Bài viết tiến hành nghiên cứu, bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của felodipin bằng phương pháp xát hạt ướt thông qua hệ phân tán rắn của felodipin được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Mời các bạn cùng tham khảo!
TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 PREPARATION OF SUBLINGUAL TABLET OF FELODIPIN Ngo Thi Xuan Thinh1, Ha Thanh Hoa1, Ha Quang Loi1, Pham Quoc Tuan1, Dao Viet Hung1, Nguyen Thu Quynh2, Tran Thi Thu Huong1, Tran Thi Van Anh1* 1Phu Tho College of Medicine and Pharmacy, 2TNU - University of Medicine and Pharmacy ARTICLE INFO ABSTRACT Received: 24/12/2020 This study was conducted to prepare orally disintegrating tablets containing the solid dispersion system of felodipin by wet granulation method The solid dispersion system of felodipin was prepared by solvent evaporation method We investigated the effects of waterbody polymers used as carriers, including PVP K30, HP β cyclodextrin, PEG 6000 and the ratio of the active substance Lutrol F127 on the solubility of felodipin from the solid dispersion system We studied the effect of the type and rate of super-disintegration excipients, including crosscarmellose sodium, sodium starch glyconate, L-HPC and the rate of filled excipients including lactose, manitol on the rate of felodipin release and disintegration time of tablets We evaluated the solubility of felodipin from tablet in pH 6.5 phosphate buffer with 0.5% sodium lauryl sulfate and photometric measurement at 362 nm This study selected the optimal formulation of sublingual tablets containing solid dispersion system with the ratio of felodipin : PVP K30 : Lutrol F127 as : : 1, disintegrant excipients sodium starch glyconate 7% and filler excipients, including 28.7 mg lactose and 23.0 mg manitol The dosage form was dissolved with 87.52% of felodipin after minutes and completely dissolved in 48 seconds Revised: 15/01/2021 Published: 19/01/2021 KEYWORDS Preparation Felodipine Solid dispersion system Orally disintegrating tablet Lutrol F127 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ĐẶT DƯỚI LƯỠI CHỨA FELODIPIN Ngô Thị Xuân Thịnh1, Hà Thanh Hòa1, Hà Quang Lợi1, Phạm Quốc Tuấn1, Đào Việt Hưng1, Nguyễn Thu Quỳnh2, Trần Thị Thu Hương1, Hoàng Đức Luận1, Trần Thị Vân Anh1* 1Trường Cao đẳng Y Dược Phú Thọ, 2Trường Đại học Y Dược - ĐH Thái Ngun THƠNG TIN BÀI BÁO TĨM TẮT Ngày nhận bài: 24/12/2020 Nghiên cứu tiến hành bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn felodipin phương pháp xát hạt ướt Hệ phân tán rắn felodipin bào chế phương pháp bốc dung môi Khảo sát ảnh hưởng loại polyme thân nước sử dụng làm chất mang gồm: PVP K30, HP β – cyclodextrin, PEG 6000 tỷ lệ chất diện hoạt Lutrol F127 đến khả hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn Nghiên cứu ảnh hưởng loại tỷ lệ tá dược siêu rã natri crosscarmellose, natri starch glyconat, L-HPC tỷ lệ tá dược độn lactose, manitol đến tốc độ giải phóng felodipin thời gian rã viên Đánh giá khả hòa tan felodipin môi trường đệm phosphat pH 6,5 với 