR Fourier transform infrared spectroscopy TGA Thermal Gravimetry Analysis Dox Doxorubicin SEM Scanning Electron Microscopy TEM Tranmission Electron Microscopy XRD X-ray Diffraction DLS Dynamic Light Scattering RSM Response surface methodology HMSN Hollow mesoporous silica nanoparticles TEOS Tetraethoxysilane BET Brunauer-Emmet-Teller PBS Phosphate buffer solution vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Dụng cụ sử dụng thí nghiệm 32 Bảng 2.2 Hóa chất sử dụng thí nghiệm 32 Bảng 2.3 Danh sách thiết bị sử dụng thí nghiệm 33 vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Doxorubicin Hình 1.2 Tương tác Doxorubicin với cặp bazơ DNA Hình 1.3 Cấu trúc thường tìm thấy silica Hình 1.4 Mơ hình nano silica cấu trúc rỗng 11 Hình 1.5 Phương pháp vật lý phương pháp hóa học tổng hợp vật liệu nano 12 Hình 1.6 Sơ đồ tạo thành hạt phản ứng thủy phân TEOS 13 Hình 1.7 Sản phẩm trình sol-gel 14 Hình 1.8 Tetraethyl orthosilicate 15 Hình 1.9 Trạng thái chuyển tiếp TEOS 15 Hình 1.10 Quá trình hình thành liên kết –Si-OH 16 Hình 1.11 Quá trình trùng ngưng nước 16 Hình 1.12 Quá trình trùng ngưng alcol 17 Hình 1.13 Cấu trúc phân tử Pluronic 17 Hình 1.14 Sự tạo micell Pluronic 19 Hình 1.15 Cấu trúc lõi vỏ Pluronic 19 Hình 1.16 Cơ chế nang hóa thuốc cấu trúc loại chất mang nano PAMAM-Pluronic 20 Hình 1.17 Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng với lõi rắn vàng 27 Hình 2.1 Phản ứng thủy phân ngưng tụ Si(OR)n 35 Hình 3.1 Ảnh TEM thống kê kích thước hạt từ ảnh TEM SiO2 (a, a’), SiO2@SiO2/CTAB (b, b’), HMSN (c, c’) ảnh FE-SEM HMSN (c’’) 51 Hình 3.2 Phổ hồng ngoại HMSN 53 Hình 3.3 Giản đồ nhiễu xạ tia X góc rộng HMSN 53 Hình 3.4 Ảnh TEM phân bố kích thước hạt HMSN-NH2 55 Hình 3.5 Phổ hồng ngoại NPC-F127-OH 56 Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân F127-NPC 56 viii Hình 3.7 Ảnh SEM (a) TEM (b) phân bố kích thước hạt (b’) 57 Hình 3.8 Giản đồ nhiễu xạ tia X góc rộng HMSN (a), HMSN-F127 (b)58 Hình 3.9 Phổ hồng ngoại (a) HMSN, (b) F127 (c) HMSN-F127 59 Hình 3.10 Tế bào HCC J5 xử lý HMSN HMSN-F127 nồng độ khác nhau; Dox HMSN-F127/Dox nồng độ Dox khác 64 ix DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp HMSN-PEG-Gelatin 21 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp HMSN 21 Sơ đồ 1.3 Tổng hợp HMSN-W 23 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng dạng khối 24 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp HMSS-NH2/Dox@Pd 25 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp HMSN-PEG 26 Sơ đồ 1.7 Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng với lõi rắn vàng 27 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp DOX/HMSN-SS-CDPEI@HA 28 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp HMSN-Dye@Dox 28 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp HMSN-acetylate CMC 30 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp HMSNs-PDA-PEG@QD 31 Sơ đồ 2.1 Các giai đoạn tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng 34 Sơ đồ 2.2 Phản ứng chức hóa bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng 36 Sơ đồ 2.3 Phương trình phản ứng tổng hợp NPC-F127-OH 37 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp nano silica rắn 41 Sơ đồ 2.5 Phủ vỏ lên hạt nano silica rắn 42 Sơ đồ 2.6 Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng 