Trong sự cố gắng để thống nhất các thuật ngữ, nâng cao mối liên kết giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ đã nghiên cứu 1175 trường hợp ULKH đã được phân loại the[r]
(1)ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC
- -
SINH VIÊN : TRẦN ANH QUÂN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC U LYMPHÔ KHÔNG HODGKIN LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2016
Khóa : QH2014Y
Người hướng dẫn : Ths.BS Trần Văn Chương Ths.BS Đặng Anh Phương
(2)LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp, với tình cảm chân thành, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy cơng tác Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, thầy cô môn Giải phẫu bệnh – Khoa Y Dược ĐHQGHN, thầy cô công tác Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện cho em có mơi trường học tập tốt suốt thời gian em học tập, nghiên cứu
Em xin gửi lời cảm ơn tới Thầy Lê Anh Cường, Thầy Phạm Văn Tuyến, Cô Vũ Thị Thơm, Thầy Trần Văn Chương, Cô Đặng Anh Phương giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp Đồng thời, em xin bày tỏ lịng cảm ơn tới thầy khoa, bệnh viện tạo điều kiện cho em học tập, trau dồi kiến thức Do giới hạn kiến thức kinh nghiệm thực tiễn, kính mong dẫn đóng góp thầy, để khóa luận em hồn thiện
Em xin kính chúc thầy nhiều sức khỏe, thành công hạnh phúc Em xin chân thành cảm ơn
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
(3)DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ULAT : U lymphơ ác tính
ULKH : U lymphô không Hodgkin ULH : U lymphô Hodgkin
ICH : Immunohistochemistry (Hóa mơ miễn dịch)
DLBCL : Diffuse large B – cell lymphoma
(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn)
DLBCL – GCB : Diffuse large B – cell lymphoma, germinal center B cell (U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn – typ tâm mầm)
DLBCL –nGCB : Diffuse large B – cell lymphoma, non-germinal center B cell (U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn- typ
(4)MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1 Hệ lymphô
1.1.1 Hệ lymphô
1.1.2 Kiểu hình miễn dịch
1.2 Dịch tễ
1.2.1 Trên giới
1.2.2 Tại Việt Nam
1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh
1.3.1 Suy giảm miễn dịch
1.3.2 Nhiễm virus
1.3.3 Môi trường
1.3.4 Tuổi
1.4 Chẩn đoán ULKH
1.4.1 Lâm sàng
1.4.2 Cận lâm sàng
1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn
1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH
1.5.1 Lịch sử phân loại MBH ULKH
1.5.2 Phân loại mô bệnh học ULKH Tổ chức Y tế giới năm 2016 11
1.5.3 Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn 16
1.5.4 Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn 22
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.1 Đối tượng nghiên cứu 27
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27
(5)2.2 Phương pháp nghiên cứu 27
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.2 Quy trình kỹ thuật 27
2.2.3 Các biến số số nghiên cứu 28
2.3 Địa điểm nghiên cứu 29
2.4 Xử lý số liệu 29
2.5 Hạn chế sai số nghiên cứu 29
2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 30
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31
3.1 Một số đặc điểm lâm sàng BN nghiên cứu 31
3.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi 31
3.1.2 Phân bố bệnh theo giới 32
3.1.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương 32
3.2 Đặc điểm MBH BN nghiên cứu 33
3.2.1 Phân bố biến thể hình thái DLBCL 33
3.2.2 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo tuổi 33
3.2.3 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo vị trí 34
3.3 Đặc điểm HMMD BN nghiên cứu 35
3.3.1 Phân bố typ theo HMMD 35
3.3.2 Phân bố typ HMMD theo tuổi 35
3.3.3 Phân bố typ HMMD theo giới 36
3.3.4 Phân bố typ HMMD theo vị trí tổn thương 37
3.3.5 Đặc điểm dấu ấn HMMD typ DLBCL – GCB 38
3.3.6 Đặc điểm dấu ấn HMMD typ DLBCL – nGCB 39
Chương 4: BÀN LUẬN 40
4.1 Một số đặc điểm lâm sàng BN nghiên cứu 40
4.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi 40
4.1.2 Phân bố bệnh theo giới 40
(6)4.2 Đặc điểm MHB BN nghiên cứu 41
4.2.1 Phân bố biến thể hình thái DLBCL 41
4.2.2 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo tuổi 42
4.2.3 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo vị trí 42
4.3 Đặc điểm HMMD BN nghiên cứu 42
4.3.1 Phân bố typ HMMD 42
4.3.2 Phân bố typ HMMD theo tuổi 43
4.3.3 Phân bố typ HMMD theo giới 43
4.3.4 Phân bố typ HMMD theo vị trí tổn thương 44
4.3.5 Đặc điểm dấu ấn HMMD BN nghiên cứu 44
(7)DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016 11
Bảng 1.2 Điểm DLBCL phân loại WHO năm 2016 15
Bảng 3.1 Phân bố biến thể hình thái DLBCL 33
Bảng 3.2 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo tuổi 33
Bảng 3.3 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo vị trí 34
Bảng 3.4 Phân bố typ theo HMMD 35
Bảng 3.5 Phân bố typ HMMD theo tuổi 35
Bảng 3.6 Phân bố typ HMMD theo giới 36
Bảng 3.7 Phân bố typ HMMD theo vị trí tổn thương 37
Bảng 3.8 Sự bộc lộ dấu ấn HMMD typ DLBCL – GCB 38
Bảng 3.9 Sự bộc lộ dấu ấn HMMD typ DLBCL – nGCB 39
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo tuổi 31
Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo giới 32
(8)DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập 17
Hình 1.2 DLBCL biến thể nguyên tâm bào 19
Hình 1.3 Biến thể nguyên tâm bào 19
Hình 1.4 DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch 20
Hình 1.5 Biến thể nguyên bào miễn dịch 20
Hình 1.6 DLBCL biến thể bất thục sản 21
Hình 1.7 Biến thể bất thục sản 21
Hình 1.8 DLBCL biến thể giống sarcoma mẫu sinh thiết tủy xương 22
(9)ĐẶT VẤN ĐỀ
U lymphơ ác tính (ULPAT) bệnh lý ác tính quan lymphô gây nên phát triển ác tính tế bào lymphơ U lymphơ ác tính gồm hai nhóm bệnh chính: u lymphơ Hodgkin u lymphô không Hodgkin Mặc dù xuất phát từ mô lymphô u lymphô Hodgkin u lymphô không Hodgkin lại có đặc điểm lâm sàng giải phẫu bệnh khác U lymphô không Hodgkin (ULKH) trong bệnh ung thư phổ biến Việt Nam nhiều nước giới Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, năm 2012 Mỹ có khoảng 70.000 trường hợp u lymphơ khơng Hodgkin 10.000 trường hợp u lymphô Hodgkin, chiếm – 5% tất ung thư, tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ [1] Ở Việt Nam năm có khoảng 2300 trường hợp u lymphơ mắc lứa tuổi, nam nữ Theo nghiên cứu năm 2001 – 2004 Nguyễn Phi Hùng, nước ta tỷ lệ mắc u lymphô Hodgkin 4/100000 dân, tỷ lệ mắc u lymphô không Hodgkin 5,2/100000 dân, đứng thứ loại ung thư [2]
Hiện nay, việc chẩn đoán, điều trị tiên lượng u lymphô phần lớn dựa thể bệnh theo phân loại MBH Trong năm gần có phát hố mơ miễn dịch đặc biệt phương pháp lai chỗ phát huỳnh quang (FISH), sinh học phân tử giúp cho phân loại xác dịng tế bào B, T thể MBH mà trước chưa chẩn đoán [3] [4] Bảng phân loại u lymphô không Hodgkin năm 2016 bảng phân loại nhất, nhiều quốc gia giới áp dụng, có Việt Nam Bảng phân loại năm 2016 dựa bảng phân loại năm 2008 thêm số thể để làm rõ chẩn đoán giai đoạn rất sớm, đề tiêu chuẩn sàng lọc với số thể mở rộng khía cạnh di truyền/phân tử với số typ u lymphô
(10)hiện lâm sàng, biệt hóa tế bào, đặc điểm bộc lộ hố mơ miễn dịch vàđặc điểm sinh học phân tử Bởi việc chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh nhiều thách thức Tại Việt Nam, có số cơng trình nghiên cứu u lymphơ khơng Hodgkin lâm sàng đặc điểm MBH, nghiên cứu mô bệnh học, hóa mơ miễn dịch u lymphơ khơng Hodgkin hạch Nguyễn Phi Hùng [2] Tuy nhiên theo hiểu biết chúng tơi chưa có cơng trình sâu nghiên cứu mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn, đặc biệt ứng dụng phân loại mô học TCYTTG – 2016 chẩn đốn, chúng tơi tiến hành đề tài: “Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế giới năm 2016” với mục tiêu:
1 Định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016
(11)Chương TỔNG QUAN
1.1 Hệ lymphô
1.1.1 Hệ lymphô
Các quan lymphô trung ương bao gồm tủy xương tuyến ức, nơi tạo tế bào lymphô B lymphô T trưởng thành từ tế bào nguồn tủy xương Các tế bào lymphô B lymphô T mang kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho dịng, có khả tạo đáp ứng miễn dịch tiếp xúc với kháng nguyên quan lymphô ngoại vi
Các quan lymphô ngoại vi gồm lách, hạch lymphô mô lymphô niêm mạc (mucosa – assiciated lymphoid tissue – MALT) nơi hoạt hóa, chuyển dạng tăng sản tế bào lymphô B T, tạo tế bào thực (effector cells) tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào đáp ứng miễn dịch thể chống lại xâm nhập kháng nguyên lạ
1.1.2 Kiểu hình miễn dịch
Ở giai đoạn phát triển biệt hóa, tế bào máu (bao gồm lymphô bào) biểu lộ tập hợp kháng nguyên khác Tập hợp kháng nguyên gọi kiểu hình miễn dịch tế bào máu Như người ta phân biệt tế bào lymphô giai đoạn q trình phát triển, chuyển dạng biệt hóa dựa tập hợp kháng nguyên mà biểu lộ, kiểu hình miễn dịch
(12)khác nhau, CD đánh số CD nhóm kháng thể khác nhận diện kháng nguyên
Hai phương pháp thường dùng để xác định kiểu hình miễn dịch tế bào dịng lymphơ Hóa mơ miễn dịch Đo tế bào dịng chảy Hai kỹ thuật hỗ trợ giúp chẩn đoán phân loại bệnh lý tế bào tạo máu ULKH cách hiệu [6] [7]
Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào nghiên cứu phát triển mạnh khoảng 40 thập kỉ trở lại thiết bị đo dòng chảy tế bào nhuộm huỳnh quang lần công bố Wolfgang Gohde (Đại học Munster, Đức) năm 1968 Kỹ thuật ứng dụng rộng rãi lĩnh vực huyết học để khảo sát số lượng kích thước tế bào máu thời gian ngắn Trong ULKH, kỹ thuật đo dòng chảy tế bào ứng dụng thường quy phân loại leukemia phát kháng thể bề mặt tế bào lấy từ hạch lymphô hay khối nghi ngờ u lymphô [7]
Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch (IHC) có từ năm 1930 nghiên cứu IHC công bố năm 1941 Coons cộng Nhưng phải đến năm 2008, IHC thức ứng dụng phân loại ULKH loại kháng thể khác dựa đặc tính biệt hóa dịng tế bào mà đặc trưng biểu lộ CD Ngày có panel dẫn marker dựa chẩn đoán hình thái học (khơng có marker đặc hiệu), LCA (Leukocyte Common Antigen), marker dịng tế bào B (CD20 và CD79a), dòng tế bào T (CD3 CD5) marker khác CD23, Bcl-2, CD10, cyclinD1, CD15, CD30, ALK-1, CD138 (dựa hình thái tế bào) [6]
(13)1.2 Dịch tễ
1.2.1 Trên giới
ULKH nhóm bệnh ác tính rất phổ biến hệ tạo huyết, ln nằm nhóm 10 loại ung thư thường gặp nhất Trong tỉ lệ mắc chết số loại ung thư khác có xu hướng giảm ULKH có xu hướng tăng nhanh Xu hướng tăng nhanh ghi nhận toàn giới, đặc biệt lứa tuổi 55 tuổi, tỉ lệ mắc tăng nam nữ nhiên nam trội nữ [5] Trên giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 giới với tỉ lệ mắc 5,1/100000 dân, xếp thứ 10 nữ giới với tỉ lệ mắc 4,1/100000 dân xếp thứ nam với tỉ lệ mắc 6,0/100000 dân Ở Mỹ, u lympho không Hodgkin chiếm khoảng 4% tất ca ung thư chẩn đoán Năm 2011, số ca mắc 66360 bệnh nhân, 19320 bệnh nhân tử vong [10] Từ năm 1975 đến năm 2008, tỉ lệ mắc tăng gấp đôi [11]
Giống loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liên quan đến nhiều yếu tố tuổi, giới, chủng tộc, địa lí,… Bệnh gặp lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, trung bình 52 tuổi Nam giới có xu hướng mắc nhiều nữ nhiên số nghiên cứu lại cho thấy tỉ lệ tương đương [12] [13] Người da trắng có tỉ lệ mắc ULKH cao nhất: 17,1/100000 dân nam 12,6/100000 dân nữ, người da đen 11,5/100000 dân nam 7,4/100000 nữ (theo nghiên cứu Groves cộng năm 2000) ULKH có mặt khắp nơi giới liên quan mật thiết với tình trạng kinh tế xã hội, bệnh thường gặp nhất nước phát triển, Mỹ quốc gia có tỉ lệ mắc bệnh cao nhất [5]
(14)1.2.2 Tại Việt Nam
Theo nghiên cứu nước nhận thấy tỉ lệ mắc bệnh nam nhiều nữ, tỉ lệ mắc bệnh cao lứa tuổi trung niên người lớn tuổi, có nhóm tuổi có tỉ lệ mắc cao nhất 35 – 40 50 – 55 (theo nghiên cứu Nguyễn Bá Đức (1995) [13]
Theo nghiên cứu Nguyễn Phi Hùng (2006) u lympho không Hodgkin cho thấy ULKH hạch u lympho tế bào B chiếm 77,1% Trong đó, u lympho tế bào B lớn lan tỏa chiếm tỉ lệ cao nhất (37,9%), u lympho thể nang đứng hàng thứ (22,9%), thứ u lympho tế bào B nhỏ (7,1%), u lympho áo nang (5%), u lympho lympho tương bào (4,3%), u lympho vùng rìa hạch (2,1%), u lympho Burkitt (2,1%) [2]
1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh
Cho đến nguyên nhân chế bệnh sinh ULKH chưa chứng minh rõ ràng, nhiên qua nghiên cứu dịch tễ học di truyền cho thấy có liên quan đến số yếu tố sau:
1.3.1 Suy giảm miễn dịch
Vai trò suy giảm miễn dịch ULKH phức tạp chưa hiểu biết đầy đủ, nhiên người ta nhận thấy nhóm người có hội chứng suy giảm miễn dịch di truyền mắc phải (do nhiễm HIV, dùng thuốc ức chế miễn dịch) tỉ lệ mắc ULKH cao nhóm cịn lại [16]
1.3.2 Nhiễm virus
HTLV-1 (Human T lymphotrophic virus) gây chuyển dạng ác tính lympho T gây u lympho tế bào T Khi nhiễm virus, vài protein gây phản ứng tế bào T, điều chỉnh tín hiệu gen ức chế q trình chết tự nhiên làm tăng đời sống tế bào T, thúc đẩy tế bào tăng sinh, phá vỡ đường tín hiệu trung tâm chức miễn dịch gây sai sót q trình miễn dịch nhận diện những tế bào T bị tổn thương
(15)gây ức chế trình chết tự nhiên tế bào lympho B thể dẫn đến hoạt hóa tăng sinh đa dịng; đặc biệt người suy giảm miễn dịch mà chức độc tế bào ức chế bị suy giảm, mất cân sản xuất cytokin điều hòa, tế bào lympho B bị nhiễm virus có điều kiện tiếp tục nhân lên hình thành nên khối u Bên cạnh đó, EBV phát 100% bệnh nhân u lympho Burkitt có tính địa phương, đặc biệt tỉ lệ mắc u lympho Burkitt tăng người nhiễm đồng thời EBV kí sinh trùng sốt rét (Plasmodium falciparum)
Helicobacter pylori (HP) có liên quan mật thiết đến ULKH dày, đặc biệt typ u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc độ ác tính thấp HP gây q trình viêm mạn tính dày dẫn đến tích tụ tế bào lymphô niêm mạc, làm thay đổi môi trường sinh lý dày gây tăng sinh tế bào lymphô tổn thương tế bào biểu mô
Virus viêm gan C (HCV) virus viêm gan B (HBV): qua số nghiên cứu cho thấy HCV HCB có liên quan đến chuyển dạng ác tính u lymphơ
1.3.3 Môi trường
Một số yếu tố mơi trường có ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc ULKH Những người tiếp xúc với hóa chất trừ sâu, diệt cỏ làm tăng nguy mắc bệnh lên từ – lần [17]
1.3.4 Tuổi
Tuổi yếu tố nguy ULKH, tỉ lệ mắc ULKH tăng người già tăng dần theo tuổi Nguyên nhân phối hợp nhiều yếu tố nguy cơ: suy giảm miễn dịch, tích lũy tác nhân gây bệnh làm cho người già có tỉ lệ mắc ung thư nói chung cao hơn, có ULKH
1.4 Chẩn đoán ULKH
1.4.1 Lâm sàng
• ULKH có biểu lâm sàng đa dạng, gặp chủ yếu biểu hạch nhiên gặp vị trí ngồi hạch
(16)thể xuất nhiều vị trí, thường hạch cổ, nách, bẹn Hạch to, chắc, khơng đau, khơng hóa mủ, ranh giới rõ Hạch lúc đầu nhẵn, đơn độc sau có xu hướng dính với thành chùm, chuỗi, di động Hạch to nhanh, sau gây đau chèn ép
• Triệu chứng tồn thân (triệu chứng B): khoảng 40% bệnh nhân ULKH có triệu chứng tồn thân sốt 38 độ khơng rõ nguyên nhân, vã mồ hôi đêm (ướt đẫm quần áo lót), mệt mỏi, gầy sút cân 10% trọng lượng thể Những triệu chứng B phổ biến bệnh nhân mắc u lympho có độ ác tính cao (47%), đặc biệt bệnh nhân có tổn thương gan giai đoạn muộn
• Nếu hạch trung thất, ổ bụng có hội chứng trung thất hạch chèn ép cấu trúc trung thất triệu chứng chèn ép tạng ổ bụng
• Các ULKH ngồi hạch tùy vào vị trí có biểu lâm sàng khác
1.4.2 Cận lâm sàng