0,5% natri lauryl sulfat đo quang bước sóng 362 nm Nghiên cứu lựa chọn công thức tối ưu bào chế viên nén đặt lưỡi chứa hệ phân tán rắn với tỷ lệ felodipin : PVP K30 : Lutrol F127 : : 1, tá dược rã natri starch glyconat 7% tá dược độn gồm 28,7 mg lactose 23,0 mg manitol Viên bào chế hòa tan 87,52% felodipin sau phút rã hoàn toàn 48 giây Ngày hoàn thiện: 15/01/2021 Ngày đăng: 19/01/2021 TỪ KHÓA Bào chế Felodipin Hệ phân tán rắn Viên nén rã nhanh Lutrol F127 * Corresponding author Email: anhthu23081985@gmail.com http://jst.tnu.edu.vn 74 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 Đặt vấn đề Tăng huyết áp bệnh tim mạch thường gặp có tỷ lệ tử vong lớn toàn cầu [1] Felodipin (FDP) thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci, dùng điều trị bệnh tăng huyết áp [2], [3] Theo bảng phân loại đặc tính sinh dược học (BCS), felodipin thuộc phân nhóm thứ II, thuốc có khả tan nước tính thấm qua màng tốt Thuốc bị chuyển hóa bước qua gan cho sinh khả dụng thấp, khoảng 15% [4] Hạn chế lớn dạng bào chế theo đường uống felodipin điều trị độ tan nước thấp với 19,7 mg/L 25 0C [5] Bào chế hệ phân tán rắn kỹ thuật để cải thiện độ tan sinh khả dụng thuốc tan nước Hệ phân tán rắn tồn dạng hỗn hợp eutectic, dung dịch rắn, kết tủa dạng vơ định hình dạng cốt tinh thể, dung dịch hỗn dịch thủy tinh [6], [7] Hệ phân tán rắn dùng để bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi phương pháp dập thẳng xát hạt ướt Viên nén rã nhanh đặt lưỡi quan tâm phát triển thời gian gần tác dụng nhanh, làm tăng sinh khả dụng thuốc phù hợp với trường hợp cấp cứu tăng huyết áp kịch phát Vì vậy, báo tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén đặt lưỡi chứa hệ phân tán rắn felodipin nhằm khắc phục nhược điểm dạng viên quy ước điều trị tăng huyết áp cấp tính Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu Nguyên vật liệu: Felodipin (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn USP), polyvinylpyrrolidon (PVP K30) (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn BP), polyethylen glycol 6000 (Đức, đạt tiêu chuẩn USP), Crosscarmellose natri (SC) (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn USP), L- HPC (Pháp, đạt tiêu chuẩn BP 2009) hóa chất khác có nguồn gốc Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất gồm: HP β – cyclodextrin (HP β – cyd), poloxamer 407 (Lutrol F127), manitol, lactose, Avicel PH101, natri starch glycolat (SSG), natri lauryl sulfat, aerosil, talc hóa chất khác đạt tiêu chuẩn DĐVN V Thiết bị: Máy đo độ hòa tan Erweka DT-708LH (Đức), máy quang phổ UV-VIS Perkin Elmer LambDIL 25 (Mỹ), máy dập viên tâm sai ZP5 (Trung Quốc), máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance (Brucker – Đức), máy phân tích nhiệt vi sai DSC Mettler Toledo (Thụy Sĩ), máy thử độ rã ERWEKA typ E/RSL 10209 Các thiết bị, dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin Cân 2,5 mg felodipin hịa tan lượng thích hợp ethanol tuyệt đối, sau hịa tan chất mang (PVP K30/PEG 6000/HP β – cyd) chất diện hoạt Lutrol F127 dung dịch Hỗn hợp thu đem bốc phần 