43 Sơ đồ 2.7 Biến tính bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng 44 Sơ đồ 2.8 Qui trình tổng hợp NPC-F127-OH 45 Sơ đồ 2.9 Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic 46 Sơ đồ 2.10 Mang thuốc loại thuốc dư hệ chất mang 48 Sơ đồ 2.11 Đánh giá khả phóng thích thuốc hệ chất mang/Dox 49 x DANH MỤC CÁC ĐỒ THỊ Đồ thị 3.1 Thế zeta SiO2, SiO2@SiO2/CTAB HMSN 52 Đồ thị 3.2 Giản đồ phân tích nhiệt HMSN 54 Đồ thị 3.3 Đường đẳng nhiệt hấp phụ - khử hấp phụ N2 HMSN 54 Đồ thị 3.4 Thế zeta HMSN HMSN-F127 59 Đồ thị 3.5 Giản đồ nhiệt khối lượng F127 HMSN-F127 60 Đồ thị 3.6 Đường đẳng nhiệt hấp phụ - khử hấp phụ N2 HMSN-F127 60 Đồ thị 3.7 Biểu đồ phóng thích thuốc Doxorubicin theo thời gian 62 Đồ thị 3.8 Biểu đồ phóng thích thuốc hệ chất mang/Dox gồm HMSNF127/Dox theo thời gian 62 Đồ thị 3.9 Đường cong độ độc tế bào HCC J5 hệ chất mang 63 Đồ thị 3.10 Đường cong độ độc tế bào HCC J5 hệ chất mang – thuốc 64 60 Sử dụng phương pháp nhiệt trọng trường TGA để xác định thành phần tỷ lệ chất cấu thành vật liệu (Đồ thị 3.5) Kết cho thấy lượng F127 phủ lên bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng khoảng 7% Đồ thị 3.5 Giản đồ nhiệt khối lượng F127 HMSN-F127 Từ kết Đồ thị 3.6, thấy đường đẳng nhiệt HMSNF127 giữ đặc tính HMSN gốc với diện tích bề mặt 168,4 m2/g, theo phân loại IUPAC, đường đẳng nhiệt thuộc loại IV vòng trễ kiểu H2 Ngưng tụ mao quản HMSN-F127 áp suất tương đối sớm 0,42, điều cho thấy vật liệu có cấu trúc mao quản nhỏ đến trung bình [58] Như vậy, F127 với khối lượng phân tử vào khoảng 12 KDa nên có mạch polymer dài bề mặt HMSN, diện tích bề mặt nhỏ HMSN Đồ thị 3.6 Đường đẳng nhiệt hấp phụ - khử hấp phụ N2 HMSN-F127 61 3.4.3 Kết mang thuốc Dox hệ chất mang HMSN-F127 Kết nang hóa thuốc Dox hệ chất mang HMSN-F127 tương ứng với hiệu suất mang thuốc (DLE) 72,08  0,09 (%) khả mang thuốc hệ (DLC) 11,09  0,01 (%) Kết nang hóa thuốc hệ chất mang cho thấy hiệu suất khả mang thuốc cao hạt nano silica cấu trúc rỗng ban đầu HMSN [64] Điều giải thích lượng thuốc không chứa cấu trúc hạt HMSN mà chứa khe tạo thành polymer bề mặt đặc biệt polymer nắp đậy để hạn chế thuốc bị rị rỉ q trình vận chuyển nên dẫn đến khả mang thuốc cao Ngoài ra, F127 polymer nhạy nhiệt nên q trình nang hóa thuốc thực nhiệt độ thấp (170C), nhiệt độ polymer F127 duỗi ra, thuốc dễ dàng đẩy vào bên lỗ rỗng cách khuấy từ Khi tăng nhiệt độ polymer co cụm lại để giữ thuốc bên cấu trúc bề mặt polymer khả mang thuốc hệ chất mang HMSN-F127 cao HMSN-mPEG [61] Điều chứng minh vai trò F127 nắp đậy hiệu bề mặt HMSN Như khẳng định F127 polymer tiềm để biến tính lên bề mặt hạt nano rỗng nhằm cải thiện khả hiệu tải thuốc chúng 3.4.4 Kết khảo sát tốc độ phóng thích thuốc Doxorubicin hệ chất mang HMSN/Dox, HMSN-F127/Dox Để đánh giá khả phóng thích thuốc hệ phân phối thuốc HMSNF127/Dox, tiến hành thử nghiệm nhả thuốc môi trường tương đương pH tế bào ung thư (pH 7,4 5,5) Khả phóng thích thuốc thuốc tự hệ chất mang/thuốc khảo sát theo thời gian thời điểm 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 72 pH 7,4 (mô môi trường sinh lý thể) pH acid 5,5 (để mô môi trường khối u) Kết Đồ thị 3.7 cho thấy lượng thuốc Dox chưa nang hóa phóng thích nhanh, cụ thể đầu có khoảng 40 % lượng thuốc phóng 62 thích sau 12 có 