• Chọc hút kim nhỏ: Trong chẩn đốn u lympho hạch, bệnh nhân thường có triệu chứng hạch to, chọc hút kim nhỏ giúp định hướng chẩn đoán nguyên nhân hạch to viêm tổn thương ung thư giúp định hướng u lymphô hay ung thư di hạch Tuy nhiên thủ thuật không thực với hạch sâu ổ bụng, hạch trung thất
• Sinh thiết hạch lymphơ: Đóng vai trị quan trọng tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định chẩn đoán typ MBH
• Hóa mơ miễn dịch: Dựa dấu ấn miễn dịch giúp phân loại u lymphô khơng Hodgkin tế bào B, T NK, chẩn đốn phân biệt u lymphô với tổn thương khác
Các xét nghiệm khác:
• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ)
• LDH yếu tố có ý nghĩa tiên lượng ULKH • Tăng calci máu
(17)• Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET CT, MRI) giúp phát hạch sâu hạch trung thất, hạch ổ bụng
• Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm vị trí) nhuộm hóa mơ miễn dịch giúp phát u lymphơ xâm lấn tủy
• Dịng chảy tế bào mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi… • Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử: Tùy loại ULKH mà có định xét nghiệm hợp lý
• Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết tùy loại ULKH
1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn
Giai đoạn bệnh lâm sàng phân loại theo hệ thống Ann Arbor, 1971: • Giai đoạn I: Tổn thương vùng hạch vị trí, quan ngồi hạch (IE)
• Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên phía hồnh Có thể bao gồm lách (IIS), vị trí ngồi hạch (IIE) hai (IIES) nằm phía hồnh
• Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lymphơ nằm hai phía hồnh Có thể tổn thương lách (IIIS), vị trí ngồi hạch (IIIE), hai (IIIES)
• Giai đoạn IV: Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng mơ ngồi hạch (như: tủy xương, gan, phổi…), có kèm khơng kèm tổn thương hạch
A: khơng có triệu chứng tồn thân
B: có nhất số triệu chứng toàn thân sau: ■ Sút cân 10% trọng lượng thể vòng tháng ■ Đổ mồ hôi đêm
■ Sốt 38 độ loại trừ nguyên nhân khác 1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH
1.5.1 Lịch sử phân loại MBH ULKH
(18)Có nhiều bảng phân loại đưa gây lẫn lộn công việc nhà giải phẫu bệnh học nhà lâm sàng Trong cố gắng để thống nhất thuật ngữ, nâng cao mối liên kết lâm sàng giải phẫu bệnh, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ nghiên cứu 1175 trường hợp ULKH phân loại theo bảng phân loại (Rappaport có sửa đổi năm 1978, Lukes Collins, Kiel, Dorfman, phân loại u lymphô Anh Tổ chức Y tế giới) đưa kết luận phân loại có giá trị tiên lượng bệnh hầu hết trường hợp, khơng có phân loại trội qua nghiên cứu đưa bảng Công thức thực hành (Working Formulation) dành cho lâm sàng năm 1982 Bảng chia ULKH thành nhóm lớn có giá trị tiên lượng bệnh là: nhóm ULKH độ ác tính thấp (50 – 60% sống sau năm), nhóm ULKH độ ác tính trung bình (30 – 45% sống sau năm), nhóm ULKH độ ác tính cao (20 – 30% sống sau năm) [18] Nhóm khơng xếp loại: ULK thể bất thục sản tế bào lớn, thể Mycosis fungoides, thể Sézary, thể Maltoma,…
Năm 1994 – 1995, nhóm quốc tế u lymphô bao gồm nhiều nhà khoa học nhiều nước như: Mỹ, Anh, Hồng Kông, Pháp, Đức, Ý, Bỉ, Đan Mạch, Tây Ban Nha đưa bảng phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma Classification) dựa hình thái học, miễn dịch, di truyền tế bào sinh học phân tử để xác định typ u lymphô Bảng phân loại ULKH thành nhiều loại dựa nguồn gốc tế bào u thuộc dòng B hay dịng T có đối chiếu với bảng WF phân loại Kiel [19]
(19)phân loại u lymphô Phân loại WHO cập nhật năm 2008 chuyên gia giải phẫu bệnh lâm sàng khắp giới lựa chọn định nghĩa bệnh phát hiện, thể bệnh nhận dạng, biến thể khái niệm q trình hiểu biết u lymphơ Bảng phân loại u lymphô không Hodgkin năm 2016 bảng phân loại nhất, nhiều quốc gia giới áp dụng, có Việt Nam
1.5.2 Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế giới năm 2016
Hiện nay, phân loại cập nhật nhất Bảng phân loại u lymphô Tổ chức Y tế giới năm 2016 đăng phát hành thức tạp chí Huyết học (Blood) hội huyết học Hoa Kỳ Phân loại dựa bảng phân loại năm 2008 thêm số thể để làm rõ chẩn đoán giai đoạn rất sớm, đề tiêu chuẩn sàng lọc với số thể mở rộng khía cạnh di truyền/phân tử với số typ u lymphô để nhằm mục đích lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp nhất [20]
Bảng 1.1 Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016
U tế bào B U tế bào T, NK
U tế bào B trưởng thành U lymphô lymphô bào nhỏ (CLL/SLL)
Bệnh bạch cầu mono (Monoclonal B-cell lymphocytosis)*
Bệnh bạch cầu tiền lymphô B (B-cell prolymphocytosis leukemia) U lymphô vùng rìa lách (Splenic Marginal Zone Lymphoma) Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy Cell Leukemia)
U lymphơ B lách, NOS (Splenic B-cell lymphoma/leukemia,
unclassifiable)
U lymphô B nhỏ lan tỏa tủy đỏ lách (Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma)
U tế bào T, NK trưởng thành Bệnh bạch cầu tiền lymphô T (T-cell prolymphocytic leukemia)
Bệnh bạch cầu lymphô bào dạng hạt lớn tế bào T (T-cell large granular lymphocytic leukemia)
Rối loạn tăng sinh lymphô mạn tế bào NK (Chronic lymphoproliferative disorder of NK cell)
Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển (Aggressive NK-cell leukemia)
Bệnh tăng sinh lymphô T EBV+ trẻ em (Systemic EBV+ T-cell lymphoma of childhood)*
(20)U tế bào B U tế bào T, NK Biến thể bệnh bạch cầu tóc (Hairy
cell leukemia-variant)
U lymphô lymphô tương bào (Lymphoplasmacytic lymphoma) Waldenstrom macroglobulinemia Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgM*
Bệnh chuỗi nặng 𝜇 (𝜇 heavy-chain disease)
Bệnh chuỗi nặng 𝛾 (𝛾 heavy-chain disease)
Bệnh chuỗi nặng 𝛼 (𝛼 heavy-chain disease)
Monoclonal gammopathy of undeterminded significance (MGUS), IgG/A
U tủy tương bào (Plasma cell myeloma)
U tương bào đơn độc xương (Solitary plasmacytoma of bone) U tương bào xương
(Extraosseous plasmacytoma) U mono lắng đọng
Immunoglobulin (Monoclonal immunoglobulin deposition disease)*
U lymphô vùng rìa niêm mạc (MALT lymphoma)
U lymphơ vùng rìa hạch (Nodal marginal zone lymphoma)
U lymphơ vùng rìa hạch trẻ em (Pediatric nodal marginal zone lymphoma)
U lymphô nang (Folliular lymphoma)
Khối tân sản nang chỗ (In situ
U lymphơ T/NK ngồi hạch, týp mũi (Extranodal NK-/T cell lymphoma, nasal type)
U lymphô T ruột (Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
Monomorphic epitheliotrophic intestinal T-cell lymphoma*
Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract*
U lymphô T gan, lách (Hepatosplenic T-cell lymphoma)
U lymphô giống viêm mô mỡ da (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma)
Mycosis fungoides Sezary syndrome
Rối loạn tăng sinh lymphô T CD30+ nguyên phát da
(Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders) Lymphomatoid papulosis
U lymphô tế bào lớn biệt hóa nguyên phát da (Primary cutaneous
anaplastic large cell lymphoma)
U lymphô T độc CD8+ nguyên phát da (Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotrophic cytotoxic T-cell
lymphoma)
Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma*
U lymphô T nhỏ/trung bình CD4+ nguyên phát da (Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder)*
(21)U tế bào B U tế bào T, NK follicular lymphoma)*
U lymphô nang tá tràng (Duodenal-type follicular lymphoma)*
U lymphô nang trẻ em (Pediatric-type follicular lyphoma)*
U lymphô tế bào B lớn với tái sắp xếp IRF4 (Large B-cell lymphoma with IRF4
rearrangement)*
U lymphô trung tâm nang nguyên phát da (Primary cutaneous follicle center lymphoma)
U lymphô áo nang (Mantle cell lymphoma)
Khối tân sản áo nang chỗ (In situ mantle cell neoplasia)* U lymphô lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL), NOS
Tế bào B typ tâm mầm (Germinal center B-cell type) *
