DƯỢC ĐỘNG học và các yếu tố ẢNH HƯỞNG (dược ĐỘNG học)

Môn: DƯỢC ĐỘNG HỌC Đối tượng: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG  MỤC TIÊU: - Nêu vai trò gan, YTDT DĐH - Phân tích ảnh hưởng suy gan, khác biệt YTDT lên trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc - Biết nguyên tắc hiệu chỉnh liều BN suy gan - Nêu loại đa hình, ứng dụng DLDT DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ THIỂU NĂNG GAN DĐH & THIỂU NĂNG GAN CẤU TẠO CỦA GAN - CQ lớn thể, nặng 1,5kg - thùy: phải (to), trái - ht nhận máu: từ tim qua ĐM gan (20%) + từ đường tiêu hóa qua TM cửa (80%) - Máu đổ vào xoang mạch → trao đổi chất → TM gan → TM chủ → tim CẤU TẠO CỦA GAN CHỨC NĂNG CỦA GAN - Chức chuyển hóa: glucid, lipid, protein, chất ngoại sinh (thuốc…) - Chức giải độc - Chức dự trữ: glucose, sắt, vitamin… - Chức tạo mật - Chức TH protein: albumin (áp lực keo, v/c, chống oxh…), yếu tố đông máu chống đông máu (prothrombin, heparin ) - Chức nội tiết số chức hác - (thải trừ bilirubin, thuốc, chất ngoại sinh ) - Điều hịa cân nội mơi: điều hòa pH (< phổi thận ) NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN - Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin… - Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu… - Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C… - Thiếu dinh dưỡng - Dị ứng - Thuốc 100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml DĐH & THIỂU NĂNG GAN CÁC BỆNH VỀ GAN Chất độc Thuốc Gan nhiễm mỡ Viêm gan Xơ gan Ung thư gan Lắng đọng chất béo: tăng Hoại tử ± viêm ± Phá vỡ cấu trúc tb gan BC muộn xơ gan, kích thước gan (nặng xơ (chết tb), x/h âm thầm, sau x/h x/hiện nốt b/h bất thường tức bụng) (hạch), mô l/kết DĐH & THIỂU NĂNG GAN CÁC BỆNH VỀ GAN - Viêm gan siêu vi A - Suy gan - Viêm gan siêu vi B - Xơ gan - Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật - Viêm gan rượu - RL gan trẻ em - Viêm gan mỡ - Áp xe gan - Viêm gan thuốc hóa chất - Viêm gan nhiễm chất sắt - Viêm gan nhiễm chất đồng - Ung thư gan - B gan ngộ độc nấm… - Viêm gan tự miễn CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN Bệnh Lưu lượng máu gan Khối lượng gan Chức tế bào gan Xơ gan Trung bình   hay      Nặng Viêm gan Do siêu vi Do - hay  - hay   rượu - hay  - hay   : giảm : tăng : không đổi 10 BIẾN ĐỔI DƯỢC ĐỘNG TRÊN BN SUY GAN LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN (QH) Khi thuốc có EH cao: ClH = QH x EH  ClH thay đổi chủ yếu QH Suy gan: QH giảm  ClH giảm (VD: propranolol) THÀNH PHẦN THUỐC TỰ DO (fu) (≠ tỷ lệ thuốc gắn với protein) Suy gan: giảm t/hợp albumin  giảm [albumin]huyết tương + số vị trí gắn prot thay đổi cấu trúc albumin tích lũy sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn với prot Hậu quả: tăng tỷ lệ thuốc dạng tự Nhóm 1: ClH thay đổi, Vd T1/2 tăng Nhóm 2: ClH tăng nếu Cli giảm ít, ClH thay đổi phức tạp/Cli giảm nhiều Nhóm 3: ClH khơng thay đổi HOẠT TÍNH ENZYM GAN (ĐỘ THANH LỌC NỘI Cli) Suy gan: giảm Cli  giảm CH/gan  Nhóm 3: SKD tăng, Tmax ngắn 12 PHÂN LOẠI THUỐC THEO EH VÀ % GẮN KẾT PROTEIN Thuốc Hệ số ly trích % gắn kết protein Độ lọc thuốc gan tùy thuộc lượng máu đến gan Propranolol Pethidin 0,60 – 0,80 93 Pentazocin 0,60 – 0,95 60 Propoxyphen Morphin 0,80 0,95 0,50 – 0,75 35 Phenytoin Diazepam 0,03 90 Warfarin Clorpromazin 0,03 98 Quinidin Digotoxin 0,003 99 0,22 91-99 0,27 82 0,005 97 Theophylin Amobarbital 0,09 59 Paracetamol Thiopental 0,03 61 Cloramphenicol 0,43 25 0,28 72 0,28 60-80 Độ lọc thuốc gan tùy thuộc thành phần thuốc tự Độ lọc thuốc gan tùy thuộc hoạt tính enzym gan 13 HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY GAN Việc hiệu chỉnh liều BN suy gan phức tạp vì: - Nhiều nguyên nhân khác dẫn đến suy gan - Khó xác định mức độ suy gan thông số sinh học trường hợp suy thận - Thuốc khác hệ số ly trích đường chuyển hóa/gan  biến thiên dược động học khác Các bước hiệu chỉnh liều gan: - Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân - Nghiên cứu dược động học thuốc tùy theo bệnh lý gan - Hiệu chỉnh liều lượng - Theo dõi thay đổi hiệu lâm sàng 14 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN Cùng triệu chứng Cùng KQ Bệnh nhân khác CLS Cùng bệnh Cùng thuốc Cùng liều Hiệu thuốc TD khác khác Với liều kê đơn khuyến cáo Đa số BN có hiệu ĐT Một số BN khơng có hiệu  THIẾU HIỆU QUẢ Một BN thể độc tính  TDP KHƠNG MONG MUỐN 16 PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC Phản ứng gây độc “Một kích cỡ khơng thể vừa cho tất cả…” Không