100 % lượng thuốc phóng thích Quan sát Đồ thị 3.8 nhận thấy so với thuốc Dox ban đầu hệ HMSN-F127/Dox phóng thích thuốc chậm thời điểm Điều được giải thích F127 với mạch polymer dài nên che phủ lỗ mao quản chặt chẽ Đặc biệt, F127 polymer có tính nhạy nhiệt, dó thực thí nghiệm phóng thích thuốc nhiệt độ thể (37oC) mạch polymer co cụm lại bề mặt vật liệu nên lượng thuốc bên khuếch tán từ từ môi trường Đồ thị 3.7 Biểu đồ phóng thích thuốc Doxorubicin theo thời gian Đồ thị 3.8 Biểu đồ phóng thích thuốc hệ chất mang/Dox gồm HMSN-F127/Dox theo thời gian 63 3.4.5 Kết độc tính tế bào chất mang nano dẫn truyền thuốc Dox Độ độc hệ chất mang đánh giá sở thử nghiệm hoạt tính gây độc lên tế bào ung thư gan HCC J5, kết thể Đồ thị 3.9, 3.10 Hình 3.10 Quan sát Đồ thị 3.9 nhận thấy kết sau 48 nồng độ từ 250 µg/L hệ chất mang nano khơng độc tế bào HCC J5 Các thử nghiệm khả sống tế bào khẳng định hiệu điều trị bệnh ung thư thuốc Dox với 100 % tế bào HCC J5 chết nồng độ 10 µg/L thể qua Đồ thị 3.10 [65] Đặc biệt, thuốc Dox nang hóa chất mang nano HMSN/Dox HMSN-F127/Dox có độ độc giảm so với thuốc Dox đối chứng Đồ thị 3.9 Đường cong độ độc tế bào HCC J5 hệ chất mang 64 Đồ thị 3.10 Đường cong độ độc tế bào HCC J5 hệ chất mang – thuốc Hình 3.10 Tế bào HCC J5 xử lý HMSN HMSN-F127 nồng độ khác nhau; Dox HMSN-F127/Dox nồng độ Dox khác 65 CHƯƠNG KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp biến tính nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic, định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư”, qua trình thực nghiệm từ kết phân tích cho thấy luận văn hoàn thành mục tiêu đề ra, cụ thể: - Tổng hợp thành công hạt nano silica cấu trúc rỗng qua ba giai đoạn, hạt nano tạo thành có dạng hình cầu có độ đồng cao Kích thước hạt tạo giai đoạn tương ứng: lõi SiO2 có kích thước 104,0 ± 0,7nm; hạt nano silica lõi – vỏ có kích thước 167,0 ± 0,7nm; hạt nano silica cấu trúc rỗng HMSN có kích thước 134,0 ± 0,3 nm - Đã biến tính thành cơng bề mặt hạt nano silica cấu trúc rỗng nhóm amine, hạt tạo thành có kích thước 154,0 ± 0,9 nm - Các kết phân tích chứng minh thành công việc tổng hợp hệ chất mang HMSN-F127 Hạt tạo thành có độ đồng cao với kích thước hạt 152,9 ± 0,9 nm Đặc biệt, sau phủ F127 bề mặt kết FE-SEM cho thấy lỗ rỗng – vỏ HMSN-F127 Cấu trúc hạt không bị phá vỡ qua lần biến tính Hệ chất mang HMSN-F127 có hiệu suất khả mang thuốc cao HMSN với DLE DLC có giá trị tương ứng 72,08 ± 0,09 11,09 ± 0,01 - Độ độc hệ chất mang đánh giá sở thử nghiệm hoạt tính gây độc lên tế bào ung thư gan HCC J5 Các thử nghiệm khả sống tế bào khẳng định hiệu điều trị bệnh ung thư thuốc Dox với 100% tế bào HCC J5 chết nồng độ 10 µg/L Đặc biệt, thuốc Dox nang hóa chất mang nano HMSN/Dox HMSN-F127/Dox có độ độc giảm so với thuốc Dox đối chứng 4.2 KIẾN NGHỊ Do hạn chế thời gian số yếu tố khác, đề nghị số nội dung thực giai đoạn tiếp theo: 66 - Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng với kích thước khác nhau, kích thước nhỏ 134 nm, tiến hành đánh giá hiệu suất khả mang thuốc - Biến tính bề mặt với loại polymer có khối lượng phân tử khác nhau, tiến hành đánh giá hiệu suất khả mang thuốc 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] D Peer, J.M Karp, S Hong, O.C Farokhzad, R Margalit, R