valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu

Ở Việt nam, trong bối cảnh các nguồn lực dành cho y tế ngày càng trở nên khan hiếm, quỹ bảo hiểm y tế ngày càng phải bao phủ nhiều các dịch vụ y tế (đặc biệt là các thuốc điều trị), vấ[r]

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

PHẠM HOÀNG HẢI

PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA

SACUBITRIL/VALSARTAN

TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

PHẠM HOÀNG HẢI

PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA

SACUBITRIL/VALSARTAN

TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC

Khoá: QH.2015Y

Người hướng dẫn: Th.S.Vũ Nữ Anh

Th.S.Bùi Thị Xuân

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới cô giáo ThS.Vũ Nữ Anh cán Vụ Bảo hiểm y tế, Bộ Y tế cô giáo ThS.Bùi Thị Xuân giảng viên môn Y Dược cộng đồng Y dự phòng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình hướng dẫn, bảo, tơi tháo gỡ khó khăn truyền cho tơi tinh thần làm việc sôi nổi, sáng tạo, miệt mài suốt q trình thực hồn thành khố luận tốt nghiệp

Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới thầy giáo Bộ mơn Y Dược cộng đồng Y dự phịng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy chia sẻ giúp đỡ để tơi hồn thành tốt cơng việc

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội – người thầy dìu dắt suốt năm giảng đường đại học, trang bị cho kiến thức quý giá để chuẩn bị sẵn sàng cho việc làm khoá luận

Cuối cùng, xin tri ân bố mẹ, gia đình, người thân bạn bè, người sát cánh động viên giúp đỡ vượt qua lúc khó khăn, bận rộn, ln tạo cho nguồn động lực để làm việc phấn đấu vươn lên

Hà Nội, ngày 15 tháng 06 năm 2020

Sinh viên

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG – TỔNG QUAN 1.1 Lý thuyết chung Tổng quan hệ thống Đánh giá Kinh tế dược 1.1.1 Tổng quan hệ thống 1.1.2 Đánh giá Kinh tế dược 1.2 Ứng dụng Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 15

1.2.1 Sự cần thiết Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế sách Việt Nam 15

1.2.2 Vai trò Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 16

1.2.3 Định hướng sách, sở liệu mạng lưới Đánh giá Kinh tế Dược cho xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế 17

1.3 Một số vấn đề suy tim giảm phân suất tống máu 18 1.3.1 Định nghĩa phân loại suy tim theo phân suất tống máu 18 1.3.2 Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19 1.3.3 Sacubitril/valsartan enalapril điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19

2.2.2 Tìm kiếm nghiên cứu 23

2.2.3 Lựa chọn nghiên cứu 24

2.2.4 Trích xuất liệu 24

2.2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 26

CHƯƠNG - KẾT QUẢ 27

3.1 Tìm kiếm nghiên cứu 27

3.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 29

3.2.1 Phân loại kết dựa thang điểm tốt, khá, trung bình trung bình 29

3.2.2 Đánh giá nghiên cứu theo tiêu chí 24 tiêu chí 30

3.2.3 Đánh giá cụ thể nghiên cứu theo tiêu chí bảng kiểm CHEERS 32

3.3 Phân tích nội dung nghiên cứu 35

CHƯƠNG - BÀN LUẬN 45

4.1 Kết đề tài 45

4.2 Ưu điểm đề tài 50

4.3 Hạn chế đề tài 51

KẾT LUẬN 52

DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ

STT Tên bảng Trang

1 Bảng 1.1 Nội dung 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS Bảng 2.1 Từ khoá cho phương pháp PICO 23 Bảng 3.1 Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo 24 tiêu

chí bảng kiểm CHEERS 30

4 Bảng 3.2 Kết so sánh nghiên cứu cụ thể với

từng tiêu chí Bảng kiểm CHEERS 32

5 Bảng 3.3 Tần số điểm đánh giá chất lượng 15

nghiên cứu 34

6

Bảng 3.4 Tổng hợp đặc điểm & nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu so sánh

sacubitril/valsartan với phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu

36

STT Tên sơ đồ Trang

1 Sơ đồ 1.1 Mơ hình Markov cho phân tích chi phí –

hiệu 13

2 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ PRISMA cho trình tìm kiếm