phản ứng Phản ứng hiệu BN chịu độc tính thuốc Kiểu gen BN khơng đáp ứng với thuốc Dân số bệnh nhân có biểu (kiểu hình) bệnh BN đáp ứng bình thường với thuốc 17 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN •Tại hiệu thuốc khác nhau/BN? • Giống nịi Tuổi, giới tính • Thời kỳ mang thai Yếu tố di truyền Bệnh tật • Tương tác thuốc Khác biệt di truyền G Đáp ứng khác SNP cá thể A …… SNP = Single nucleotide polymorphisms 18 SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN Khác biệt yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn đáp ứng khác cá thể Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt gen: -Đột biến base đơn lẻ base thay thế nucleotid khác Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn -Chèn đoàn hay đoạn: chèn hay nhiều nucleotid Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn đoạn  thay đổi số lượng gen (> hai allele bình thường) Polymorphism (Đa hình): khác biệt di truyền (bộ gen) quan sát thấy với tần suất > 1% dân số bệnh nhân 20 ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN Đa hình nucleotid đơn: cặp base đơn lẻ ADN hệ gen bị thay nucleotid khác tạo thành allele khác có tần xuất ≥ 1% VD: AACGTTAG thành ATCGTTAG SNP: đột biến thường gặp phổ biến dân số Giữa người bất kỳ, trung bình có tượng SNP/mỗi ~1250 base SNP: hầu hết khơng có tác dụng lên kiểu hình (phenotype) < 1% SNP người ảnh hưởng đến chức protein 20 ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM) Đoạn lặp lại đoạn lặp lại ngẫu nhiên đa hình (tandem repeats or variable number of tandem repeats - VNTR): phổ biến, chứa đoạn trình tự có độ dài khác lặp lại liên tiếp nhau/nhiều khác Dựa kích thước đoạn lặp lại, chia thành loại: Đoạn lặp ngắn (Microsatel ite - Single Sequence Repeat (SSR) - Short Tandem Repeat - STR): Đơn vị 1-6 base lặp lại thành đoạn 200 base (2 N lặp lại: CACACA), phân bố rải rác/bộ gen, số lượng lớn/bộ gen, khác cá thể Tiểu vệ tinh (Minisatellite) Đơn vị 14-100 lặp lại thành đoạn 1-5 kb (20 kb), đoạn lặp giàu G-C Phân bố tập trung thành cụm vị trí/bộ gen (TVT đơn vị trí - singlelocus  “marker ADN”) rải rác/bộ gen (TVT đa vị trí - multi-locus) 21 ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM) ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN 22 DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN (INSERTION/DELETION (INDEL) POLYMORPHISM) Rất phổ biến phát tán rộng rãi qua gen người  Làm thay đổi hoạt động promotor 23 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN DLDT: Nghiên cứu khác biệt cá thể trình tự ADN liên quan đến dược động học dược lực học gồm ht đa hình gen mã hóa cho protein vận chuyển, enzym chuyển hóa, thụ thể… + 20 - 40% BN có hiệu điều trị từ thuốc phép LH + 70 - 80% thuốc tiềm bị thất bại thử lâm sàng + Nhiều thuốc phép LH bị rút khỏi thị trường TDP Ứng dụng DLDT: xác định dự đoán đáp ứng cá nhân với thuốc: + Cá thể hóa việc dùng thuốc/điều trị + Ít chịu TDP thuốc + Thử LS nhanh  dược lý di truyền (pharmacogenetics) Pharmacogenetics (single genes) ≠ Pharmacogenomics (nhiều gen/bộ gen) Khiếm khuyết di truyền sinh enzym CH khơng điển hình  chuyển hóa thuốc chậm gây độc cho số cá thể (hiện tượng đặc ứng - idiosyncrasy) 24 DƯỢC LÝ DI TRUYỀN  WARFARIN (COUMADIN) - - CĐ: trị huyết khối TM nghẽn mạch, phòng huyết khối/BN phải bất động kéo dài sau phẫu thuật BN nhồi máu tim cấp, bệnh mạch vành… CCTD: ức chế hoạt động enzym vitamin K-epoxide-reductase cần thiết cho trình tổng hợp vit K gan  ức chế tổng hợp hoạt hóa yếu tố đông máu II, VII, IX, X - CH: chuyển hóa gan phần enz CYP2C9 - TDP: đứng thứ 15 thuốc kê đơn nhiều nằm nhóm thứ TDP (chảy máu) 25 DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer; PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers VD: Dùng chất gây cảm ứng men gan phenobarbital gây cảm ứng UDP- glucuronyl transferase để điều trị bệnh vàng da cho TSS thiếu enzym 26 ... nhân - Nghiên cứu dược động học thuốc tùy theo bệnh lý gan - Hiệu chỉnh liều lượng - Theo dõi thay đổi hiệu lâm sàng 14 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN Cùng...DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG  MỤC TIÊU: - Nêu vai trò gan, YTDT DĐH - Phân tích ảnh hưởng suy gan, khác biệt YTDT lên trình hấp thu,... bệnh BN đáp ứng bình thường với thuốc 17 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN •Tại hiệu thuốc khác nhau/BN? • Giống nịi Tuổi, giới tính • Thời kỳ mang thai ́u tố di truyền Bệnh tật • Tương tác thuốc