Langer, Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy, Nature nanotechnology, (2007) 751 [2] J.C Kraft, J.P Freeling, Z Wang, R.J Ho, Emerging research and clinical development trends of liposome and lipid nanoparticle drug delivery systems, Journal of pharmaceutical sciences, 103 (2014) 29-52 [3] M Thanou, W Gedroyc, MRI-guided focused ultrasound as a new method of drug delivery, Journal of drug delivery, 2013 (2013) [4] T Iwamoto, Clinical application of drug delivery systems in cancer chemotherapy: review of the efficacy and side effects of approved drugs, Biological and pharmaceutical bulletin, 36 (2013) 715-718 [5] D.H Nguyen, Y.K Joung, J.H Choi, H.T Moon, K.D Park, Targeting ligand-functionalized and redox-sensitive heparin-Pluronic nanogels for intracellular protein delivery, Biomedical Materials, (2011) 055004 [6] D.H Nguyen, J.S Lee, J.W Bae, J.H Choi, Y Lee, J.Y Son, K.D Park, Targeted doxorubicin nanotherapy strongly suppressing growth of multidrug resistant tumor in mice, International journal of pharmaceutics, 495 (2015) 329335 [7] S Wu, X Huang, X Du, pH-and redox-triggered synergistic controlled release of a ZnO-gated hollow mesoporous silica drug delivery system, Journal of Materials Chemistry B, (2015) 1426-1432 [8] F Chen, H Hong, S Shi, S Goel, H.F Valdovinos, R Hernandez, C.P Theuer, T.E Barnhart, W Cai, Engineering of hollow mesoporous silica nanoparticles for remarkably enhanced tumor active targeting efficacy, Scientific reports, (2014) 5080 [9] Y Li, J Shi, Hollow‐structured mesoporous materials: chemical synthesis, functionalization and applications, Advanced Materials, 26 (2014) 3176-3205 68 [10] X Fang, C Chen, Z Liu, P Liu, N Zheng, A cationic surfactant assisted selective etching strategy to hollow mesoporous silica spheres, Nanoscale, (2011) 1632-1639 [11] Y Chen, H Chen, L Guo, Q He, F Chen, J Zhou, J Feng, J Shi, Hollow/rattle-type mesoporous nanostructures by a structural difference-based selective etching strategy, ACS nano, (2009) 529-539 [12] X Mei, S Yang, D Chen, N Li, H Li, Q Xu, J Ge, J Lu, Light-triggered reversible assemblies of azobenzene-containing amphiphilic copolymer with βcyclodextrin-modified hollow mesoporous silica nanoparticles for controlled drug release, Chemical Communications, 48 (2012) 10010-10012 [13] X Ma, Y Zhao, K.W Ng, Y Zhao, Integrated hollow mesoporous silica nanoparticles for target drug/siRNA co‐delivery, Chemistry–A European Journal, 19 (2013) 15593-15603 [14] F Bray, J Ferlay, I Soerjomataram, R.L Siegel, L.A Torre, A Jemal, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, CA: a cancer journal for clinicians, 68 (2018) 394-424 [15] D.s.G, (2018) International Agency for Research on Cancer, Global Cancer Observatory [16] O Tacar, P Sriamornsak, C.R Dass, Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems, Journal of pharmacy and pharmacology, 65 (2013) 157-170 [17] M.L Tan, P.F Choong, C.R Dass, Review: doxorubicin delivery systems based on chitosan for cancer therapy, The Journal of pharmacy and pharmacology, 61 (2009) 131-142 [18] W.H Organization, WHO model list of essential medicines: 17th list, March 2011, (2011) 69 [19] R NANDANWAR, P SINGH, F.Z HAGUE, Synthesis and Properties of Silica Nanoparticles by Sol-gel Method for the Application in Green Chemistry [20] J.L Vivero-Escoto, B.G Trewyn, V.S.