Tế bào B typ tế bào hoạt động (Activated B-cell type)*
U lymphô tế bào B lớn giàu mô bào/ tế bào T (T cell/ histiocyte-rich large B-cell lymphoma) DLBCL nguyên phát hệ thần kinh trung ương (Primary DLBCL of center nervous system)
DLBCL nguyên phát da, type chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type)
DLBCL có EBV+, NOS*
EBV+ vết loét niêm mạc (EBV+ mucocutaneous ulcer)*
DLBCL liên quan tới viêm mạn
U lymphô T ngoại vi (Peripheral T-cell lymphoma), NOS
U lymphô T nguyên bào miễn dịch mạch (Angioimmunolastic T-cell lymphoma) U lymphô nang tế bào T (Follicular T-cell lymphoma)*
U lymphô thể cục tế bào T có kiểu hình TFH* (Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype)
(22)U tế bào B U tế bào T, NK (DLBCL with chronic
inflammation)
Lymphomatoid granulomatosis U lymphô B lớn trung thất
(Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma)
U lymphô B lớn mạch (Intravascular large B-cell lymphoma)
U lymphơ B lớn có ALK+ (ALK+ large B-cell lymphoma)
U lymphô nguyên tương bào (Plasmablastic lymphoma) U lymphô tràn dịch nguyên phát (Primary effusion lymphoma) DLBCL có HHV8+ (HHV8+ DLBCL, NOS)*
U lympho Burkitt (Burkitt lymphoma)
U lympho giống Burkitt có đột biến 11q (Burkitt-like lymphoma with 11q aberration)*
U lymphơ tế bào B độ cao có tái cấu trúc MYC BCL2 và/hoặc BCL6 (High-grade B cell
lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements)* U lymphô tế bào B độ cao (High-grade B cell lymphoma),NOS* U lymphô tế bào B không phân loại với đặc điểm trung gian
DLBCL Hodgkin lymphoma kinh điển (B-cell lymphoma, unclassifiable, with features
intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma)
Các thể bệnh lâm thời in nghiêng
(23)* Điểm bảng phân loại DLBCL năm 2016
Bảng 1.2 Điểm DLBCL phân loại WHO năm 2016
Thể ULKH Đặc điểm
U lymphô tế bào B lớn có tái xếp IRF4
•Thể để phân biệt u lymphô thể nang trẻ em DLBCL khác
Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
•Phân biệt nhóm tâm mầm nhóm tế bào B hoạt động/khơng tâm mầm hóa mơ miễn dịch ảnh hưởng đến điều trị
•Đồng biểu MYC Bcl-2 dấu hiệu tiên lượng •Sự đột biến chứng minh giá trị lâm sàng cần nghiên cứu
EBV+ DLBCL, NOS •Thể đặt để thay thể EBV+ DLBCL người già x́t người trẻ
EBV+ vết loét niêm mạc
•Thể xuất người có hệ miễn dịch suy giảm điều trị tuổi tác
U lymphô tế bào B độ cao, có chuyển đoạn MYC Bcl2 và/hoặc Bcl6
•Thể tất “double/triple hit” u lymphô để phân biệt với u lymphô thể nang u lymphô dạng tương bào
U lymphơ tế bào B độ cao, NOS
•Cùng với thể “double/triple hit” lymphoma, thay thể u lymphô tế bào B không xác định (NOS) năm 2008, thể trung gian DLBCL u lymphô Burkitt
+ Tế bào nguồn (Cell of origin)
(24)khi có thêm hiểu biết chế bệnh sinh dựa sinh học phân tử hai typ, bác sĩ nghiên cứu rất nhiều chiến lược điều trị đặc hiệu khác Các thử nghiệm tiến hành mang lại nhiều hứa hẹn tương lai [22] Vì vậy, bảng phân loại 2016 yêu cầu phải phân loại typ Hiện GEP không test thường quy, giá trị chẩn đốn hóa mơ miễn dịch (IHC) chấp nhận IHC không xác định 10 – 15% u phân loại theo GEP Ngày có phương pháp dựa số lượng phiên mã RNA trích từ mảnh mơ cố định, vùi đúc khối paraffin có kết giống với GEP Tuy nhiên phương pháp đa phần phòng lab chưa tiếp cận, hứa hẹn thay đổi phương pháp IHC tương lai
+ EBV+ DLBCL, NOS EBV+ vết loét niêm mạc
Phân loại năm 2008 bao gồm “DLBCL EBV (+) người già” thể lâm thời U xuất bệnh nhân suy giảm miễn dịch 50 tuổi có tiên lượng xấu trường hợp có EBV(–) Tuy nhiên thể phát người trẻ tuổi với tỷ lệ sống tốt Vì “ở người già” đổi thành “khơng xác định” (EBV (+) DLBCL, NOS) phân loại cập nhật Thêm vào đó, thể “EBV (+) vết loét niêm mạc” đặt để phân biệt với DLBCL EBV(+) thể u giới hạn trình phát triển niêm mạc đáp ứng với điều trị bảo tồn
1.5.3 Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL)
(25)Reed-Sternberg nhân kì qi x́t Không thể phân biệt DLBCL với u lymphô T ngoại vi dựa hình thái đơn Ở hạch, u xâm nhập nhiều nhất vùng dày – ruột, nhiên u xâm nhập da, hệ thống thần kinh trung ương, tủy xương, lách, gan quan khác Tế bào u có kích thước nhất phải gấp đơi kích thước tế bào lymphơ bình thường, có nhân lớn, kiềm trung tâm Trong phần lớn trường hợp, tế bào u có hình thái giống với ngun tâm bào (centroblast) nguyên bào miễn dịch (immunoblast), thường hai hình thái tồn khối u Tế bào u có nhân chia, biến thể đa thùy biến thể mất biệt hóa tìm thấy cấu thành khối u
Hình 1.1 Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập (A
Độ thấp, B Độ trung bình, C Độ cao), D Tế bào u có CD20+, E Tế bào u lam smear tủy xương, F Hình ảnh tế bào u lam smear mẫu máu
(26)Khơng có tương quan hình thái MBH kiểu hình miễn dịch u lymphơ Hơn nữa, phương pháp điều trị chưa đặc hiệu cho loại tế bào, phân loại REAL (Revised European American Lymphoma) nhóm tất u lymphơ có tế bào B lớn “U lymphô lan tỏa tế bào B lớn” (DLBCL) Tuy nhiên theo nghiên cứu Denize Azambuja Camara, có liên quan DLBCL có hình thái MBH nguyên bào miễn dịch với DLBCL – nGCB 94% bệnh nhân có DLBCL nguyên bào miễn dịch có kiểu hình DLBCL – nGCB [23]
Theo phân loại Tổ chức Y tế Thế giới, mặt hình thái DLBCL có biến thể hình thái hay gặp là:
1) Biến thể nguyên tâm bào (có khơng có nhân thùy)
2) Biến thể nguyên bào miễn dịch (>90% nguyên bào miễn dịch) 3) Biến thể thoái sản
Cách phân loại khơng có ý nghĩa mặt hình thái MBH mà cịn có ỹ nghĩa lâm sàng Những thể DLBCL biến thể biệt hóa tương bào thường phát khoang miệng bệnh nhân suy giảm miễn dịch, HIV
(27)Hình 1.2 DLBCL biến thể nguyên tâm bào
(Nguồn: Atlas of Hematopathology) (A Độ thấp B Độ cao)
Hình 1.3 Biến thể nguyên tâm bào (nguồn www.pubcan.org)
(28)Hình 1.4 DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch
(Nguồn: Atlas of Hematopathology) (A Độ thấp, B Độ cao)
Hình 1.5 Biến thể nguyên bào miễn dịch
(Nguồn www.pubcan.org)
(29)1.8), xuất tế bào lớn giống chuyển sản từ carcinoma Có trường hợp hình ảnh MBH dải hình sin
Hình 1.6 DLBCL biến thể bất thục sản
(Nguồn: Atlas of Hematopathology) (A Độ thấp B Độ cao)
(30)Hình 1.8 DLBCL biến thể giống sarcoma mẫu sinh thiết tủy xương
(Nguồn: Atlas of Hematopathology) (A Độ thấp B Độ trung bình C Độ cao)
1.5.4 Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL)
Trong thực hành lâm sàng định typ phân typ ULKH rất quan trọng đặc điểm lâm sàng, nguồn gốc tế bào học, hình thái, xâm lấn, độ ác tính dịng tế bào B, tế bào T hay NK rất khác Mỗi phân typ có biểu khác cần có phương pháp điều trị khác Các bác sĩ đưa dẫn cụ thể theo hóa mơ miễn dịch để định typ cách rõ ràng xác
(31)Rất nhiều nghiên cứu tập trung vào chất thực u, ví dụ bộc lộ gen protein đứt gãy nhiễm sắc thể Nhưng đồng thời lại thấy mâu thuẫn tính xác đáng lâm sàng dấu ấn Ngoài ra, sau điều chỉnh ảnh hưởng chồng chéo số tiên lượng quốc tế, người ta thấy số dấu ấn có khả tiên lượng cho cá thể [25] [26]
Sự bộc lộ gen mang giá trị tiên lượng DLBCL độc lập với số tiên lượng quốc tế Các u có đặc trưng giống tế bào B tâm mầm có tiên lượng tốt u đặc trưng giống tế bào B ngoại vi hoạt động [27] [28] Tuy nhiên, tất nghiên cứu khẳng định giá trị tiên lượng [29] Hơn nữa, phân tích khơng dễ chấp nhận vào thực hành chẩn đốn phụ thuộc vào giá trị phương pháp làm đông lạnh mô, tinh vi la bô giá trị phương pháp thống kê
Dựa nghiên cứu bộc lộ gen, Hans cộng phát triển cơng thức để phân biệt típ tâm mầm không tâm mầm DLBCL phân tích bộc lộ dấu ấn CD10, BCL6 MUM1/IRF4 hóa mơ miễn dịch [30] Kết DLBCL với bộc lộ đặc trưng protein tâm mầm tốt loại không tâm mầm, điều trùng khớp với bộc lộ gen khẳng định phân tích sâu [30] Các kết gây tranh luận báo cáo sử dụng hóa mơ miễn dịch có khác biệt nhỏ [31] [32]