40 0C nồi cách thủy Hỗn hợp sau bốc dung môi, đem sấy tủ sấy 50 0C tới bay hết dung môi Nghiền rây hệ phân tán rắn qua rây 180 2.2.2 Bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi Bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa felodipin phương pháp xát hạt ướt theo quy trình sau: Cân tá dược độn gồm Avicel PH101 và/hoặc manitol, lactose, trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng Bào chế tá dược dính chứa hệ phân tán rắn (felodipin: 2,5 mg; chất mang: cố định; dung môi: vừa đủ) Khối bột tá dược độn thu đem nhào ẩm tá dược dính Sau đó, đem xát hạt qua rây mm Sấy hạt nhiệt độ 50 0C tới hàm ẩm – % Sửa hạt qua rây mm Hạt sau sấy đem trộn với tá dược rã (SSG/SC/L- HPC), tá dược trơn (talc 2% aerosil 1%) Dập viên máy dập viên tâm sai với chày cối đường kính mm, khối lượng viên 120 mg, độ cứng viên - kP, 200 viên/mẻ Sau dập viên, viên bảo quản lọ kín, để ổn định 24 - 48 tiến hành thí nghiệm http://jst.tnu.edu.vn 75 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 2.2.3 Đánh giá độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn viên Cân xác lượng hệ phân tán rắn bột viên nén (tương ứng khoảng 10 mg felodipin) cho vào cốc thử tốc độ hòa tan kiểu cánh khuấy ERWEKA – DT600 Thông số: Tốc độ quay 100 vòng/ phút, nhiệt độ: 37 ± 0,5 0C, môi trường thử: 500 ml đệm phosphat pH 6,5 chứa 0,5% natri lauryl sulfat, thời gian thử: 60 phút Lấy 10 ml dung dịch mẫu thời điểm 5, 15, 30, 45, 60 phút, đồng thời bổ sung mơi trường thể tích lấy Mẫu thử lọc qua giấy lọc, bỏ ml dịch lọc đầu Dịch lọc đem đo độ hấp thụ quang bước sóng λmax= 362 nm 2.2.4 Phân tích nhiệt vi sai (DSC) Các thí nghiệm DSC thực thiết bị phân tích nhiệt Metler Toledo Mẫu phân tích nghiền mịn, khối lượng mẫu khoảng 5,0 mg ép đĩa nhôm nhiệt từ 40 oC đến 200 oC với tốc độ gia nhiệt 10 oC/phút, tốc độ khí nitrogen 50 ml/phút 2.2.5 Phương pháp nhiễu xạ tia X Mẫu phân tích nghiền mịn, nhiễu xạ tia X ghi với góc quét tới 50o tốc độ quét 0,030 o/phút nhiệt độ 25oC 2.2.6 Đánh giá thời gian rã viên Tiến hành thiết bị thử độ rã ERWEKA với thông số: Ống thủy tinh hình trụ dài 75,0 80,0 mm, đường kính 21,5 mm; mặt gắn lưới có mắt lưới kích thước 2,00 mm, thể tích mơi trường: 900 ml nước cất; khoảng cách mặt lưới với bề mặt nước cốc – cm; nhiệt độ: 37 ± 0,5 0C Thời gian rã viên xác định viên rã hoàn toàn Kết bàn luận 3.1 Kết bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin 3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng loại chất mang khác Bào chế mẫu hệ phân tán rắn với chất mang khác PVP K30, PEG 6000, HP β – cyd theo phương pháp mục 2.2.1 Thành phần cơng thức bào chế trình bày bảng Đánh giá độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn theo phương pháp mục 2.2.3 Kết độ tan felodipin hệ phân tán rắn tỷ lệ felodipin giải phóng thời điểm từ hệ phân tán rắn (HPTR) hỗn hợp vật lý (HHVL) trình bày bảng 2, hình Bảng Thành phần công thức mẫu hệ phân tán rắn với chất mang khác Tỷ lệ Công thức FDP: PVP K30 FDP: HP β - Cyd FDP: PEG 6000 N1 1:1 N2 1:1 N3 1:1 Bảng Độ tan felodipin nguyên