-Y Lin, Mesoporous silica nanoparticles: synthesis and applications, Annu Rev Nano Res, (2010) 191231 [21] F Tang, L Li, D Chen, Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, biocompatibility and drug delivery, Advanced materials, 24 (2012) 1504-1534 [22] K.K Cotí, M.E Belowich, M Liong, M.W Ambrogio, Y.A Lau, H.A Khatib, J.I Zink, N.M Khashab, J.F Stoddart, Mechanised nanoparticles for drug delivery, Nanoscale, (2009) 16-39 [23] H Peng, R Dong, S Wang, Z Zhang, M Luo, C Bai, Q Zhao, J Li, L Chen, H Xiong, A pH-responsive nano-carrier with mesoporous silica nanoparticles cores and poly (acrylic acid) shell-layers: fabrication, characterization and properties for controlled release of salidroside, International journal of pharmaceutics, 446 (2013) 153-159 [24] X Teng, S Cheng, R Meng, S Zheng, L Yang, Q Ma, W Jiang, J He, A facile way for fabricating PEGylated hollow mesoporous silica nanoparticles and their drug delivery application, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 15 (2015) 3773-3779 [25] Y Zhang, C.Y Ang, M Li, S.Y Tan, Q Qu, Z Luo, Y Zhao, Polymercoated hollow mesoporous silica nanoparticles for triple-responsive drug delivery, ACS applied materials & interfaces, (2015) 18179-18187 [26] K.J Klabunde, R.M Richards, Nanoscale materials in chemistry, John Wiley & Sons2009 [27] E Reverchon, R Adami, Nanomaterials and supercritical fluids, The Journal of supercritical fluids, 37 (2006) 1-22 70 [28] I.A Rahman, V Padavettan, Synthesis of silica nanoparticles by sol-gel: size-dependent properties, surface modification, and applications in silicapolymer nanocomposites—a review, Journal of Nanomaterials, 2012 (2012) [29] W Stöber, A Fink, E Bohn, Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range, Journal of colloid and interface science, 26 (1968) 62-69 [30] V Masalov, N Sukhinina, E Kudrenko, G Emelchenko, Mechanism of formation and nanostructure of Stöber silica particles, Nanotechnology, 22 (2011) 275718 [31] M Dabbaghian, A Babalou, P Hadi, E Jannatdoust, A parametric study of the synthesis of silica nanoparticles via sol-gel precipitation method, International Journal of Nanoscience and Nanotechnology, (2010) 104-113 [32] H Gao, J Yang, Nanoscale silicon dioxide prepared by sol-gel process, Modern applied science, (2010) 152 [33] M.M Amiji, Polymeric gene delivery: principles and applications, CRC press2004 [34] E.-J Lee, S.-H Jun, H.-E Kim, H.-W Kim, Y.-H Koh, J.-H Jang, Silica xerogel-chitosan nano-hybrids for use as drug eluting bone replacement, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 21 (2010) 207-214 [35] W Zhou, P Gao, L Shao, D Caruntu, M Yu, J Chen, C.J O'Connor, Drug-loaded, magnetic, hollow silica nanocomposites for nanomedicine, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, (2005) 233-237 [36] T Lebold, C Jung, J Michaelis, C Brauchle, Nanostructured silica materials as drug-delivery systems for doxorubicin: single molecule and cellular studies, Nano letters, (2009) 2877-2883 [37] T Wang, F Chai, Q Fu, L Zhang, H Liu, L Li, Y Liao, Z Su, C Wang, B Duan, Uniform hollow mesoporous silica nanocages for drug delivery in vitro and in vivo for liver cancer therapy, Journal of