Chengsavang SIATOUTHO NGHIÊN cứu bào CHẾ GEL CHỨA TIỂU PHÂN NANO bạc CLORID LUẬN văn THẠC sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Chengsavang SIATOUTHO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA TIỂU PHÂN NANO BẠC CLORID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Chengsavang SIATOUTHO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA TIỂU PHÂN NANO BẠC CLORID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 06720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ TS Nguyễn Thị Thanh Bình HÀ NỘI- 2016 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc đến: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ TS Nguyễn Thị Thanh Bình Những người tận tình bảo, hướng dẫn, giúp đỡ suốt thời gian qua Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội; Bộ môn Bào chế, Bộ môn Vi sinh- Sinh học Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành luận văn Nhân dịp này, muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể cán bộ, giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội – Những người tận tình bảo, hướng dẫn, dìu dắt, giúp tơi có hành trang vững suốt chặng đường học tập mái trường Tôi xin cảm ơn Ban chủ nhiệm đề tài Khoa học công nghệ cấp Đại học Quốc gia Hà Nội, mã số QG.14.58 tài trợ cho nghiên cứu Cuối xin trân trọng cảm ơn vị đại diện Đại sứ quán CHDCDN Lào Việt Nam, Phòng quản lý lưu học sinh – Cục Đào tạo với nước ngồi, Phịng Sau đại học – Trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp tạo điều kiện, động viên khuyến khích, cung cấp tư liệu đóng góp ý kiến cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn Hà Nội, Tháng 10 năm 2016 Học viên Chengsavang SIATOUTHO i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH Error! Bookmark not defined DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Giới thiệu chung công nghệ nano 1.1.1 Khái niệm công nghệ nano 1.1.2 Đặc tính hệ tiểu phân nano 1.1.3 Kỹ thuật bào chế hệ nano 1.1.3.1 Kỹ thuật phân chia (top-down) 1.1.3.2 Kỹ thuật kết tụ tiểu phân (bottom – up) 1.2 Đặc điểm hấp thu qua da hệ nano 1.2.1 Đặc điểm sinh lý da 1.2.2 Đặc điểm hấp thu hệ nano 1.3 Ưu điểm hệ tiểu phân nano 1.3.1 Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng .9 1.3.2 Tăng độ ổn định dược chất 10 1.3.3 Tăng tính an tồn .10 1.4 Nhược điểm hệ tiểu phân nano 10 1.5 Tổng quan bạc tiểu phân nano bạc 11 1.5.1 Giới thiệu chung bạc 11 1.5.2 Tác dụng tiểu phân nano chứa bạc 14 1.5.3 Hệ giải phóng ion bạc kéo dài – tiểu phân nano bạc clorid 17 1.5.4 Một số sản phẩm ứng dụng tiểu phân nano chứa bạc y dược mỹ phẩm 18 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 19 ii 2.1.1 Nguyên vật liệu .19 2.1.2 Thiết bị 20 2.2 Nội dung nghiên cứu 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu Error! Bookmark not defined.0 2.3.1 .Điều chế tiểu phân nano bạc clorid 200 2.3.1.1 Phương pháp điều chế hệ tiểu phân nano bạc clorid 20 2.3.1.2 Phương pháp đánh giá kích thước phân bố kích thước tiểu phân nano bạc clorid 211 2.3.1.3 Phương pháp xác định zeta tiểu phân nano bạc clorid 221 2.3.1.4 Phương pháp đánh giá hình dạng tiểu phân nano bạc clorid 22 2.3.2 Phương pháp bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 22 2.3.2.1 Lựa chọn tá dược 22 2.3.2.2 Quy trình bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 23 2.2.2.3 Phương pháp đánh giá gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 233 2.3.2.4 Đánh giá khả giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 25 2.4 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Điều chế, xác định kích thước, phân bố kích thước, Zeta hình dạng tiểu phân