liệu hệ phân tán rắn mẫu N1 đến N3 Mẫu thử Nguyên liệu N1 N2 N3 Độ tan (µg/ml) 57,89 196,21 139,98 153,31 Mức tăng độ tan so với nguyên liệu 1,0 3,39 2,42 2,65 Khi phối hợp felodipin với chất mang PVP K30, PEG 6000, HP β – cyd tỷ lệ : hệ phân tán rắn, độ tan felodipin cải thiện so với felodipin nguyên liệu Trong đó, độ tan felodipin tăng tốt (gấp 3,39 lần nguyên liệu) phối hợp với PVP K30 http://jst.tnu.edu.vn 76 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 Hình Đồ thị giải phóng felodipin từ mẫu HPTR N1, N2, N3 Kết hình cho thấy độ hịa tan hệ phân tán rắn tăng so với hỗn hợp vật lý tương ứng Sau 30 phút, độ hòa tan hệ phân tán rắn giảm theo thứ tự N1 (73,98 %) > N3 (66,56 %) > N2 (60,81 %) Như vậy, sử dụng làm chất mang, PVP K30 cải thiện độ tan felodipin tốt PGE 6000 HP β – Cyd Do đó, lựa chọn PVP K30 làm chất mang cho hệ phân tán rắn chứa felodipin 3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ PVP K30 Để lựa chọn tỷ lệ dược chất chất mang cho tốc độ hòa tan felodipin hệ phân tán rắn cao nhất, tiến hành khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ felodipin PVP K30 Các cơng thức hệ phân tán rắn trình bày bảng Kết độ tan felodipin hệ phân tán rắn tỷ lệ felodipin giải phóng thời điểm trình bày bảng 4, bảng Bảng Thành phần công thức mẫu hệ phân tán rắn với tỷ lệ PVP K30 thay đổi Công thức N4 N5 N6 Tỷ lệ felodipin : PVP K30 1:2 1:3 1:4 Bảng Độ tan felodipin nguyên liệu hệ phân tán rắn mẫu N4 đến N6 Mẫu thử Nguyên liệu N4 N5 N6 Độ tan (µg/ml) 57,89 222,02 378,91 386,51 Mức tăng độ tan so với nguyên liệu 1,00 3,84 6,55 6,68 Kết bảng cho thấy, độ tan felodipin tăng tốt công thức N5 với 6,55 lần công thức N6 với 6,68 lần Do PVP K30 làm tăng khả thấm ướt felodipin, tạo thành liên kết nhóm carbonyl PVP K30 với nhóm amino felodipin gây phân tán felodipin mơi trường hòa tan thay đổi trạng thái tồn felodipin từ kết tinh sang dạng vơ định hình Kết bảng cho thấy với chất mang PVP K30, độ hòa tan felodipin hệ phân tán rắn với tỷ lệ khác tăng so với hỗn hợp vật lý tỷ lệ tương ứng Độ hòa tan felodipin tăng tăng tỷ lệ chất mang PVP K30 hệ phân tán rắn, sau 30 phút công thức N1, N4, N5 phần trăm hòa tan felodipin 73,98 %, 76,24 %, 92,54 % Tuy nhiên công thức N6, độ hịa tan khơng có khác biệt đáng kể so với công thức N5 Do tỷ lệ thấp : 1, lượng PVP K30 không đủ để ức chế hồn tồn q trình kết tinh dược chất hệ phân tán rắn Vì vậy, hệ phân tán rắn lượng lớn dược chất tồn dạng tinh thể Ở tỷ lệ : 4, lượng PVP K30 sử dụng nhiều, độ nhớt cao, lượng polyme dư thừa bao phủ bên dược chất Khi tiểu phân hệ phân tán rắn tiếp xúc với mơi trường hịa tan, lớp bên ngồi hình thành lớp dung dịch có độ nhớt cao Do đó, cần có thời gian để mơi trường hịa tan hết lớp http://jst.tnu.edu.vn 77 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 polyme bên Mặt khác, tăng tỷ lệ chất mang hệ phân tán rắn, trình bào chế hệ phân tán rắn phương pháp bay dung mơi gặp khó khăn, dung mơi chậm bay dung dịch có độ nhớt cao, hệ phân tán rắn khó khơ khó nghiền mịn, dễ bị hút ẩm q trình bảo quản Do