DLBCL dương tính với dấu ấn dịng tế bào B CD20, PAX5 CD10 dương tính 40%, BCL6 dương tính 60% trường hợp BCL2 dương tính khoảng 50% trường hợp liên quan đến tiên lượng xấu đáp ứng với hóa chất đặc biệt dạng tế bào B hoạt động CD5 dương tính khoảng 10% trường hợp Hiếm trường hợp bộc lộ với CD3 [33]
(32)– Nhóm tế bào B hoạt động: khoảng 30% trường hợp, liên quan với chuyển dạng BCL6, bất hoạt PRDM1/BLIMP1 NF-κB hoạt động đột biến gen mã hóa A20/TNFAIP3, CARD11
– Nhóm thứ 3: khơng thuộc nhóm
Tiên lượng nhóm khác với tỷ lệ sống sau năm 60%, 35%, 39% Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ sống năm týp tâm mầm týp tế bào B hoạt động (không tâm mầm) 51% 12%
Các dấu ấn dùng để phân biệt týp CD10, BCL6 MUM1 Kiểu hình typ tâm mầm CD10+ CD10−/BCL6+/MUM1− Kiểu hình typ khơng tâm mầm CD10−/BCL6− CD10−/BCL6+/MUM1+ [30]
Có hai phương pháp để phân loại typ tâm mầm hay không tâm mầm sử dụng kết nhuộm CD10, Bcl-6 MUM1 Phương pháp thứ nhất: tất ca bệnh typ tâm mầm CD10 Bcl-6 dương tính, ca bệnh lại phân typ không tâm mầm Phương pháp gọi mẫu marker Phương pháp thứ hai: tất ca bệnh phân typ tâm mầm cần CD10 CD10 Bcl-6 dương tính Hans mơ tả kiểu hình kinh điển [30] Nếu CD10 âm tính, Bcl-6 dương tính, MUM-1 âm tính định kiểu hình typ tâm mầm Các ca bệnh cịn lại coi typ khơng tâm mầm Phương pháp gọi phương pháp mẫu marker hay cơng thức kinh điển Hans (Hình 1.9) Ngồi cơng thức Hans cịn có cơng thức khác Choi (gồm GCET1, CD10, MUM1, BCL6, FOXP1), Tally (gồm CD10, GCET1, MUM1, FOXP1, LMO2) Khóa luận nghiên cứu đặc điểm HMMD DLBCL dựa cơng thức Hans
Hình 1.9 Phân typ theo công thức của Hans
Typ tâm mầm CD10
BCL6
MUM1
Typ không tâm mầm Typ tâm mầm Typ không
tâm mầm +
-
- -
+
(33)Ngày nay, với việc áp dụng phác đồ điều trị mới, với u dịng tế bào B CD20 dương tính đáp ứng tốt với phác đồ điều trị mới, đại có tên gọi điều trị đích, bước đột phá xu hướng phát triển điều trị bệnh ung thư nói chung ung thư lymphơ nói riêng [2] Hiện phương pháp điều trị ULKH tế bào B phác đồ gồm loại thuốc gọi CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone), kết hợp với kháng thể đơn dòng rituximab (Rituxan) Phác đồ này, gọi R-CHOP thường áp dụng chu kỳ tuần Tuy DLBCL có chung phác đồ điều trị việc xác định typ có ý nghĩa tiên lượng thực hành lâm sàng Theo nghiên cứu Mattias Berglund, DLBCL – GCB có tiên lượng tốt DLBCL – nGCB: DLBCL – GCB có tỷ lệ sống năm tỷ lệ sống năm không bệnh 58% 66%, tỷ lệ DLBCL – nGCB 32% 24% [34]
CD10 marker biểu nang trung tâm mầm tế bào B biệt hóa Tuy nhiên biểu CD10 lại bị giới hạn với tế bào chất Sự bộc lộ CD10 có liên quan đến tăng tỷ lệ sống bệnh nhân tỷ lệ sống tăng nhóm bệnh nhân có điểm IPI cao (International Prognostic Index – IPI, thang điểm lâm sàng bác sĩ ung thư đặt để tiên lượng bệnh nhân ULKH, điểm cao tiên lượng xấu) Theo nghiên cứu Ohshima, thời gian sống bệnh nhân có IPI thấp tăng từ 71% lên 93% có CD10 dương tính Trong nhóm bệnh nhân có IPI thấp có CD10 dương tính thời gian sống tăng từ 20% lên 25% [35] Ngoài CD10 hay xuất với Bcl-10, gene đột biến vùng t(1;140)(p22;q32) u lymphô niêm mạc [35]
(34)MUM1 (hay IRF-4) yếu tố phiên mã đặc biệt dòng tế bào lymphô, yếu tố tập hợp yếu tố điều hòa inteferon (Inteferon Regulatory Factor- IRF family), có vai trị điều hịa biểu gene để đáp ứng với inteferon cytokines, đặc biệt điều hòa biểu gene sản xuất Immunoglobulin bước cuối q trình biệt hóa tế bào B vùng sáng tâm mầm Đồng thời giai đoạn Bcl-6 mất biểu dần Theo Mattias Berglund, liên quan đặc điểm bộc lộ MUM-1 tỷ lệ sống bệnh nhân nên marker khơng có giá trị mặt tiên lượng [34]
Bcl-2 phân tử ngăn cản chết tế bào theo chương trình, thường bộc lộ tế bào tiền lymphơ B, tế bào lymphơ B bình thường vùng áo nang số giai đoạn q trình biệt hóa Hầu u có tế bào lymphô bào B nhỏ bộc lộ Bcl-2 Bcl-2 marker tốt nhất để phân biệt nang phản ứng u lymphô thể nang Tế bào lymphô B nang phản ứng thiếu bộc lộ Bcl-2 vùng áo nang bình thường nang lymphơ sơ cấp có Bcl-2 dương tính
(35)Chương
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
65 trường hợp chẩn đoán giải phẫu bệnh U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan toả Trung tâm Giải Phẫu Bệnh – Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai
Thời gian từ: Tháng 3/2017 đến tháng 3/2020
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• Các trường hợp có đủ điều kiện sau:
• Có tiêu nhuộm HE HMMD đảm bảo chất lượng khối nến có đủ bệnh phẩm cắt lại để chẩn đoán MBH nhuộm thêm HMMD
• Các trường hợp bệnh nhân chẩn đốn lần đầu u lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan toả cịn đầy đủ thơng tin hồ sơ bệnh án
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
• Các trường hợp khơng thỏa mãn bất kỳ tiêu chuẩn lựa chọn
• Các trường hợp u lymphơ khơng Hodgkin tế bào B lớn lan toả tái phát và chưa rõ ràng chẩn đoán
2.1.3 Cỡ mẫu
Lấy mẫu có chủ đích, lấy tất bệnh nhân giai đoạn năm gồm 65 bệnh nhân
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả loạt bệnh, kết hợp hồi cứu tiến cứu
2.2.2 Quy trình và kỹ thuật
Quy trình lấy mẫu
(36)Tra cứu thông tin, thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu, tìm lại khối nến, cắt nhuộm lại HE HMMD trường hợp chưa đạt yêu cầu thiếu
Xét nghiệm MBH
Xét nghiệm MBH để định hướng chẩn đốn u lymphơ khơng Hodgkin phân loại theo WHO 2016
Các tiêu đọc kính hiển vi quang học độ phóng đại khác (40, 100, 200, 400 lần), kết chẩn đốn chun gia giải phẫu bệnh có kinh nghiệm kiểm định
Địa điểm thực Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai
Xét nghiệm HMMD:
Tiêu có u nhuộm HMMD với dấu ấn: CD20, CD3, CD10, BCL6, MUM1, Ki67 hãng uy tín cung cấp (Dako…)
Đánh giá kết nhuộm HMMD Chứng dương:
Dùng chứng dương nội chứng dương ngoại (hạch sản phản ứng, ca u dương tính)
Chứng âm:
Dùng chứng âm nội, đánh giá dựa thành phần chắn âm tính với dấu ấn nhuộm mơ u bệnh nhân
2.2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu
Mục tiêu 1: Định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế
bào B lớn theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016
Đặc điểm lâm sàng
• Tuổi, Giới
• Vị trí tổn thương
Đặc điểm MBH
(37)- Các biến thể hình thái theo giới, tuổi
- Dưới nhóm HMMD DLBCL: tâm mầm, không tâm mầm DLBCL
theo WHO 2016 theo dấu ấn CD10, BCL6, MUM1:
• Xếp loại nhóm tâm mầm CD10 (+) CD10 (-), BCL6 (+), MUM1 (-)
• Những trường hợp cịn lại xếp vào nhóm không tâm mầm
- Mối tương quan nhóm HMMD theo giới, theo tuổi
- Mối tương quan nhóm HMMD theo số lượng, kích thước u
Mục tiêu 2: Nhận xét đặc điểm bộc lộ số dấu ấn hóa mơ miễn dịch liên quan đến u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn
• Sự bộc lộ CD10 • Sự bộc lộ BCL6 • Sự bộc lộ MUM1 • Sự bộc lộ Ki67
2.3 Địa điểm nghiên cứu
Chúng tiến hành nghiên cứu Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào Bệnh viện Bạch mai
2.4 Xử lý số liệu
Các số liệu kết thu được xử lý máy vi tính, sử dụng phần mềm thống kêepidata; tính tần suất, tỷ lệ %, số trung bình, kiểm định 2
(trường hợp quan sát hiệu chỉnh Yates; trường hợp mẫu nhỏ dùng phương pháp kiểm định xác suất (Exact Probability Test: EPT), Phi and Cramer’s V test, One way ANOVA test
2.5 Hạn chế sai số nghiên cứu
Các thông tin hồ sơ bệnh án thu thập đầy đủ chi tiết, trường hợp thiếu trực tiếp khai thác từ bệnh nhân phẫu thuật viên, bác sĩ điều trị
(38)Hạn chế trường hợp khó chẩn đốn đảm bảo kỹ thuật cắt nhuộm tốt, đạt tiêu chuẩn, trường hợp có lỗi kỹ thuật cắt nhuộm lại
Hạn chế âm tính giả dương tính giả nhuộm HMMD cách tuân thủ quy trình kỹ thuật, tất tiêu nhuộm có chứng âm chứng dương