Materials Chemistry, 21 (2011) 5299-5306 71 [38] Z Deng, Z Zhen, X Hu, S Wu, Z Xu, P.K Chu, Hollow chitosan–silica nanospheres as pH-sensitive targeted delivery carriers in breast cancer therapy, Biomaterials, 32 (2011) 4976-4986 [39] W Fang, S Tang, P Liu, X Fang, J Gong, N Zheng, Pd nanosheet‐ covered hollow mesoporous silica nanoparticles as a platform for the chemo‐ photothermal treatment of cancer cells, Small, (2012) 3816-3822 [40] W Fang, L Ma, J Zheng, C Chen, Fabrication of silver-loaded hollow mesoporous aluminosilica nanoparticles and their antibacterial activity, Journal of Materials Science, 49 (2014) 3407-3413 [41] H Geng, Y Zhao, J Liu, Y Cui, Y Wang, Q Zhao, S Wang, Hollow mesoporous silica as a high drug loading carrier for regulation insoluble drug release, International journal of pharmaceutics, 510 (2016) 184-194 [42] Y Li, N Li, W Pan, Z Yu, L Yang, B Tang, Hollow mesoporous silica nanoparticles with tunable structures for controlled drug delivery, ACS applied materials & interfaces, (2017) 2123-2129 [43] Q Zhao, S Wang, Y Yang, X Li, D Di, C Zhang, T Jiang, S Wang, Hyaluronic acid and carbon dots-gated hollow mesoporous silica for redox and enzyme-triggered targeted drug delivery and bioimaging, Materials Science and Engineering: C, 78 (2017) 475-484 [44] Y Zhang, Q Qu, X Cao, Y Zhao, NIR-absorbing dye functionalized hollow mesoporous silica nanoparticles for combined photothermal– chemotherapy, Chemical communications, 53 (2017) 12032-12035 [45] L Huang, J Liu, F Gao, Q Cheng, B Lu, H Zheng, H Xu, P Xu, X Zhang, X Zeng, A dual-responsive, hyaluronic acid targeted drug delivery system based on hollow mesoporous silica nanoparticles for cancer therapy, Journal of Materials Chemistry B, (2018) 4618-4629 [46] M Nejabat, M Mohammadi, K Abnous, S.M Taghdisi, M Ramezani, M Alibolandi, Fabrication of acetylated carboxymethylcellulose coated hollow mesoporous silica hybrid nanoparticles for nucleolin targeted delivery to colon adenocarcinoma, Carbohydrate polymers, 197 (2018) 157-166 72 [47] M Shao, C Chang, Z Liu, K Chen, Y Zhou, G Zheng, Z Huang, H Xu, P Xu, B Lu, Polydopamine coated hollow mesoporous silica nanoparticles as pH-sensitive nanocarriers for overcoming multidrug resistance, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 183 (2019) 110427 [48] D.H.N.e al., Preparation and characterization of chitosan-PEG coated silica nanoparticles for 5-fluorouracil delivery, International Workshop on Nanotechnology and Application, (2015) [49] D.H.N et.al., Effective pH-responsive Hydrazine-Modified Silica for Doxorubicin Delivery, Asian Journal of Medicine and Health, (2017) [50] T.T.N Thi, T.V Tran, N.Q Tran, C.K Nguyen, D.H Nguyen, Hierarchical self-assembly of heparin-PEG end-capped porous silica as a redox sensitive nanocarrier for doxorubicin delivery, Materials Science and Engineering: C, 70 (2017) 947-954 [51] Y Chen, P Xu, H Chen, Y Li, W Bu, Z Shu, Y Li, J Zhang, L Zhang, L Pan, Colloidal HPMO nanoparticles: silica‐etching chemistry tailoring, topological transformation, and nano‐biomedical applications, Advanced Materials, 25 (2013) 3100-3105 [52] G Jakša, B Štefane, J Kovač, Influence of different solvents on the morphology of APTMS-modified silicon surfaces, Applied