nano bạc clorid 28 3.2 Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 30 3.2.1 Lựa chọn tá dược tạo gel 30 3.2.1.1 Đánh giá ảnh hưởng tá dược tạo gel đến thể chất gel 30 3.2.1.2 Đánh giá ảnh hưởng tá dược tạo gel đến kích thước tiểu phân nano AgCl 31 3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược giữ ẩm đến kích thước tiểu phân nano bạc clorid gel 33 3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược bảo quản đến kích thước tiểu phân nano bạc clorid gel 34 3.2.4 Đánh giá số đặc tính lý-hóa gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 36 3.2.5 Hàm lượng dược chất gel nano AgCl 37 3.3 Đánh giá khả giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 38 iii 3.4 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 411 4.1 Điều chế tiểu phân nano bạc clorid 411 4.2 Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 411 4.3 Đánh giá số đặc tính gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 422 4.4 Đánh giá khả giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 433 4.5 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 433 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Số nguyên tử có hạt nano bạc 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 19 Bảng 3.1 Kích thước tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân zeta hỗn dịch nano bạc clorid 28 Bảng 3.2 Độ nhớt thể chất gel bào chế với số tá dược nồng độ khác 30 Bảng 3.3 Tỷ lệ poloxamer 188 (P188) polxamer 407 (P407) mẫu gel khảo sát .31 Bảng 3.4 Đường kính trung bình phân bố kích thước tiểu phân AgCl gel bào chế với tá dược tạo gel khác 32 Bảng 3.5 Đường kính trung bình phân bố kích thước tiểu phân AgCl gel bào chế với nồng độ glycerin khác .33 Bảng 3.6 Đường kính trung bình phân bố kích thước tiểu phân AgCl gel bào chế với nồng độ nipagin khác .34 Bảng 3.7 Công thức bào chế 100 (g) gel nano bạc clorid 0,13% (kl/kl) 35 Bảng 3.8 Đường kính trung bình, phân bố kích thước Zeta gel nano bạc clorid 0,13% so với silvasorb gel (kl/kl) theo thời gian 36 Bảng 3.9 Độ hấp thụ nguyên tử dung dịch bạc chuẩn 37 Bảng 3.10 Kết định lượng hoạt chất gel nano bạc clorid 38 Bảng 3.11 Lượng ion bạc giải phóng từ gel nano bạc clorid so với Silvasorb gel theo thời gian 38 gel nano bạc clorid S aureus Bảng 3.12 Đường kính vịng vơ khuẩn E coli so với dạng thuốc mỡ thân nước Silvasorb® Gel® .40 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ bào chế tiểu phân nano Hình 1.2: Tác động ion bạc lên vi khuẩn 14 Hình 1.3: Ion bạc vơ hiệu hóa enzym chuyển hóa oxy vi khuẩn 15 Hình 1.4: Ion bạc liên kết với base DNA 15 Hình 1.5 Thuốc kháng khuẩn dùng cho vết bỏng chứa tiểu phân nano bạc clorid 17 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế hỗn dịch nano bạc clorid 21 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid……… …23 Hình 3.1: Kích thước phân bố kích thước hỗn dịch nano bạc clorid 288 Hình 3.2 Thế Zeta hỗn dịch tiểu phân nano bạc clorid 299 Hình 3.3 Tiểu phân nano bạc clorid chụp kính hiển vi điện tử qt 29 Hình 3.4 Sơ đồ qui trình bào chế gel nano bạc clorid hàm lượng 0,13% 35 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc cường độ hập thụ nồng độ bạc 37 Hình 3.6: Lượng ion bạc giải phóng từ gel nano bạc clorid so với Silvasorb gel theo thời gian (giờ) 39 Hình 3.7 Tác dụng kháng khuẩn in vitro gel nano bạc clorid S aureus (bên trái) E coli (bên phải) so với dạng thuốc mỡ thân nước Silvasorb® Gel .40 vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AAS Atomic Absorbtion Spectrometric (phổ hấp thu nguyên tử) ADN Acide désoxyribonucléique ARN Acide ribonucléique ARS Atomic resonance