Nghiên cứu tổng hợp ataluren có tác dụng điều trị loạn dưỡng cơ duchenne

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Hà Xuân Anh “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ATALUREN CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LOẠN DƯỠNG CƠ DUCHENNE” LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC HỮU CƠ Hà Nội 2020 BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Hà Xuân Anh “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ATALUREN CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LOẠN DƯỠNG CƠ DUCHENNE” Chuyên ngành: Hóa Học Hữu Cơ Mã số:8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC HỮU CƠ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Trịnh Thị Thủy Hà Nội 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi Hà Xuân Anh, Học viên cao học Học viện Khoa học Cơng nghệ, chun ngành Hóa hữu cơ, tơi xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Trịnh Thị Thủy Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 Tác giả HÀ XUÂN ANH LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trịnh Thị Thủy TS Trần Đức Quân, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa Học Công nghệ Việt Nam tận tình hướng dẫn suốt trình học tập thực nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo, thầy cô giáo Học viện Khoa học Cơng nghệ nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Luận văn tiến hành hỗ trợ đề tài: “Nghiên cứu qui trình tổng hợp ataluren làm nguyên liệu sản xuất thuốc điều trị loạn dưỡng Duchenne Becker”, TS Trần Đức Quân, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam làm chủ nhiệm Cuối tơi xin cảm ơn gia đình thân u, bạn bè, người thân đồng nghiệp - người bên tơi, ln động viên, khích lệ chỗ dựa vững cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Trân trọng cảm ơn! DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Ký hiệu 13 C-NMR H-NMR HPLC LC-MS HRMS Tiếng Anh Tiếng Việt Carbon-13 nuclear magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân resonance carbon (13) Proton nuclear magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân resonance proton (1) High Performance Liquid Chromatography Liquid chromatography-mass spectrometry High Resolution Mass Spectrometry Sắc ký lỏng hiệu cao Sắc ký lỏng khối phổ Khối Phổ Phân Giải Cao δ Chemical shift Độ chuyển dịch hóa học ppm Part per million Một phần triệu DMD Duchenne Muscular Dystrophy Loạn dưỡng Duchenne TEA t-BuOK SKBM triethylamine Kali tert-butoxide Sắc ký mỏng DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỤC LỤC MỞ ĐẦU Loạn dưỡng thuật ngữ nhóm bệnh có tính chất di truyền, đặc trưng yếu tiến triển teo cơ, bao gồm loạn dưỡng Duchenne, loạn dưỡng Becker, loạn dưỡng vùng gốc chi (đai vai, đai hông), loạn dưỡng mặt, vai, cánh tay, loạn dưỡng tăng trương lực Bệnh loạn dưỡng Duchenne bệnh lý thần kinh di truyền thường gặp nhất, phát tất chủng tộc khác giới Tần suất bệnh vào khoảng 1/3500 trẻ trai Duchenne người mô tả chi tiết bệnh vào năm 1986[1] Đây bệnh lý nặng, mang tính chất tuần tiến, nặng dần theo thời gian Hầu hết trẻ trai mắc bệnh có dấu hiệu lâm sàng với triệu chứng suy yếu cơ, biểu khó lại, khó đứng lên ngồi xuống khó khăn leo cầu thang Trong giai đoạn nặng, bệnh nhân trở nên tàn phế, khả lại vào lứa tuổi 12 thường tử vong 20 tuổi tổn thương tim rối loạn hô hấp [2, 3] DMD/BMD bệnh di truyền lặn liên kết giới tính, gây nên đột biến gen dystrophin Gen dystrophin nằm vị trí Xp21 nhiễm sắc thể X, có chiều dài 3000 kb, gồm 79 exon với promotor khác gen người lớn phát Gen dystrophin mã hoá 14 kb mRNA tổng hợp sản phẩm tương ứng protein dystrophin Protein có mặt màng tế bào có chức việc trì ổn định màng, bảo vệ tế bào khỏi bị tổn thương q trình co [4, 5] Hiện chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu Với phát triển ngành sinh học phân tử năm gần đây, liệu pháp điều trị gen bệnh nhân DMD đem lại hy vọng to lớn cho người bệnh Tuy nhiên với dạng đột biến gen dystrophin khác có liệu pháp điều trị gen khác 10 Ataluren, trước gọi PTC124, Là loại dược phẩm để điều trị chứng loạn dưỡng Duchenne Các nghiên cứu chứng minh điều trị ataluren làm tăng biểu protein dystrophin có chiều dài đầy đủ tế bào chuột chuột có chứa đột biến codon dừng sớm chứng loạn dưỡng Duchenne giải cứu chức vân [6] Các nghiên cứu chuột bị đột biến codon dừng sớm bệnh xơ nang chứng minh chức sản xuất protein CFTR tăng lên [7] Mở rộng công việc này, nghiên cứu học với tế bào nấm men tế bào người làm sáng tỏ chi tiết cặp sở codon-anticodon không qua trung gian ataluren dẫn đến thay acid amin cụ thể vị trí codon cụ thể protein CFTR [8] Hiện nay, nhà khoa học giới nỗ lực nghiên cứu để tìm loại thuốc có khả chữa trị bệnh này, vậy, kết thu cịn hạn hẹp Các loại thuốc tìm đại đa phần dừng bước trì kéo dài tuổi thọ lực vận động nhằm cải thiện điều kiện sống người bệnh gia đình giảm tải gánh nặng xã hội Translarna với hoạt chất ataluren loại thuốc đó, nhiên chi phí điều trị cao: 220.000 Euro/ năm/bệnh nhân Xuất phát từ lý trên, Chúng thực đề tài “Nghiên cứu tổng hợp ataluren có tác dụng điều trị loạn dưỡng Duchenne” để phục vụ nhu cầu chữa trị, cải thiện điều kiện sống cho thân người bệnh gia đình người bệnh Do vậy, việc tiến hành nghiên cứu tổng hợp ataluren làm nguyên liệu để tự sản xuất thuốc nước để phục vụ điều trị cho bệnh nhân BMD DMD hồn tồn thiết thực, bao hàm ý nghĩa kinh tế nhân văn 60 Phổ 13C-NMR methyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3 61 Phổ IR methyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-benzoic 62 Sắc ký đồ HPLC methyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-be 63 Sắc ký đồ HPLC methyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-benzoic acid (Ataluren) 64 Phổ HRMS methyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-benzoic acid (Ataluren) 65 Phổ 1H-NMR 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-benzoic acid (Ataluren) 66 Phổ 13C-NMR 3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-benzoic acid (Ataluren) 67 PHỤ LỤC 2: BÀI BÁO KHOA HỌC 68 69 70 71 PHỤ LỤC 3: GIẢI PHÁP HỮU ÍCH 72 73 74 ... Anh “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ATALUREN CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LOẠN DƯỠNG CƠ DUCHENNE? ?? Chuyên ngành: Hóa Học Hữu Cơ Mã số:8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC HỮU CƠ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Trịnh... ? ?Nghiên cứu tổng hợp ataluren có tác dụng điều trị loạn dưỡng Duchenne? ?? để phục vụ nhu cầu chữa trị, cải thiện điều kiện sống cho thân người bệnh gia đình người bệnh Do vậy, việc tiến hành nghiên. .. triển teo cơ, bao gồm loạn dưỡng Duchenne, loạn dưỡng Becker, loạn dưỡng vùng gốc chi (đai vai, đai hông), loạn dưỡng mặt, vai, cánh tay, loạn dưỡng tăng trương lực Bệnh loạn dưỡng Duchenne bệnh