đó, công thức N5 với tỷ lệ felodipin : PVP K30 : lựa chọn để thực nghiên cứu Thời gian (phút) 15 30 45 60 Bảng Tỷ lệ felodipin hòa tan từ mẫu N1, N4, N5, N6 (% ± SD, n = 6) Công thức N1 N4 N5 N6 HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR HHVL HPTR 20,90 37,24 20,00 36,45 42,92 86,81 45,36 88,53 ±2,61 ±2,24 ±2,92 ±2,20 ±1,92 ±2,33 ±2,67 ±2,37 29,98 58,05 31,10 60,96 43,70 88,47 46,55 92,74 ±2,51 ±2,20 ±2,22 ±2,39 ±1,96 ±2,15 ±1,95 ±2,81 36,22 73,98 37,33 76,24 45,60 92,54 46,88 93,19 ±2,10 ±2,86 ±2,59 ±2,77 ±1,92 ±1,72 ±2,21 ±2,08 39,61 79,97 40,80 83,87 46,50 94,22 47,13 92,52 ±2,33 ±2,38 ±2,86 ±2,56 ±2,90 ±2,67 ±2,05 ±2,09 41,80 85,03 43,69 86,92 46,31 94,46 48,16 92,31 ±2,38 ±2,18 ±2,95 ±2,81 ±2,61 ±2,81 ±4,00 ±2,26 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt Lutrol F127 Tiến hành bào chế hệ phân tán rắn felodipin với chất mang PVP K30 theo tỷ lệ : 3, Lutrol F127 sử dụng chất diện hoạt theo phương pháp mục 2.2.1 Thành phần công thức mẫu hệ phân tán rắn trình bày bảng Kết độ tan felodipin hệ phân tán rắn tỷ lệ felodipin giải phóng thời điểm trình bày bảng 7, bảng Bảng Thành phần công thức mẫu hệ phân tán rắn chứa tỷ lệ Lutrol F127 thay đổi Công thức N7 N8 N9 Tỷ lệ felodipin : PVP K30 : Lutrol F127 : : 0,5 1:3:1 : : 1,5 Bảng Độ tan felodipin nguyên liệu hệ phân tán rắn mẫu N7, N8, N9 Mẫu thử Nguyên liệu N7 N8 N9 Độ tan (µg/ml) 57,89 386,04 409,33 419,15 Mức tăng độ tan so với nguyên liệu 1,00 6,67 7,07 7,24 Khi có mặt Lutrol F127 hệ phân tán rắn, độ tan felodipin tăng đáng kể so với nguyên liệu Ở tỷ lệ felodipin : Lutrol F127 : 0,5; : 1; : 1,5 độ tan felodipin hệ phân tán rắn tăng gấp 6,67; 7,07; 7,24 lần so với felodipin nguyên liệu Như vậy, việc tăng tỷ lệ Lutrol F127 làm tăng độ tan felodipin hệ phân tán rắn Vì Lutrol F127 chất diện hoạt khơng ion hóa, làm tăng khả thấm ướt cho dược chất, tạo lớp áo thân nước bao quanh dược chất, hạn chế trình tái kết tinh dược chất dung dịch bão hòa nên cải thiện độ tan felodipin hệ phân tán rắn Kết bảng cho thấy, sau 30 phút, độ hòa tan felodipin hệ phân tán rắn với tỷ lệ Lutrol F127 khác tăng so với hệ phân tán rắn không chứa Lutrol F127 Công thức N7 đến N9, tốc độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn diễn nhanh so với hỗn hợp vật lý tương ứng Vì hỗn hợp vật lý, tương tác dược chất chất mang thông qua http://jst.tnu.edu.vn 78 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 trình nghiền trộn thơng thường không làm thay đổi cấu trúc tinh thể felodipin Sau 30 phút, cơng thức N8 cho độ hịa tan cao với 98,09 % Điều giải thích thay đổi tỷ lệ trạng thái vơ định hình trạng thái kết tinh felodipin hệ phân tán rắn thay đổi tỷ lệ Lutrol F127 Trong trạng thái kết tinh địi hỏi lượng nhiều trạng thái vơ định hình q trình hịa tan Vì vậy, lựa chọn cơng thức hệ phân tán rắn N8 có tỷ lệ felodipin : PVP K30 : Lutrol F127 : : cho nghiên cứu Hệ phân tán rắn bào chế theo công thức sử dụng để đánh giá nhiễu xạ tia X phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) Bảng Tỷ lệ felodipin hòa tan từ mẫu N5, N7, N8, N9 (% ± SD, n = 6) Thời gian (phút) 15 30 45 60 Công thức N5 HHVL 42,92 ±1,92 43,70 ±1,96 45,60 ±1,92 46,50 ±2,90 46,31 ±2,61 N7 HPTR 86,81 ±2,33 88,47 ±2,15 92,54 ±1,72 94,22 ±2,67 94,46 ±2,81 HHVL 42,24 ±2,42 43,64 ±2,64 45,39 ±2,68 46,31 ±2,75 46,20 ±2,23 N8 HPTR 84,67 ±2,07 87,49 ±2,62 93,89 ±2,35 94,22 ±2,49 94,50 ±2,53 HHVL 44,56 ±2,79 49,20 ±2,54 49,54 ±2,43 49,50 ±2,47 49,95 ±2,41 N9 HPTR 88,37 ±2,75 97,50 ±2,27 98,09 ±2,34 96,80 ±2,47 96,46 ±2,25 HHVL 44,28 ±2,49 48,62 ±2,71 48,66 ±2,93 48,13 ±2,87 48,32 ±3,10 HPTR 86,31 ±2,31 94,16 ±3,98 94,67 ±2,10 94,68 ±2,02 94,80 ±2,10 3.1.4 Phổ nhiễu xạ tia X Tiến hành quét phổ nhiễu xạ tia X theo phương pháp mục 2.2.5 Kết cho thấy có biến đỉnh nhiễu xạ nhọn hẹp felodipin phổ nhiễu xạ hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn; đó, hệ phân tán rắn đỉnh gần biến hoàn toàn, tồn đỉnh cho Lutrol F127 Như vậy, felodipin phân tán hệ trạng thái vơ định hình, dễ dàng hịa tan mơi trường hịa tan trạng thái tinh thể khơng cần lượng để phá vỡ cấu trúc mạng tinh thể 3.1.5 Phân tích nhiệt qt vi sai (DSC) Hình Kết phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) (a) felodipin, (b) Lutrol F127, (c) PVP K30, (d) hỗn hợp vật lý, (e) hệ phân tán rắn Kết hình cho thấy, xuất đỉnh peak felodipin nguyên liệu (a) 145,84 0C, với enthalpy 75,14 J/g Hỗn hợp vật lý có peak 144,56 0C, trình nghiền trộn điều chế hỗn hợp vật lý không làm thay đổi cấu trúc tinh thể felodipin Hệ phân tán rắn peak 145,84 0C, điều chứng tỏ tồn trạng thái vơ định hình dược chất hệ phân tán rắn Như vậy, tỷ lệ felodipin : PVP K30 : Lutrol F127 : : 1, chất mang có khả ức chế tốt trình kết tinh dược chất felodipin chuyển dạng từ tinh thể sang vơ định hình http://jst.tnu.edu.vn 79 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 3.2 Kết bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa felodipin 3.2.1 Khảo sát lựa chọn tá dược siêu rã Bào chế mẫu viên nén rã nhanh đặt lưỡi felodipin chứa hệ phân tán rắn với thành phần lựa chọn Khảo sát ảnh hưởng tá dược siêu rã gồm SC, SSG L-HPC với tỷ lệ 3% viên, thành phần cơng thức viên trình bày bảng Bảng Thành phần công thức mẫu viên chứa tá dược siêu rã khác Công thức Thành phần (mg) N10 N11 Felodipin 2,5 2,5 PVP K30 7,5 7,5 Lutrol F127 2,5 2,5 SC (rã ngoài) SSG (rã ngoài) 3,6 L – HPC (rã ngoài) 3,6 Avicel PH101 48,6 48,6 Lactose 51,7 51,7 Talc 2,4 2,4 Aerosil 1,2 1,2 N12 2,5 7,5 2,5 3,6 48,6 51,7 2,4 1,2 Các mẫu viên sau bào chế tiến hành thử độ hòa tan xác định thời gian rã theo phương pháp mục 2.2.3 2.2.6 Kết thu trình bày bảng 10 Bảng 10 Tỷ lệ felodipin hòa tan thời gian rã mẫu N10, N11, N12 (TB ± SD, n = 6) Công thức Thời gian N10 N11 N12 phút (%) 71,63 ± 2,10 76,26 ± 2,25 73,33 ± 2,87 15 phút (%) 75,37 ± 2,97 84,58 ± 2,96 78,44 ± 2,28 30 phút (%) 79,20 ± 3,29 85,09 ± 3,10 79,99 ± 2,03 45 phút (%) 80,52 ± 2,43 85,29 ± 3,07 82,01 ± 2,32 60 phút (%) 81,08 ± 2,04 87,08 ± 3,50 82,23 ± 2,82 Thời gian rã (s) 267,67 ± 4,43 193,33 ± 3,95 233,33 ± 4,27 Tốc độ hòa tan felodipin từ mẫu viên sau 30 phút tăng dần theo