Việc xử lý phân tích số liệu tiến hành cách khoa học xác để tránh sai số q trình tính tốn
2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu
Đề cương nghiên cứu thông qua Hội đồng chấm đề cương trường Khoa Y Dược – Đại Học Quốc Gia trước tiến hành nghiên cứu
Nghiên cứu cho phép Ban lãnh đạo bệnh viện Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai trước tiến hành nghiên cứu
(39)Chương
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu 65 trường hợp ULKH tế bào B Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2017 đến tháng 3/2020 có kết nghiên cứu sau:
3.1 Một số đặc điểm lâm sàng BN nghiên cứu
3.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi
Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo tuổi Nhận xét:
Trong nghiên cứu chúng tơi có 65 BN Tuổi trung bình 60,42 Lứa tuổi mắc bệnh cao nhất 60 – 70 tuổi chiếm tới 29,23%
Lứa tuổi mắc bệnh thấp nhất <30 tuổi chiếm 3,08%
0 10 15 20 25 30
<30 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-90
3,08
4,62
12,31
21,54
29,23
24,62
4,62
(40)3.1.2 Phân bố bệnh theo giới
Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo giới
Nhận xét: Tỷ lệ mắc nam giới chiếm 53,31% nữ chiếm 47,69 %, tỷ lệ
nam/ nữ = 1,12:1
3.1.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương
Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương
Nhận xét: Vị trí hạch hay gặp nhất hạch cổ chiếm tới 32,31%, hạch ổ bụng
26,15%, hạch nách chiếm 21,05% U phát vị trí khác chiếm 24,62%
53,31% 47,69%
Nam Nữ
0 10 15 20 25 30 35
Hạch
vùng cổ Hạch ổ bụng
Não Hạch
vùng bẹn Sinh thiết tủy
xương
Hạch vùng nách
Vị trí khác 32,31
26,15
6,15
4,62 4,62
1,54
24.62
(41)3.2 Đặc điểm MBH BN nghiên cứu
3.2.1 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL
Bảng 3.1 Phân bố biến thể hình thái DLBCL
Biến thể Số lượng %
Nguyên tâm bào 55 84,6
Nguyên bào miễn dịch 12,3
Bất thục sản 3,08
Khác 0
Tổng 65 100
Nhận xét:
55/65 trường hợp DLBCL xếp vào biến thể nguyên tâm bào chiếm 84,6% 8/65 trường hợp biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm 12,3%
3.2.2 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi
Bảng 3.2 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo tuổi Biến thể Tuổi Nguyên tâm bào N (%) Nguyên bào miễn dịch N (%)
Bất thục sản
N (%) Tổng
<30
(3,64%) 0
30-39
(5,45%) 0
40-49
(14,55%) 0
50-59 10
(18,18%)
1
(12,5%) 11
60-69 16
(29,09%)
4 (50%)
1
(50%) 21
70-79 15
(27,27%)
2 (25%)
1
(50%) 18
80-90
(1,82%)
1
(12,5%)
(42)Nhận xét:
Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên tâm bào độ tuổi từ 50 – 80 tuổi (chiếm 74,54%), số trường hợp mắc độ tuổi <50 tuổi chiếm 23,65%
Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch độ tuổi từ 60 – 80 tuổi (chiếm 75%)
Có trường hợp DLBCL biến thể bất thục sản, trường hợp độ tuổi 60 – 70 tuôi trường hợp có tuổi >70 tuổi
3.2.3 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí
Bảng 3.3 Phân bố biến thể hình thái DLBCL theo vị trí Biến thể Vị trí Nguyên tâm bào N (%) Nguyên bào miễn dịch N (%)
Bất thục sản
N (%) Tổng
Hạch vùng cổ 19 (34,55%)
2
(25%) 21
Hạch bẹn
(3,64%)
1
(12,5%)
Hạch nách
(1,82%) 0
Hạch ổ bụng 12 (21,82%)
4 (50%)
1
(50%) 17
Sinh thiết tủy xương
3
(5,45%) 0
Não
(7,27%) 0
Vị trí khác 14 (25,45%)
1 (12,5%)
1
(50%) 16
Tổng 55 65
Nhận xét:
DLBCL biến thể nguyên tâm bào phát nhiều nhất hạch vùng cổ chiếm 34,55%, sau hạch ổ bụng chiếm 21,82%
DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch phát nhiều hạch ổ bụng chiếm 50%, sau hạh vùng cổ chiếm 25%
(43)3.3 Đặc điểm HMMD BN nghiên cứu
3.3.1 Phân bố typ theo HMMD
Bảng 3.4 Phân bố typ theo HMMD Số lượng
Dưới typ N Tỷ lệ %
DLBCL-GCB 16 21,62
DLBCL-nGCB 49 75,38
Nhận xét:
Bảng 3.3 cho thấy 65 trường hợp u lymphô Hodgkin nghiên cứu, typ DLBCL – GCB chiếm 21,62%, typ DLBCL – nGCB chiếm tỷ lệ cao 75,38%
3.3.2 Phân bố typ HMMD theo tuổi
Bảng 3.5 Phân bố typ HMMD theo tuổi Dưới typ
Tuổi
DLBCL- GCB N (%)
DLBCL- nGCB
N (%) Tổng
20-29
(4,08%)
30-39
(12,5%)
1
(2,04%)
40-49
(6,25%)
7
(14,29%)
50-59
(12,5%)
9
(18,37%) 11
60-69
(37,5%)
15
(30,61%) 21
70-79
(25%)
14
(28,57%) 18
80-90
(6,25%)
1
(2,04%)
(44)Nhận xét:
Bảng 3.4 cho thấy DLBCL – GCB phần lớn mắc độ tuổi 60-80 tuổi chiếm 62,5%, khơng có ca mắc <30 tuổi
DLBCL – nGCB phần lớn mắc độ tuổi 60-80 tuổi chiếm 59,18%, bệnh xuất người trẻ tuổi nhiên có tỷ lệ BN 40 tuổi chiếm 6,12%
3.3.3 Phân bố typ HMMD theo giới
Bảng 3.6 Phân bố typ HMMD theo giới
Dưới typ Tuổi
DLBCL- GCB N (%)
DLBCL- nGCB
N (%) Tổng
Nam
(56,25%) 25
(51,02%) 34
Nữ
(43,75%)
24
(48,98%) 31
Tổng
16 49 65
Nhận xét:
Bảng 3.5 cho thấy DLBCL – GCB có tỷ lệ mắc nam giới nữ giới tương đương 56,25% 43,75%
(45)3.3.4 Phân bố typ HMMD theo vị trí tổn thương
Bảng 3.7 Phân bố typ HMMD theo vị trí tổn thương MBH
Tuổi
DLBCL- GCB N (%)
DLBCL- nGCB
N (%) Tổng
Hạch vùng cổ
(18,75%)
18
(36,73%) 21
Hạch bẹn
(6,25%)
2
(4,08%)
Hạch nách
(2,04%)
Hạch ổ bụng
(37,5%)
11
(22,45%) 17
Sinh thiết tủy xương (6,25%)
2
(4,08%)
Não
(12,5%)
2
(4,08%)
Vị trí khác
(18,75%)
13 (26,5%)
16
Tổng 16 49 65
Nhận xét:
DLBCL – GCB phát nhiều nhất hạch ổ bụng (37,5%), sau hạch vùng mặt cổ (18,75%) Chiếm tỷ lệ não (12,5%), hạch bẹn (6,25%) phát sinh thiết tủy xương 6,25%
(46)3.3.5 Đặc điểm dấu ấn HMMD typ DLBCL – GCB
Bảng 3.8 Sự bộc lộ dấu ấn HMMD typ DLBCL – GCB
Marker miễn dịch N dương tính %
CD20 16 100%
CD3 0%
CD10 13 81,25%
Bcl-6 14 87,5%
MUM-1 37,5%
Ki67
40% 6,25%
60% 6,25%
80% 31,25%
90% 56,25%
Tổng 16 100%
Nhận xét:
Trong nghiên cứu chúng tơi, hóa mơ miễn dịch thực cho tất BN nghiên cứu
CD20 dương tính tất trường hợp DLBCL – GCB
CD10 dương tính 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đốn, âm tính 18,75% trường hợp chẩn đoán DLBCL – GCB
Bcl-6 dương tính 87,5% MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị chẩn đốn DLBCL – GCB
87,5% trường hợp DLBCL – GCB có Ki-67 dương tính > 80%
(47)3.3.6 Đặc điểm dấu ấn HMMD typ DLBCL – nGCB
Bảng 3.9 Sự bộc lộ dấu ấn HMMD typ DLBCL – nGCB
Marker miễn dịch N dương tính %
CD20 49 100%
CD3 2,04%
CD10 0
Bcl-6 19 38,78%
MUM-1 41 83,67%
Ki67
30% 6,12%
50% 2,04%
60% 4,08%
70% 8,16%
80% 28 57,14%
90% 11 22,45%
Tổng 49 100%
Nhận xét:
Trong nghiên cứu chúng tơi, hóa mơ miễn dịch thực cho tất BN nghiên cứu
CD20 dương tính tất trường hợp DLBCL – nGCB CD10 âm tính tất trường hợp DLBCL – nGCB
Bcl-6 âm tính 61,22% trường hợp giúp khẳng định chẩn đốn, dương tính 38,78% trường hợp chẩn đoán DLBCL – nGCB
MUM-1 dương tính 83,67% Bcl-6 dương tính 38,78% có giá trị chẩn đoán DLBCL – nGCB
(48)Chương BÀN LUẬN
Nghiên cứu 65 trường hợp bệnh nhân ULKH tế bào B lớn lan tỏa Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 03/2017 đến 3/2020, chúng tơi có nhận xét sau:
4.1 Một số đặc điểm lâm sàng BN nghiên cứu
4.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi
Bệnh nhân mắc DLBCL chủ yếu khoảng tuổi 50-80 tuổi, chiếm 75,39% chia ba khoảng thời gian 50-59, 60-69, 70-79 21,54%, 29,23% 24,62% Tuổi trung bình mắc bệnh 60,42 Trong đó, bệnh nhân trẻ tuổi nhất 23 tuổi bệnh nhân lớn tuổi nhất 82 tuổi
Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả khác Việt Nam giới:
Theo kết Vũ Đức Bình Viện huyết học – truyền máu Trung ương 207 bệnh nhân ULKH có 125 bệnh nhân ULKH tế bào B năm 2016, tuổi trung bình bệnh nhân ULKH 51,28 độ tuổi 60 tuổi gặp 67,1% [37]
Trong nghiên cứu Cerhan với 4,667 ca DLBCL từ kết 19 nghiên cứu Châu Âu, Bắc Mỹ Úc, 70% ca bệnh có số tuổi từ 50-80 tuổi tuổi trung bình 70 tuổi [38]
Theo nghiên cứu Shenoy thống kê 38,522 ca DLBCL từ năm 1992 đến 2007 Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc DLBCL tăng theo tuổi, tuổi trung bình 64 nhiên chủng tộc người châu Á người da đen có độ tuổi mắc trẻ [39]