spectography (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differentiel scanning calometry (Phân tích nhiệt vi sai) KTTP Kích thước tiểu phân PDI Poly dispersity index (Chỉ số đa phân tán) PBKT Phân bố kích thước PVA Polyvinyl alcohol SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) TEM Transmission electronic microscope (Kính hiển vi điện tử truyền qua) TB Trung bình USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) X X-ray diffraction (nhiễu xạ tia X) vii ĐẶT VẤN ĐỀ Đã từ lâu, bạc biết đến nguyên tố có khả khử trùng mạnh tồn tự nhiên Cách khoảng 200 năm nhà khoa học xem huyết người dịch keo, keo bạc sử dụng rộng rãi làm chất kháng khuẩn để chữa bệnh nấm da, điều trị vết thương, vết bỏng, bệnh miệng, làm thuốc nhỏ mắt,… Bước sang kỷ 20, đời phát triển thuốc kháng sinh, kháng khuẩn đẩy dần thuốc có nguồn gốc từ bạc vào lãng quên Trong năm gần đây, với phát triển vượt bậc công nghệ Nano, việc sử dụng bạc hợp chất bạc dạng hạt có kích thước nano ngành y tế quan tâm trở lại mở khả thay thuốc kháng sinh thơng thường có nguy bị đề kháng cao Các nhà khoa học chứng minh kích thước nano, bạc tăng hoạt tính sát khuẩn lên gấp nhiều lần Chúng có khả tiêu diệt nhiều loài nấm, vi khuẩn virus kể chủng kháng kháng sinh vòng vài phút tiếp xúc, khả đề kháng vi sinh vật bạc hợp chất thấp Tuy nhiên tiểu phân nano bạc nguyên tố có nhược điểm khả giải phóng ion bạc thấp, chưa có thuốc kháng khuẩn thực phát triển từ tiểu phân nano bạc nguyên tố Trong lịch sử, bạc sử dụng làm thuốc nhiều dạng khác như: bạc nitrat, bạc protacgon, bạc sulfadiazine,… Mỗi loại có ưu nhược điểm riêng Dung dịch bạc nitrat cho nồng độ ion bạc cao thường cao gây độc tác dụng ngắn; bạc protacgon có màu khơng ưa chuộng, độ ổn định thấp; bạc sulfadiazin sử dụng dạng kem khó vệ sinh vết thương, thời gian tác dụng ngắn Gần nhờ ứng dụng công nghệ nano, nhà khoa học dược phát triển thành cơng thuốc sử dụng tiểu phân nano muối tan bạc cho mục đích chống nhiễm khuẩn Các thuốc có ưu điểm kiểm sốt tốc độ giải phóng ion bạc mức tối ưu, thời gian dài, thuốc dạng gel dễ sử dụng dễ vệ sinh Các nghiên cứu theo hướng chưa triển khai nước dung dịch poloxamer chuyển sang dạng gel rắn Q trình có tính thuận nghịch nên thường gọi thoái biến nhiệt: dạng gel bị thoái biến chuyển dạng lỏng ban đầu hạ nhiệt độ xuống Vì trình bào chế gel sử dụng poloxamer, trước tiên cần ngâm poloxamer vào nước cất, để tủ lạnh qua đêm cho trương nở nghiền đồng hóa kết hợp với đưa hỗn hợp nhiệt độ phịng để tạo gel Q trình nghiền thường tạo nhiều bọt khí nên sau đồng hóa phải để gel nghỉ nhằm làm giảm bọt khí trước đóng gói Nhiệt độ gel hóa dung dịch chứa hỗn hợp poloxamer phụ thuộc vào loại poloxamer sử dụng tỷ lệ chúng Vì phải khảo sát tỷ lệ phối hợp khác poloxamer 188 poloxamer 407 để tìm cơng thức thích hợp Thành phần nồng độ tá dược sử dụng có ảnh hưởng mạnh mẽ đến kích thước độ ổn định tiểu phân dược chất Do sau bào chế cần đánh giá lại kích thước phân bố kích thước tiểu phân AgCl sản phẩm đồng thời theo dõi biến động thông số theo thời gian Ngồi cần lưu ý đến tính chất hóa học ion Ag+, chúng dễ bị tác động ánh sáng diện kim loại khác nên trình bào chế bảo quản phải tránh ánh sáng đồng thời sử dụng dụng cụ phi kim loại 4.3 Đánh giá số đặc tính gel chứa tiểu phân nano bạc clorid Khảo sát số đặc tính gel chứa tiểu phân nano bạc clorid cho thấy gel có pH gần với pH da, yếu tố giúp giảm kích ứng Độ nhớt phù hợp cho phép gel lưu lại da lâu so với dạng dung dịch Gel có chất thân nước, phân tán tốt nước nên dễ dàng rửa vệ sinh vết thương so với kem bạc sulfadiazin So sánh với sản phẩm thương mại