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ở nhiều quốc gia giới, đánh giá cơng nghệ y tế nói chung đánh giá kinh tế dược nói riêng cơng cụ quan trọng trình thiết lập ưu tiên hoạch định sách y tế, đặc biệt việc xây dựng gói dịch vụ y tế phạm vi chi trả bảo hiểm y tế Ở Việt nam, bối cảnh nguồn lực dành cho y tế ngày trở nên khan hiếm, quỹ bảo hiểm y tế ngày phải bao phủ nhiều dịch vụ y tế (đặc biệt thuốc điều trị), vấn đề quan tâm phát triển Chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc nâng cao sức khỏe nhân dân giai đoạn 2011 - 2020, tầm nhìn đến năm 2030 (Ban hành kèm theo Quyết định số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013) nêu rõ nhiệm vụ quan trọng hệ thống y tế giai đoạn tới: “Xây dựng tiêu chuẩn triển khai công tác đánh giá công nghệ y tế để xác định can thiệp y tế có hiệu lực, hiệu quả, chi phí thấp, bảo đảm chất lượng dịch vụ y tế” Ngày 22/06/2017 31/8/2019, Bộ Y tế ban hành Quyết định 2710/QĐ-BYT 5315/QĐ-BYT, nhấn mạnh tầm quan trọng chứng từ Đánh giá Kinh tế dược Đánh giá chi phí – hiệu việc xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế

Suy tim coi bệnh kỷ 21[39] Năm 2014, Mỹ có 5.1 triệu người mắc, gánh nặng chi phí y tế chạm mức 30 tỷ USD[37] Năm 2017, ước tính 26 triệu người tồn giới mắc suy tim[30] số tiếp tục tăng Căn bệnh làm 75% số bệnh nhân không sống năm[45] Dân số già hoá góp phần làm tăng tỉ lệ bệnh suy tim[41] Việt Nam bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2011 phải đối mặt với nhiều thách thức lớn cơng tác chăm sóc sức khỏe vấn đề an sinh xã hội

2

trên toàn giới[10] Cho đến nay, thuốc cấp phép lưu hành 57 quốc gia[24]

Hiện nay, giới có nhiều phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan chưa tổng quan hệ thống công bố Việc tổng hợp hệ thống đánh giá chất lượng nghiên cứu cần thiết để cung cấp chứng chi phí - hiệu quốc gia thơng tin quan trọng q trình xem xét thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí - hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” tiến hành với mục tiêu:

1) Tổng hợp đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu

2) Phân tích đặc điểm kết nghiên cứu

3

CHƯƠNG – TỔNG QUAN

1.1 Lý thuyết chung Tổng quan hệ thống Đánh giá Kinh tế dược 1.1.1 Tổng quan hệ thống

1.1.1.1 Khái niệm Tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống (systematic reviews) thực trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá, phân tích đối chiếu tất chứng thực tế thích hợp với tiêu chuẩn định trước để trả lời câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống sử dụng phương pháp đầy đủ, phù hợp, hạn chế sai sót đến mức tối thiểu có hệ thống chi tiết để tập hợp phân tích đầy đủ chứng đáng tin cậy cho định[44]

Tổng quan hệ thống công cụ cung cấp mức chứng mạnh sử dụng y học thực chứng (evidence-based medicine EBM) để hoạch định sách cho xã hội[11] Y học thực chứng việc thực hành y khoa nguyên tắc dựa vào chứng y học mạnh cách công tâm, rõ ràng sáng suốt nhằm nâng cao chất lượng điều trị chăm sóc người bệnh[28] Để làm điều này, nhà lâm sàng hoạch định sách cần tập hợp chứng y khoa đầy đủ cập nhật Pubmed the Cochrane Library hai sở liệu lớn cập nhật giới lĩnh vực nghiên cứu y khoa PubMed tổng hợp 30 triệu tài liệu nghiên cứu y học sinh dược học từ MEDLINE, tạp chí khoa học sống, sách trực tuyến toàn giới The Cochrane Library sở liệu tổng hợp nghiên cứu dược y tế với mức chứng y học thực chứng tiêu chuẩn cao, xây dựng tổ chức Cochrane, công nhận tồn cầu Việc tìm kiếm đầy đủ hai sở tổng hợp thành Tổng quan hệ thống tạo nên khoa học minh bạch chứng