Nghiên cứu tác giả cho kết đối tượng từ 50-80 tuổi có tỷ lệ mắc DLBCL cao nhất
4.1.2 Phân bố bệnh theo giới
(49)Nghiên cứu độc lập bệnh viện Bạch Mai năm 2012 [40], bệnh viện Trung ương Huế năm 2016 60 ca bệnh với tỷ lệ nam giới 53,3% [41] Theo nghiên cứu Hoa Kỳ năm 2006 Morton cộng hồi cứu 11529 ca bệnh DLBCL, tỷ lệ nam giới chiếm tỷ lệ 55% [42]
Theo nghiên cứu Yuankai Shi 1085 ca DLBCL trung tâm ung bướu quốc gia Trung Quốc năm 2019, tỷ lệ nam giới chiếm 56% [43]
Nghiên cứu tác giả cho kết bệnh gặp giới nam giới nữ gần tương đương nhau, tỷ lệ giới nam có xu hướng cao so với giới nữ không nhiều
4.1.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương
Hạch DLBCL phát nhiều nhất vùng cổ 32,31% Tỷ lệ hạch vùng bẹn nách 12,09%
Hạch ULKH tế bào B phát ổ bụng 26,15% Các hạch thường phát phúc mạc, dày, tá tràng, đại tràng chí thận DLBCL có biểu hạch 70,55%
ULKH tế bào B phát sinh thiết tủy xương 4,61%, ca bệnh có liên quan đến bệnh lý huyết học
Tỷ lệ DLBCL phát sinh thiết não 6,15%.Tỷ lệ DLBCL phát vị trí khác trung thất vị trí khác 24,62%
Theo nghiên cứu Nancy cộng 61 bệnh nhân DLBCL năm 2015, có 91,9% DLBCL biểu hạch [44]
Theo Yuankai Shi, DLBCL biểu hạch 62,6% biểu hạch chiếm 37,4% [43]
Kết nghiên cứu tác giả nêu cho thấy đặc điểm chung phần lớn DLBCL có biểu hạch (trên 60%)
4.2 Đặc điểm MHB BN nghiên cứu
4.2.1 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL
(50)Hiện chưa có cơng bố thức nghiên cứu tỷ lệ biến thể hình thái DLBCL
4.2.2 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi
Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên tâm bào độ tuổi từ 50 – 80 tuổi (chiếm 74,54%), số trường hợp mắc độ tuổi <50 tuổi chiếm 23,65% Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch độ tuổi từ 60 – 80 tuổi (chiếm 75%)
Có trường hợp DLBCL biến thể bất thục sản, trường hợp độ tuổi 60 – 70 ti trường hợp có tuổi > 70 tuổi
4.2.3 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí
DLBCL biến thể nguyên tâm bào phát nhiều nhất hạch vùng cổ chiếm 34,55%, sau hạch ổ bụng chiếm 21,82%
DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch phát nhiều hạch ổ bụng chiếm 50%, sau hạh vùng cổ chiếm 25%
DLBCL biến thể bất thục sản phát trường hợp hạch ổ bụng trường hợp phát vị trí khác
4.3 Đặc điểm HMMD BN nghiên cứu
4.3.1 Phân bố typ HMMD
Sử dụng công thức Hans, DLBCL – nGCB chiếm tỷ lệ cao tới 75,38% DLBCL – GCB chiếm 21,62%
Theo nghiên cứu Marian Girgis cộng vòng năm 258 bệnh nhân DLBCL, nghiên cứu sử dụng công thức Hans, tỷ lệ DLBCL – GCB chiếm 49,1% DLBCL – nGCB chiếm 50,9% [45]
Theo nghiên cứu Denize 117 bệnh nhân DLBCL sử dụng công thức Hans cho kết tỷ lệ DLBCL – GCB 38% DLBCL – nGCB 62% [23]
(51)Có khác biệt phân bố typ DLBCL kết nghiên cứu Marian kết nghiên cứu Marian có tỷ lệ DLBCL – GCB DLBCL – nGCB có tỷ lệ gần tương đương Trong nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ DLBCL – nGCB chiếm ưu nhều so với DLBCL – GCB, tương đồng với kết Denize Yuankai Shi
4.3.2 Phân bố typ HMMD theo tuổi
ULKH tế bào B lớn typ tâm mầm không tâm mầm phát nhiều nhất khoảng tuổi 60-80 tuổi: DLBCL – GCB 62.5% DLBCL – nGCB 59,18% Sau ca bệnh phân bố với tỷ lệ trung bình khoảng 50-60 tuổi: DLBCL – GCB 12,5% DLBCL – nGCB 18,37% Trong độ tuổi 40-50 tuổi phát tỷ lệ nhất định DLBCL-nGCB 14,29%
Theo nghiên cứu Nancy, tuổi trung bình DLBCL – GCB 55,52 +/- 13,72 DLBCL – nGCB 51,73 +/- 14,58 [44]
Từ kết trên, tuổi mắc bệnh trung bình DLBCL – GCB DLBCL –nGCB 50 – 55 tuổi nhiên DLBCL – GCB có tỷ lệ mắc người <40 tuổi DLBL – nGCB có tỷ lệ mắc người <40 tuổi khoảng 15%
4.3.3 Phân bố typ HMMD theo giới
Khơng có khác biệt nhiều tỷ lệ giới tính typ tâm mầm khơng tâm mầm, hai typ có tỷ lệ nam/nữ gần ưu thế nam giới Cụ thể DLBCL-GCB có tỷ lệ mắc nam giới nữ giới 56,25% 43,75%, DLBCL-nGCB có tỷ lệ mắc nam giới nữ giới 51,02% 48,98%
Trong nghiên cứu Nancy, DLBCL – GCB có tỷ lệ nam 51,6% DLBCL – nGCB có tỷ lệ nam 48,4% [44]
(52)4.3.4 Phân bố typ HMMD theo vị trí tổn thương
DLBCL – GCB phát nhiều nhất hạch ổ bụng (37,5%), sau hạch vùng mặt cổ (18,75%) Chiếm tỷ lệ não (12,5%), hạch bẹn (6,25%) phát sinh thiết tủy xương 6,25%
DLBCL – nGCB phát nhiều vị trí, nhiều nhất hạch vùng mặt cổ (36,73%), hạch ổ bụng (22,45%) Một vài trường hợp phát hạch bẹn (4,08%), hạch nách (2,04%), não (4,08%) sinh thiết tủy xương (4,08%) Có 27,08% vị trí đặc biệt phát vị trí khác
Chưa có giải thích rõ ràng mối tương quan đặc điểm tế bào học vị trí tổn thương hai typ
4.3.5 Đặc điểm dấu ấn HMMD BN nghiên cứu
Trong nghiên cứu chúng tơi, hóa mơ miễn dịch thực cho tất BN nghiên cứu
CD20 dương tính tất trường hợp DLBCL – GCB DLBCL – nGB Sự bộc lộ CD10
CD10 dương tính 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đốn, âm tính 18,75% trường hợp chẩn đoán DLBCL – GCB
Theo nghiên cứu Christine 152 bệnh nhân DLBCL, CD10 dương tính 73% trường hợp chấn đốn DLBCL – GCB, âm tính 27% trường hợp chẩn đốn DLBCL – GCB
Từ kết nghiên cứu CD10 có khả chẩn đốn DLBCL – GCB từ 70 – 80%
Sự bộc lộ Bcl-6 MUM-1
Bcl-6 âm tính 61,22% trường hợp chẩn đốn DLBCL – nGCB, dương tính 38,78% trường hợp chẩn đoán DLBCL – nGCB
(53)Từ kết cho thấy Blc-6 có khả chẩn đốn DLBCL – nGCB từ 60-80%
Bcl-6 dương tính 87,5% MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị chẩn đốn DLBCL – GCB
Theo nghiên cứu Denize, Bcl-6 dương tính 68% MUM-1 âm tính 86% có giá trị chẩn đốn DLBCL – GCB [23]
Bcl-6 dương tính 38,78% MUM-1 dương tính 83,67% có giá trị chẩn đoán DLBCL – nGCB
Theo nghiên cứu Denize, Bcl-6 dương tính 15% MUM-1 dương tính 53 % có giá trị chẩn đốn DLBCL – GCB [23]
Từ kết Denize Bcl-6 MUM-1 có khả chẩn đốn 20 – 30% DLBCL – GCB mà CD10 chưa chẩn đoán với khả chẩn đoán khoảng 55 – 60% Trong MUM-1 chẩn đốn khoảng 10% trường hợp DLBCL – nGCB mà CD10 Bcl-6 chưa chẩn đoán với khả chẩn đoán từ 80 – 85%
Sự bộc lộ Ki-67
87,5% trường hợp DLBCL – GCB có Ki-67 dương tính >80%
Một số trường hợp chẩn đốn DLBCL – GCB có tỉ lệ phân bào thấp Ki-67 <40% chiếm khoảng 6,25%
79,59% trường hợp DLBCL – nGCB có Ki-67 >80% 22,45% trường hợp có Ki-67>90% Ki-67 <70% khoảng 12,24% trường hợp
Theo nghiên cứu Yun-Long Tang 274 bệnh nhân DLBCL năm 2016 có 76,6% trường hợp Ki-67 >60%, 65,7% trường hợp Ki-67 > 70%, 44,5% trường hợp Ki-67 > 80% 21,2% trường hợp Ki-67 > 90% [46]
(54)KẾT LUẬN
Nghiên cứu 65 trường hợp bệnh nhân ULKH tế bào B lớn lan tỏa Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 03/2017 đến 3/2020, chúng tơi có kết luận sau:
1 Một số đặc điểm lâm sàng BN nghiên cứu
Trong ca bệnh tuổi lớn nhất 82 tuổi, tuổi nhỏ nhất 23 tuổi Tuổi trung bình 60,42
Lứa tuổi mắc bệnh cao nhất 60-70 tuổi chiếm tới 29,23%
Tỷ lệ mắc nam giới chiếm 53,31% nữ chiếm 47,69 %, tỷ lệ nam/ nữ = 1,12:1
Vị trí hạch hay gặp nhất hạch cổ chiếm tới 32,31%, tiếp đến hạch ổ bụng 26,15%, hạch nách chiếm 21,05% U phát vị trí khác chiếm 24,62%
5.2 Đặc điểm MBH BN nghiên cứu
55/65 trường hợp DLBCL xếp vào biến thể nguyên tâm bào chiếm 84,6% 8/65 trường hợp DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm 12,3% 5.3 Đặc điểm HMMD BN nghiên cứu
Dưới typ DLBCL – GCB chiếm 21,62%, typ DLBCL – nGCB chiếm tỷ lệ cao 75,38%
DLBCL – GCB DLBCL - nGCB có tỷ lệ mắc nam giới nữ giới tương đương 56,25% 43,75% với DLBCL – GCB, 51,02% 48,98% với DLBCL – nGCB
DLBCL – GCB phát nhiều nhất hạch ổ bụng (37,5%), sau hạch vùng mặt cổ (18,75%) DLBCL – nGCB phát nhiều vị trí, nhiều nhất hạch vùng mặt cổ (36,73%) hạch ổ bụng (22,45%)
Đặc điểm dấu ấn HMMD BN nghiên cứu
(55)CD10 dương tính 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đốn, âm tính 18,75% trường hợp chẩn đoán DLBCL – GCB