Silvasorb dạng gel vơ định hình nhận thấy gel bào chế có cảm quan tốt Định lượng phương pháp AAS cho thấy hàm lượng dược chất thực tế mẫu gel gần 100% hàm lượng lý thuyết Giá thành phép định lượng cao, yếu tố hạn chế trình nghiên cứu KTTP dược chất gel bào chế so với Silvasorb® Gel nhỏ hơn, phân bố đồng giá trị tuyệt đối Zeta lại nhỏ PDI Zeta liên quan đến khả giữ ổn định KTTP dược chất cần theo dõi KTTP thời gian dài Tuy nhiên, độ ổn định sản phẩm tập hợp nhiều yếu tố, khả giữ ổn định KTTP cịn có khả giữ ổn định thể chất, khả trì 42 chất hóa học dược chất, Các yếu tố cần đánh giá đồng thời theo dõi độ ổn định sản phẩm 4.4 Đánh giá khả giải phóng ion Ag+ từ gel chứa tiểu phân nano bạc clorid Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) ion Ag+ dung dịch nước nằm khoảng 1-5mg/l Kết đánh giá khả giải phóng hoạt chất cho thấy nồng độ ion Ag+ dung dịch đạt MBC sau trì ngày Như vậy, tốc độ giải phóng hoạt chất từ dạng thuốc chưa nhanh mong đợi sản phẩm kháng khuẩn cho tác dụng kéo dài Nồng độ ion Ag+ mơi trường ln trì mức xấp xỉ MBC yếu tố giúp làm giảm độc tính gel bạc clorid so với dạng thuốc từ bạc khác Mặt khác, khả tiêu diệt vi sinh vật thuốc kháng khuẩn phụ thuộc nhiều vào điều kiện mơi trường Sự có mặt anion chất hữu vết thương làm giảm tác dụng thuốc Đối với gel AgCl, ion Ag+ nằm dạng kết hợp với Cl- nên tác dụng bị ảnh hưởng mơi trường sử dụng 4.5 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel chứa tiểu phân nano bạc clorid So sánh tác dụng kháng khuẩn gel bạc clorid với Silvasorb® Gel thấy tác dụng sản phẩm bào chế vi khuẩn Gram dương yếu phổ tác dụng lại rộng Điều liên quan đến kích thước, điện tích tiểu phân dược chất khả giải phóng ion Ag+ Tiểu phân AgCl gel bào chế có đường kính nhỏ hơn, tích điện nên khả tiếp cận xâm nhập qua lớp màng lipid kép bao bên ngồi vi khuẩn Gram âm cao Để chứng minh giả thiết cần tiến hành nghiên cứu sinh học chuyên sâu Cũng cần lưu ý, giảm kích thước tiểu phân dược chất biện pháp làm tăng tác dụng diệt khuẩn Tuy nhiên dạng thuốc dùng da với mục đích điều trị chỗ, khơng nên sử dụng tiểu phân bé để tránh xâm nhập sâu qua lớp da hay vào tuần hồn hệ thống, dẫn đến khó khăn việc kiểm soát sử dụng thuốc gia tăng tác dụng phụ khơng mong muốn Kích thước tiểu phân dược chất dạng thuốc nằm khoảng 300-1.000 nm phù hợp 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận 1.1 Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid hàm lượng 0,13% đánh giá số đặc tính gel Đã đánh giá ảnh hưởng số tá dược tạo gel HPMC E6; HEC; CMC; Carbopol 940; poloxamer 188; poloxamer 407 đến thể chất KTTP gel AgCl Ảnh hưởng nồng độ tá dược giữ ẩm glycerin tá dược bảo quản nipagin đến KTTP khảo sát Từ xây dựng cơng thức qui trình bào chế chứa tiểu phân nano bạc clorid hàm lượng 0,13% công thức sau: Hỗn dịch nano AgCl 0,26% PEG 600 50,00% Poloxamer 407 16,00% Poloxamer 188 6,00% Glycerin 0,50% Nipagin 0,05% Nước cất lần vừa đủ 100,00% Gel nano bạc clorid có KTTP trung bình khoảng 340 nm, phân bố kích thước tương đối đồng (PDI ≈ 0,2) Các tiểu phân tích điện âm với Zeta khoảng -11 mV, pH= 6,0; độ nhớt = 12.300 cP, khả giải phóng ion Ag+ kéo dài ngày khoảng 0,22 mg (55%) Hàm lượng AgCl gel xác định phương pháp đo phổ hấp thụ nguyên tử 0,1303% theo khối lượng, 100,23% so với hàm lượng lý thuyết 1.1 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel nano bạc clorid chủng vi khuẩn S.aureus E.coli Gel bào chế có tác dụng kháng khuẩn S aureus E coli Tác dụng S aureus yếu so với Silvasorb® Gel tác dụng E coli lại mạnh đáng kể Đề xuất - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định gel