4

kế với phương pháp khác liệu đầu vào nghiên cứu có bất định lớn nhiều sai số[16]

1.1.1.2 Quy trình thực tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống có quy trình tiến hành theo bước sau[17]: Xác định câu hỏi nghiên cứu phát triển tiêu chí lựa chọn nghiên cứu y văn đưa vào tổng quan hệ thống

Tìm kiếm nghiên cứu: Tìm kiếm có hệ thống với câu lệnh quy trình nghiêm ngặt nhằm xác định tất nghiên cứu có liên quan tới câu hỏi nghiên cứu mà khơng bỏ sót nghiên cứu

Đánh giá chất lượng nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống: Đánh giá nghiên cứu theo tiêu chí nhận vào loại trừ từ thiết kế, thu thập liệu đến tính tốn kết cách khách quan đầy đủ

Tổng hợp kết chứng từ nghiên cứu Biện giải kết đến kết luận

1.1.1.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu Tổng quan hệ thống bằng bảng kiểm CHEERS

Trong Tổng quan hệ thống, việc đánh giá chất lượng nghiên cứu thực cách sử dụng Bảng kiểm tiêu chuẩn cho nghiên cứu kinh tế y tế (The Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards), gọi tắt bảng kiểm CHEERS Bảng kiểm CHEERS cập nhật tập hợp đầy đủ guideline từ nghiên cứu kinh tế y tế thành bảng kiểm tối ưu tiêu chuẩn cho việc đánh giá chất lượng nghiên cứu kinh tế y tế Tổng quan hệ thống Mục đích bảng kiểm CHEERS nhằm giúp nghiên cứu kinh tế y tế tối ưu, minh bạch qn hơn, từ nhà hoạch định sách đưa định đắn[38]

5

Bảng 1.1 Nội dung 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS

STT Tiêu đề & tóm tắt Yêu cầu

1 Tiêu đề

Trình bày rõ nghiên cứu nghiên cứu đánh giá kinh tế y tế sử dụng thuật ngữ chun mơn “phân tích chi phí - hiệu quả” mơ tả tồn phương án can thiệp/lựa chọn đưa so sánh

2 Tóm tắt

Cung cấp tóm tắt có cấu trúc bao gồm mục tiêu nghiên cứu, quan điểm nghiên cứu, bối cảnh nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu (bao gồm thiết kế nghiên cứu, tham số đầu vào), kết nghiên cứu (bao gồm kết nghiên cứu xác định phân tích độ nhạy, tính khơng chắn) kết luận

Đặt vấn đề

3 Bối cảnh & mục tiêu

Đưa nhận định bối cảnh nghiên cứu Trình bày câu hỏi nghiên cứu giải thích mối liên quan câu hỏi nghiên cứu với sách y tế thực hành

Phương pháp

4 Đối tượng

Mơ tả đặc điểm quần thể đích nhóm đối tượng đích đưa vào phân tích bao gồm lý họ lựa chọn

5 Bối cảnh địa điểm Trình bày rõ khía cạnh liên quan hệ thống mà cần đưa định hay lựa chọn

6 Quan điểm nghiên cứu Nêu quan điểm nghiên cứu liên hệ tới tới liệu chi phí thu thập

7 Can thiệp so sánh

Mô tả phương án can thiệp lựa chọn đưa vào so sánh nêu rõ lý lựa chọn

8 Khung thời gian Nêu rõ khung thời gian lý lựa chọn

6

10 Sự lựa chọn hiệu quả đầu Miêu tả thông số đầu cho biết phù hợp với phép phân tích sử dụng

11 Đo lường hiệu

Mô tả đầy đủ phương pháp tiến hành để xác định lựa chọn nghiên cứu đưa vào tổng quan phương pháp tổng hợp chứng hiệu lâm sàng

12

Đo lường lượng giá hiệu dựa mức độ ưa chuộng

Nếu có thể, mô tả quần thể nghiên cứu phương pháp đánh giá mức độ ưa chuộng cho hiệu can thiệp

13 Nguồn liệu & ước tính chi phí

Các tiếp cận nguồn liệu để ước lượng nguồn lực cần thiết cho trạng thái sức khoẻ sử dụng cho mơ hình Mơ tả phương pháp hiệu chỉnh ước tính khoản chi phí