Bcl-6 dương tính 87,5% trường hợp DLBCL – GCB MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị chẩn đốn
87,5% trường hợp DLBCL – GCB có tỷ lệ Ki-67 dương tính >80% Bcl-6 âm tính 61,22% trường hợp giúp khẳng định chẩn đốn, dương tính 38,78% trường hợp chẩn đoán DLBCL – nGCB
MUM-1 dương tính 83,67% Bcl-6 dương tính 38,78% có giá trị chẩn đoán DLBCL – nGCB
(56)TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Chihara D, Nastoupil L.J,Williams J.N, "New insights into the epidemiology of non-Hodgkin lympoma and implications for therapy," pp 531-544, 2015
[2] Nguyễn Phi Hùng, "Nghiên cứu mơ bệnh học, hóa mô miễn dịch u lymphô không Hodgkin hạch, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội," 2006
[3] Kearney L., "The impact of the new fish technologies on the cytogenetics of haematological malignancies," British Journal of Haematology, pp 648-658, 2001
[4] Roland A Ventura, Jose I Martin-Subero, "FISH Analysis for the Detection of Lymphoma-Associated Chromosomal Abnormalities in Routine Paraffin-Embedded Tissue," Journal of Molecular Diagnostic, pp 141-151, 2006
[5] Fisher, "The epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma," Oncogene, p 6524–6534, 2004
[6] Rao Satish, "Role of immunohistochemistry in lymphoma," Indian Journal Of Medical and Pediatric Oncology, pp 145-147, 2010
[7] Morse EE, Yamase HT, Greenberg BR, "The role of flow cytometry in the diagnosis of lymphoma: a critical analysis," Annals of clinical and laboratory science, pp 6-11, 1994
(57)[9] Roland A Ventura, Jose I Martin-Subero, "FISH Analysis for the Detection of LymphomaAssociated Chromosomal Abnormalities in Routine," the Journal of Molecular Diagnostic, pp 141-151, 2006
[10] Grossman S., Porth C., "Concepts of altered health states," pp 692-698 [11] Bassig B.A, Rothman N., "Current Understanding of Lifestyle and
Environmental Factors and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma: An Epidemiological Update," Journal of cancer epidemyology, pp 1-27, 2012 [12] Đỗ Huyền Nga, "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học điều trị u lympho ác tính khơng Hodgkin bệnh viện K, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú bệnh viện, Trường Đại Học Y Hà Nội," 2005 [13] Nguyễn Bá Đức, "Nghiên cứu chẩn đoán điều trị u lympho ác tính khơng
Hodgkin bệnh viện K Hà Nội từ năm 1982 đến 1993, Luận án Phó tiến sĩ khoa học y dược, Đại học Hà Nội"
[14] C Bödör, "Catalog of genetic progression of human cancers: non-Hodgkin lymphoma," Cancer Metastasis Revies
[15] Friedberg W Jonathan, "Diffuse Large B-Cell Lymphoma," Hematology/Oncology Clinics of North America, pp 941 - 952, 2008 [16] Nguyễn Văn Hiếu, Ung thư học, 2015
[17] Y Zhang, "Risk Factors of Non-Hodgkin Lymphoma," Expert Opinion on Medical Diagnostics, vol 5, no 6, pp 539-550, 2011
[18] VanLier S, Banks P, Frizzera G, "Use of the Working Formulation for non-Hodgkin's Lymphoma in Epidemiologic Studies: Agreement Between Reported Diagnoses and a Panel of Experienced Pathologists," Journal of the National Cancer Institute, pp 1137-1144, 1987
(58)[20] Steven H Swerdlow, Elias Campo, Stefano A Pileri, Nancy Lee Harris, "The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms," Blood, vol 127, pp 2375-2390, 2016
[21] Young R.M, "B-cell receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma," in Semin Hematol, 2015, pp 77-85
[22] Roschewski M, Staudt LM, Wilson W, "Diffuse large B-cell lymphoma-treatment approaches in the molecular era," Nature review: Clininal Oncology, pp 12-23, 2014
[23] Denize Azambuja, "Immunoblastic morphology in diffuse large B-cell lymphoma isassociated with a nongerminal center immunophenotypic profile," Leukemia & Lymphoma, pp 892-896, 2007
[24] "Predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project.," The New England journal of medicine, pp 987-994, 1993
[25] Kramer M.H, Hermans J.,Wijburg E., "Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma," Blood, pp 3152-3162, 1998
[26] L de Leval, Harris N.L, "Variability in immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and its clinical relevance," Histopathology, pp 509-528, 2003
[27] Alizadeh A.A, Eisen M.B, "Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.," Nature, pp 503-511, 2000
(59)[29] Margaret A Shipp, Ken N Ross, Pablo Tamayo, "Diffuse Large B-cell Lymphoma Outcome Prediction by Gene-Expression Profiling and Supervised Machine Learning," Nature medicine, pp 68-74, 2002
[30] Hans C P., Weisenburger D D., Greiner T C, "Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray.," Blood, pp 275-282, 2004
[31] Ls Colomo, Armando López-Guillermo, María Perales, "Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma," Blood, pp 78-84, 2003
[32] M Berglund, "Evaluation of Immunophenotype in Diffuse Large B-cell Lymphoma and Its Impact on Prognosis," Modern pathology, pp 1113-1120, 2005
[33] Chang C., McClintock S., Cleveland R P, "Immunohistochemical expression patterns of germinal center and activation B-cell markers correlate with prognosis in diffuse large B-cell lymphoma," The American journal of surgical pathology, pp 464-470, 2004
[34] Berglund Mattias, "Subgrouping and Outcome Prediction of Diffuse Large B-cell Lymphoma by Immunohistochemistry," Journal of the United State and Canadian Academy of Pathology, pp 654-659, 2005
[35] K Ohshima, C Kawasaki, H Muta, "CD10 and Bcl10 Expression in Diffuse Large B-cell Lymphoma: CD10 Is a Marker of Improved Prognosis," Histopathology, pp 156-162, 2001
[36] Aashka Sethi, Ankita Tandon, Harshi Mishra, "Diffuse large B-cell lymphoma: An immunohistochemical approach to diagnosis," Journal of Oral and Maxillofacial Pathology, pp 284-288, 2019
(60)[38] Cerhan JR, Kricker A, Paltiel O, "Medical History, Lifestyle, Family History, and Occupational Risk Factors for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: The InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project," Journal of the National Cancer Institute, pp 15-25, 2014
[39] Shenoy PJ, Malik N, Nooka A, "Racial differences in the presentation and outcomes of diffuse large B-cell lymphoma in the United States," Cancer, pp 2530-2540, 2010
[40] Đỗ Anh Tú, "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng điều trị u lympho ác tính khơng Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn," 2012
[41] Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Sỹ Hồn, Phan Thị Minh Phương, Ngơ Văn Trung, "Nghiên cứu biểu lộ số dấu ấn miễn dịch mối liên quan dịng tế bào với mơ bệnh học u lymphơ ác tính khơng Hodgkin," Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế, 2016
[42] Morton LM, Wang SS, Devesa SS, "Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States," Blood, pp 265-276, 2006
[43] Yuankai Shi, Ying Han, Jianliang Yang, "Clinical features and outcomes of diffuse large B-cell lymphoma based on nodal or extranodal primary sites of origin: Analysis of 1,085 WHO classified cases in a single institution in China," Chinese journal of cancer research, pp 152-161, 2019
[44] Nancy Y Asaad, Moshira M Abdel Wahed, Asmaa G Abdou,, "Prognostic impact of immunohistochemical stratification of diffuse large B-cell lymphoma into germinal and nongerminal subtypes," Menoufia Medical Jounal, pp 961-970, 2016
[45] Marian Girgis, Joyce Philip, MD, Zora Cvetkovski Injic, "Outcome of Non-Germinal Center/Activated B-Cell Type Diffuse Large B-Cell Lymphoma Determined By Immunohistochemistry in a Single Institution over Years," Blood, 2017
n www.pubcan.org) a Ohshima, a Yuankai Shi a Yun-Long Tang