thứ tự N10, N12, N11 với tỷ lệ 79,20 %, 79,99 % 85,09 % Thời gian rã viên giảm theo thứ tự N10 (L HPC) > N12 (SC) > N11(SSG) Điều L - HPC, SC SSG rã theo chế trương nở Khi trương nở, tá dược tạo gel có độ nhớt định, tùy thuộc vào hàm lượng L HPC, SC SSG viên Lớp gel cản trở xâm nhập nước vào bên viên nén SSG có mức độ tạo gel độ nhớt gel thấp nên lựa chọn cho nghiên cứu Khảo sát hàm lượng SSG từ 3%, 5%, 7%, 9% thành phần công thức thu mẫu viên bảng 11 Xác định thời gian rã tốc độ hòa tan dược chất mẫu viên Kết đánh giá độ hòa tan mẫu viên trình bày bảng 12 Bảng 11 Thành phần công thức mẫu viên chứa tỷ lệ SSG khác Công thức Thành phần (mg) N11 N13 N14 Felodipin 2,5 2,5 2,5 PVP K30 7,5 7,5 7,5 Lutrol F127 2,5 2,5 2,5 SSG (rã ngoài) 3,6 6,0 8,4 Avicel PH101 48,6 46,2 43,8 Lactose 51,7 51,7 51,7 Talc 2,4 2,4 2,4 http://jst.tnu.edu.vn 80 N15 2,5 7,5 2,5 10,8 41,4 51,7 2,4 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology Thành phần (mg) 226(01): 74 - 82 Công thức N13 N14 1,2 1,2 N11 1,2 Aerosil N15 1,2 Bảng 12 Tỷ lệ felodipin hòa tan thời gian rã mẫu viên chứa tỷ lệ SSG khác (TB ± SD, n = 6) Công thức Thời gian N11 N13 N14 N15 phút (%) 76,26 ± 2,25 78,11 ± 2,48 82,20 ± 3,63 80,38 ± 2,08 15 phút (%) 84,58 ± 2,96 88,73 ± 2,45 92,68 ± 2,93 89,08 ± 2,26 30 phút (%) 85,09 ± 3,10 89,30 ± 1,13 92,88 ± 1,53 89,99 ± 2,40 45 phút (%) 85,29 ± 3,07 89,68 ± 3,92 91,99 ± 1,92 91,10 ± 2,16 60 phút (%) 87,08 ± 3,50 89,32 ± 3,96 91,61 ± 2,13 91,30 ± 2,35 Thời gian rã (s) 193,33 ± 3,95 79,67 ± 2,61 62,67 ± 2,44 87,33 ± 3,31 Khi tăng lượng SSG từ 3% đến 7% khối lượng viên, lượng felodipin hòa tan sau 30 phút tăng từ 85,09 % đến 92,88 %, tiếp tục tăng lượng SSG viên lên 9% tỷ lệ phần trăm felodipin hịa tan sau 30 phút lại có xu hướng giảm 89,99 % Đồng thời tăng lượng SSG, thời gian rã viên giảm theo thứ tự N11 (193,33 s) > N13 (79,67 s) > N14 (62,67 s), tăng lượng SSG viên lên 9% thời gian rã lại tăng N15 (87,33 s) Nguyên nhân sử dụng lượng lớn SSG, viên tạo có hệ thống vi mao quản hơn, độ xốp giảm nhiều, đồng thời tạo hàng rào gel tiếp xúc với môi trường làm cản trở hút nước vào lòng viên, nên khả rã hòa tan felodipin viên khơng tăng lên mà cịn giảm Vì vậy, cơng thức N14 chọn cho nghiên cứu 3.2.2 Khảo sát lựa chọn tá dược độn Bào chế mẫu viên chứa tỷ lệ khác tá dược độn lactose manitol theo công thức thể bảng 13 Đánh giá độ hòa tan felodipin từ mẫu viên theo phương pháp mục 2.2.3 Kết thu thể bảng 14 Bảng 13 Thành phần công thức mẫu viên N14, N16, N17 Thành phần (mg) N14 2,5 7,5 2,5 8,4 43,8 51,7 2,4 1,2 Felodipin PVP K30 Lutrol F127 SSG (rã ngoài) Avicel PH101 Lactose Manitol Talc Aerosil Công thức N16 2,5 7,5 2,5 8,4 43,8 51,7 2,4 1,2 N17 2,5 7,5 2,5 8,4 43,8 28,7 23,0 2,4 1,2 Bảng 14 Tỷ lệ felodipin hòa tan thời gian rã từ mẫu N14, N16, N17 (TB ± SD, n = 6) Thời gian phút (%) 15 phút (%) 30 phút (%) 45 phút (%) 60 phút (%) Thời gian rã (s) http://jst.tnu.edu.vn Công thức N16 80,17 ± 2,93 92,11 ± 3,09 92,52 ± 1,14 90,44 ± 2,10 89,87 ± 2,43 81,00 ± 2,14 N14 82,20 ± 3,63 92,68 ± 2,93 92,88 ±1,53 