14 Đơn vị tiền tệ & tỷ giá

Trình bày rõ thời điểm ước lượng nguồn lực sử dụng cho can thiệp/lựa chọn y tế bao gồm số lượng chi phí đơn vị Mơ tả phương pháp điều chỉnh chi phí đơn vị năm mà chi phí nghiên cứu, cần thiết

Mơ tả phương pháp chuyển đổi chi phí sang đơn vị tiền tệ chung tỷ giá ngoại tệ

15 Lựa chọn mơ hình Mơ tả nêu lý lựa chọn mơ hình Cung cấp sơ đồ cấu trúc mơ hình

16 Các phép giả định mơ hình

Mơ tả chi tiết cấu trúc phép giả định sử dụng cho mơ hình

17 Các phép phân tích

7

Kết

18 Các tham số nghiên cứu

Báo cáo giá trị, khoảng giá trị, tài liệu tham khảo phân bố xác suất tất tham số đầu vào

Trình bày đầy đủ lý hay nguồn gốc phân bổ xác suất lựa chọn để phân tích độ nhạy

19 Kết chi phí – hiệu

Đối với can thiệp hay lựa chọn, trình bày giá trị trung bình cho nhóm biến số chi phí, hiệu chênh lệch giá trị trung bình chi phí hiệu phương án cán thiệp/lựa chọn

Nếu phù hợp, trình bày tỷ số chi phí hiệu tăng thêm (ICER)

20 Sự bất định phép đo lường

Mô tả ảnh hưởng đến kết cuối tính bất định tất tham số đầu vào tính bất định cấu trúc mơ hình giả định

21

Sự không quán tham số

Mô tả chênh lệch, khác biệt chi phí, hiệu tính chi phí – hiệu thay đổi, khác biệt nhóm bệnh nhân khác đặc điểm thay đổi quan sát kết luận cuối mà giảm

đi cho dù có thêm thơng tin

Bàn luận

22 Bàn luận

Ưu điểm, hạn chế, ứng dụng, khả khái quát hoá kết nghiên cứu, tính phù hợp với kết nghiên cứu tương tự

Khác

23 Tài trợ & tác động

8 24 Bất đồng quan điểm

Mơ tả tồn xung đột lợi ích tiềm tàng xảy tn thủ quy định đăng tải tạp chí Trong trường hợp khơng có quy định cụ thể, tác giả tham khảo quy định hội đồng quốc tế đăng tải tạp chí y học

Đề tài tiếp cận hướng dẫn chuẩn quy trình thực Tổng quan hệ thống sử dụng bảng kiểm CHEERS để đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu

1.1.2 Đánh giá Kinh tế dược

1.1.2.1 Định nghĩa phân loại Đánh giá Kinh tế dược

Đánh giá kinh tế dược phương pháp đánh giá khía cạnh y học, dịch tễ học, xã hội học kinh tế học thuốc cách so sánh chi phí đầu vào hiệu đầu ra[43]

Đánh giá kinh tế dược chia làm loại chính[43]:

Phân tích chi phí – tối thiểu (cost – minimization analysis CMA) so sánh chi phí sử dụng can thiệp điều trị có chứng chứng minh tương đương hiệu quả, can thiệp có chi phí rẻ khuyến nghị sử dụng[7]

Phân tích chi phí – lợi ích (cost – benefit analysis CBA) so sánh can thiệp dựa hiệu số (sự khác nhau) chi phí đầu vào lợi ích đầu Trong đó, chi phí lợi ích tích đơn vị tiền[7]

Phân tích chi phí – hiệu (cost – effectiveness analysis) phân tích so sánh can thiệp điều trị dựa khác chi phí hiệu đầu Hiệu đầu đo đơn vị tự nhiên số năm sống thêm, số hoạt động thực hàng ngày,…[43]

9

QALY)[43] Bởi vậy, từ trở đi, đề tài xin gọi phân tích chi phí – thoả dụng phân tích chi phí – hiệu với hiệu đầu QALY