Surface Science, 315 (2014) 516-522 [53] J Liu, Z Luo, J Zhang, T Luo, J Zhou, X Zhao, K Cai, Hollow mesoporous silica nanoparticles facilitated drug delivery via cascade pH stimuli in tumor microenvironment for tumor therapy, Biomaterials, 83 (2016) 51-65 [54] D.H.N Tran, T.H Nguyen, T.N.N Vo, L.P.T Pham, D.M.H Vo, C.K Nguyen, L.G Bach, D.H Nguyen, Self‐assembled poly (ethylene glycol) methyl ether‐grafted gelatin nanogels for efficient delivery of curcumin in cancer treatment, Journal of Applied Polymer Science, 136 (2019) 47544 73 [55] D.H Nguyen, J.S Lee, J.H Choi, Y Lee, J.Y Son, J.W Bae, K Lee, K.D Park, Heparin nanogel-containing liposomes for intracellular RNase delivery, Macromolecular Research, 23 (2015) 765-769 [56] E Blanco, H Shen, M Ferrari, Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery, Nature biotechnology, 33 (2015) 941 [57] T.N Nguyen, T.N Huynh, D Hoang, D.H Nguyen, Q.H Nguyen, T.H Tran, Functional Nanostructured Oligochitosan–Silica/Carboxymethyl Cellulose Hybrid Materials: Synthesis and Investigation of Their Antifungal Abilities, Polymers, 11 (2019) 628 [58] K.S Sing, Reporting physisorption data for gas/solid systems with special reference to the determination of surface area and porosity (Recommendations 1984), Pure and applied chemistry, 57 (1985) 603-619 [59] P Kerativitayanan, J.K Carrow, A.K Gaharwar, Nanomaterials for engineering stem cell responses, Advanced healthcare materials, (2015) 1600-1627 [60] D.H Guston, Encyclopedia of nanoscience and society, Sage2010 [61] T.N.T Nguyen, D.-H Nguyen-Tran, L.G Bach, T.H Du Truong, N.T.T Le, D.H Nguyen, Surface PEGylation of hollow mesoporous silica nanoparticles via aminated intermediate, Progress in Natural Science: Materials International, 29 (2019) 612-616 [62] T.N.T Nguyen, D.-H Nguyen-Tran, L.G Bach, T.H Du Truong, N.T.T Le, D.H Nguyen, Surface PEGylation of hollow mesoporous silica nanoparticles via aminated intermediate, Progress in Natural Science: Materials International, (2019) [63] M.E Davis, Z Chen, D.M Shin, Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer, Nanoscience And Technology: A Collection of Reviews from Nature Journals, World Scientific2010, pp 239-250 74 [64] N.-T Nguyen-Thi, L.P Pham Tran, N.T.T Le, M.-T Cao, N.T Nguyen, C.H Nguyen, D.-H Nguyen, V.T Than, Q.T Le, N.Q Trung, The Engineering of Porous Silica and Hollow Silica Nanoparticles to Enhance Drug-loading Capacity, Processes, (2019) 805 [65] T Matvienko, V Sokolova, S Prylutska, Y Harahuts, N Kutsevol, V Kostjukov, M Evstigneev, Y Prylutskyy, M Epple, U Ritter, In vitro study of the anticancer activity of various doxorubicin-containing dispersions, BioImpacts: BI, (2019) 57 ... mang sở biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng - Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với nhóm -NH2 (amine) - Biến. .. nhiều nghiên cứu hệ mang thuốc có kích thư? ??c nano ứng dụng trị bệnh ung thư silica hệ mang thuốc nghiên cứu phổ biến Từ năm 2000, nano slica cấu trúc xốp (MSN) vật liệu nghiên cứu rộng rãi cho ứng. .. .41 2.4.1 Tổng hợp hạt nano silica cấu trúc rỗng .41 2.4.2 Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng nhóm amine 44 2.4.3 Biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng với Pluronic (F127)