nano bạc clorid - Tiến hành thử nghiệm tác dụng kháng khuẩn gel nhiều chủng vi sinh vật Các hoạt tính sinh học khác sản phẩm độc tính với tế bào lành, ảnh hưởng đến trình liền vết thương, tính kích ứng, cần khảo sát tiếp 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế, NXB Y Học (2009), tr 136-195 Bộ môn bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y Học, tr 1-80 Trịnh Ngọc Dương, Nguyễn Thị Thanh Bình, Chengsavang SIATOUTHO, Nguyễn Thanh Hải “Điều chế, theo dõi độ ổn định đánh giá khả giải phóng ion bạc in vitro bột đông khô nano bạc clorid”, Tạp Chí Dược Học, Số 475 (2015) Tr 14-18 Chử Thị Thu Huyền, Nguyễn Thị Thanh Bình, Trịnh Ngọc Dương, Nguyễn Thanh Hải, Khoa Y Dược , Đại học Quốc gia Hà Nội.,Tạp chí khoa học, Khoa học Tự nhiên Công nghệ (2014),.“ Nano tiểu phân bạc triển vọng ứng dụng Dược” tr 23-32 Từ Minh Kng – Nguyễn Thanh Hải (2007), “ Cơng nghệ nano sản xuất dược phẩm”, Tạp chí dược học, số 369, tr 2-4 Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ, thuật nano liposome ứng dụng Dược phẩm – Mỹ phẩm, NXB Y Học tr 9-52 Võ Xuân Minh (2005), Dạng thuốc tác dụng đích – số chuyên đề bào chế đại, NXB Y Học, tr 158-187 Thanh Thi Thủy, (2011), “Điều chế bạc kim loại kích thước nano qua phức myristat bạc với amin”., Tạp chí Phân tích Hóa lý Sinh học, tr 3-5 Lê Văn Truyền (2007), “Công nghệ nano, y học nano dược phẩm nano”, Tạp chí dược học, số 370, tr 2-3 Tiếng Anh 10 Asharani PV, Lian Wu Y, Gong Z, Valiyaveettil S Toxicity of silver nanoparticles in zebrafish models Nanotechnology., 2008 jun 25; 19(25) 255102 11 Atiyeh B S., Costagliola M., Hayek S N., Dibo S A., 2007, “Effect of silver on burn wound infection control and healing: review of the literature” Burns J Int Soc Burn Inj, 33(2),pp.139-148 12 Bharat Bhushan (2004), Springer hand book of technology, Springer Germany, pp.12-36 45 13 Chaloupka K, Malam Y, Seifalian AM (2010) “Nanosilver as a new generation of nanoproduct in biomedical applications” Trends Biotechnol; 28(11):pp, 580–888 14 Catarina Pinto Reis et al (2006), “Nanoencapsulation I Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”, Nanomed., 2, pp.8-21 15 Castillo PM., Herrera JL., Fernandez – Monstesinos R., et al (2008), “Tiopronin monolayer – protected silver nanoparticles modulate IL-6 secretion mediated by Toll-like receptor ligands” Nanomed, 3(5), pp.627-635 16 Elechiguerra JL, Burt JL, Morones JR, Camacho-Bragado A, Gao X, Lara HH, et al (2005), “ Interaction of silver nanoparticles with HIV-1” J Nanobiotechnology 29(3), pp.6 17 Fei Han et al (2008), “Investigation of nanostructured lipid carriersfor transdermal delivery of frurbiprofen”, Drug Dev Ind Pharm., 34, pp.453-458 18 Guangyin Lei (2007), "Synthesis of Nano-Silver Colloids and Their AntiMicrobial Effects." Master thesis of Science In Materials Science & Engineering, pp 3-6 19 Haririshna Devalapally (2007), “Role of nanotechnonogy in pharmaceutical product development”, J.Pharm Sci.,96, pp.2547 20 Jorg Kreuter (2007), “Nanoparticles – a historical perspective”, Int J Pharm., 331, pp 1-10 21 Kipp J E (2004), “The role of sold nanoparticle technology in the parenteral delivery of poorly water-soluble drugs”, Int J Pharm., 284, pp 109-122 22 Kim JS, Kuk E, Yu KN, Kim J-H, Park SJ, Lee HJ, et al (2007), Antimicrobial effects of silver nanoparticles Nanomedicine Nanotechnol Biol Med Mar: pp, 95101 23 Libo Wu et al (2011), “Physical anh chemical stability of drug nanoparticles”, Adv Drug Del Rev., 63, pp 456-469 24 Mohanraj VJ and Y chen (2006), “Nanoparticles-A review”, Trop J Pharm Res., 5,1, pp.561-573 25 Meiwan