91,99 ± 1,92 91,61 ± 2,13 62,67 ± 2,44 81 N17 87,24 ± 2,27 92,15 ± 3,50 93,48 ± 2,41 92,28 ± 2,54 91,55 ± 2,93 48,00 ± 2,08 Email: jst@tnu.edu.vn TNU Journal of Science and Technology 226(01): 74 - 82 Thời gian rã viên nén tăng theo thứ tự sau N17 < N14 < N16 Độ hòa tan mẫu viên sau 30 phút khác khơng đáng kể, nhiên sau phút, độ hịa tan viên nén công thức N17 (87,24%) > N14 (82,20%) > N16 (80,17%) Do lactose manitol dễ tan nước sử dụng tỷ lệ vừa phải giúp cải thiện tốt độ rã viên, sử dụng tỷ lệ cao làm cho viên rã theo chế mài mịn kéo dài thời gian rã viên Hơn nữa, tốc độ hòa tan lactose nước khả hút nước vào viên nhanh manitol Vì vậy, cơng thức N17 lựa chọn để bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa felodipin Kết luận Nghiên cứu bào chế thành công viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa hệ phân tán rắn felodipin với tỷ lệ felodipin : PVP K30 : Lutrol F127 1: 3: 1, tá dược siêu rã SSG với tỷ lệ 7% khối lượng viên, lượng tá dược độn lactose sử dụng 28,7 mg manitol 23,0 mg Viên bào chế hòa tan 93,48 ± 2,41% lượng felodipin viên sau 30 phút rã hoàn toàn sau 48,0 giây Các kết nghiên cứu làm sở để thực nghiên cứu nhằm tối ưu hóa thành phần cơng thức viên đánh giá sinh khả dụng viên nén đặt lưỡi chứa felodipin TÀI LIỆU THAM KHẢO/ REFERENCES [1] P Kearney, M Whelton, K Reynolds, P Muntner, P K Whelton, and J He, “Global burden of hypertension: analysis of worldwide data,” The Lancet, vol 365, no 9455, pp 217-223, 2005 [2] C Dollery, Therapeutic drugs, 2nded, New York: Churchill Livingstone, 1999 [3] D R Abernethy, and J B Schwartz, “Calcium-Antagonist Drugs,” The New England Journal of Medicine, vol 341, pp 1447-1457, 1999 [4] E Blychert, B Edgar, D Elmfeldt, and T Hedner, “A population pharmacokinetics of felodipine,” The British Journal of Clinical Pharmacology, vol 31, pp 15-24, 1997 [5] A C Moffat, M D Osselton, and B Widdop, Clarke's Analysis of drugs, vol 2, 3rd ed, Pharmaceutical Press, 2002, pp 1018-1019 [6] S S Pancholi et al., “An Overview on: Sublingual Route for Systemic Drug Delivery,” International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, vol 3, no 2, pp 913-923, 2012 [7] A Sharma, “Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soluble drug,” International Journal of Drug Delivery, vol 3, pp 149-170, 2011 http://jst.tnu.edu.vn 82 Email: jst@tnu.edu.vn ... N17 lựa chọn để bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa felodipin Kết luận Nghiên cứu bào chế thành công viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa hệ phân tán rắn felodipin với tỷ lệ felodipin : PVP K30... Technology 226(01): 74 - 82 3.2 Kết bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa felodipin 3.2.1 Khảo sát lựa chọn tá dược siêu rã Bào chế mẫu viên nén rã nhanh đặt lưỡi felodipin chứa hệ phân tán rắn với thành... hết dung môi Nghiền rây hệ phân tán rắn qua rây 180 2.2.2 Bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi Bào chế viên nén rã nhanh đặt lưỡi chứa felodipin phương pháp xát hạt ướt theo quy trình sau: Cân