et al (2010), “Preparation and anti-bacterties of a temperature-sensitive gel containing silver nanoparticles”, Pharmazie 65.,pp 1-6 26 Nalwa H.S (2004), Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology 1, American Scientific Publishers, USA, pp.777-813 27 Nalwa H.S (2004), Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology 4, American Scientific Publishers, USA, pp.359-377 46 28 Ober C A., R B Gupta (2011), “Nanoparticle technology for drug delivery”, Ide@s CONCYTEG, (72), pp.714-726 29 Podaralla Satheesh Kumar et al (2007), “Novel approach for delivery of insulin loaded poly lactide-co-glycolide nanoparticles using a combination of stabilizers”, Drug Del., 14, pp 517-529 30 R.H.H Neubert (2011), “Overcoming the stratum corneum: The modulation of skin penetration”, Skin Phar Phy., 19, pp.106-121 31 Reinhard H.H Neubert (2011), “Potentials of new nanocarriers for dermal and transdermal drug delivery”, Eur J Phar and Biophar, 77, pp.1-2 32 R Alvarez – Roman et al (2004), “Skin penetration anh distribution of polymeric nanoparticles”, J Cont Rel., 99, pp.53-62 33 Shahverdi AR., Minaeian S., Shahverdi HR., et al (2007), “Rapid synthesis of silver nanoparticles using culture supernatants of Enterobacteria: A novel biological approach” Process Biochem, 42(5), pp 919-923 34 Sun RW-Y, Chen R, Chung NP-Y, Ho C-M, Lin C-LS, Che C-M (2005) “Silver nanoparticles fabricated in Hepes buffer exhibit cytoprotective activities toward HIV-1 infected cells” Chem Commun Camb Engl.(40):pp, 5059–6120 35 Tien D-C., Tseng K-H., Liao C-Y., et al (2008), Colloidal silver fabrication using the spark discharge system and its antimicrobial effect on Staphylococcus aureus, Med Eng Phys, 30(8), pp 948-952 36 Tony Burn, Stephen Breathnach, Neil Cox, Chritopher Griffiths (2004), Rook’s textbook of dermatology, G Canale&C SpA, Italy, pp 20-38 37 Van Eerdenburgh B Et al (2007), “Characterization of physico-chemical properties and pharmaceutical performance of sucrose co-freeze-dried solid nanoparticulate powders of the anti-HIV agent loviride prepared by media milling”, Int.J Pharm., 338, pp 298-306 38 Vigneshwaran N., Nachane RP., Balasubramanya RH., et al (2006), “A novel one-pot “green” synthesis of stable silver nanoparticles using soluble starch” Carbohydr Res, 341 (12), pp 2012-2018 39 Xin-Cai Xiao and Zong-Guo Hong (2010), “Firstborn microcrystallization method to prepare nanocapsules containing artesunate”, Int.J Nanimed., 5, pp 483-486 47 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Định lượng Ag máy hấp thụ nguyên tử AAS 48 Phụ lục 2: Thế zata gel AgCl sau bào chế 49 Phụ lục 3: Thế zata gel AgCl sau bào chế tuần 50 Phụ lục 4: KTTP gel AgCl bào chế 51 Phụ lục 5: KTTP gel AgCl sau bào chế tuần 52 Phụ lục Kích thước tiểu phân Silvasorb Gel 53 Phụ lục 7: Kích tiểu phân gel HEC chứa dược chất 54 Phụ lục Kích tiểu phân gel CMC chứa dược chất 55 Phụ lục 9: Kích thước tiểu phân gel HPMC chứa dược chất 56 ... clorid bào chế  Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 0,13% - Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid - Viết qui trình bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid. .. BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Chengsavang SIATOUTHO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA TIỂU PHÂN NANO BẠC CLORID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 06720402... khuẩn in vitro gel chứa tiểu phân nano bạc clorid 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 411 4.1 Điều chế tiểu phân nano bạc clorid 411 4.2 Bào chế gel chứa tiểu phân nano bạc clorid