Thoả dụng thuật ngữ thường sử dụng phân tích kinh tế học để hài lòng hay thoả mãn người tiêu dùng[7] Trong kinh tế y tế, thoả dụng (utility) hài lòng (hay chất lượng sống) người bệnh Trong phân tích chi phí – thoả dụng, utility cần phản ánh xác trọng số chất lượng sống quần thể nghiên cứu Nếu nghiên cứu sử dụng utility từ quần thể khác cần biện giải thuyết phục lý phân tích tính bất định Khi khơng thể thực phép đo từ bệnh nhân, liệu nên đo lường người chăm sóc chuyên gia y tế[7] Trên giới, số thoả dụng dùng phổ biến QALY Tại Việt Nam, QALY khuyến cáo sử dụng cho phân tích chi phí – hiệu Trong đó, cơng cụ Bộ Y tế khuyến nghị sử dụng để tính QALY nước ta EQ-5D-5L[5]

Phân tích chi phí – thoả dụng có ưu điểm loại khác khơng tính tốn hiệu số năm sống thêm, cịn đánh giá chất lượng sống người bệnh[43]

Với bệnh có tỷ lệ tử vong cao ảnh hưởng nhiều tới chất lượng sống bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu, việc áp dụng phân tích chi phí – thoả dụng phù hợp cả[43] Bởi vậy, đề tài tìm kiếm đưa vào phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu phân tích chi phí – thoả dụng có sử dụng hiệu đầu QALY

Vì phân tích chi phí – thoả dụng dạng đặc biệt phân tích chi phí – hiệu quả, tên gọi phân tích chi phí – hiệu tên gọi phổ biến nghiên cứu giới, từ xin gọi phân tích chi phí – thoả dụng phân tích chi phí – hiệu

1.1.2.2 Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu ICER

10 ICER = C2 − C1

E2 − E1= ∆C ∆E

Trong đó, C1 C2 chi phí can thiệp 2, E1 E2 hiệu can thiệp Nếu can thiệp có chi phí cao can thiệp có hiệu hơn, ta nói can thiệp trội can thiệp ngược lại Nếu can thiệp có chi phí hiệu cao can thiệp 1, giá trị ICER chi phí mà bệnh nhân sử dụng can thiệp phải bỏ thêm để đạt đơn vị hiệu so với can thiệp

1.1.2.3 Tính tốn chi phí phân tích chi phí – hiệu

Chi phí phân tích chi phí – hiệu chia làm ba loại[43]: Chi phí y tế trực tiếp, chi phí khơng phải y tế trực tiếp, chi phí gián tiếp

Chi phí y tế trực tiếp (direct medical costs) bao gồm chi phí y tế chi trả trực tiếp cho việc cung cấp sử dụng can thiệp điều trị cho người bệnh Ví dụ: tiền huốc phương tiện đưa thuốc vào thể bệnh nhân, phí thăm khám bác sĩ y tá, phí xét nghiệm, phí nằm viện, phí xe cấp cứu liên quan, phí điều trị nhà,…

Chi phí khơng y tế trực tiếp (direct nonmedical costs) chi chí bệnh nhân thân nhân người bệnh chi trả trực tiếp khơng thuộc chi phí y tế Ví dụ: Chi phí di chuyển tới bệnh viên, phí chăm sóc người bệnh (phục vụ người bệnh khơng thể tự ăn uống, tắm rửa, lại,…), chi phí khách sạn nhà nghỉ cho người thân bệnh nhân với người bệnh điều trị xa nhà, chi phí cho người trông trẻ người bệnh,…

Chi phí gián tiếp (indirect costs) chi phí liên quan tới việc sức lao động tình trạng bệnh tử vong Chi phí thường tính tiền lương trung bình quốc gia bệnh nhân độ tuổi lao động làm nằm viện tử vong trước tuổi nghỉ hưu

11

 Quan điểm tổ chức chi trả dịch vụ y tế thường tính chi phí y tế trực tiếp

 Quan điểm xã hội bao gồm loại chi phí trực tiếp gián tiếp Mục tiêu đánh giá kinh tế y tế tận dụng hiệu nguồn lực xã hội nên quan điểm xã hội giới nghiên cứu công nhận thích hợp nhất[34] Tuy nhiên, Việt Nam khuyến cáo sử dụng quan điểm người chi trả bởi:

 Xây dựng tính tốn gói chi phí dễ dàng rõ ràng

 Đối với gói quyền lợi Bảo hiểm y tế, quan điểm từ phía người nắm giữ quỹ quan trọng

1.1.2.4 Tính tốn hiệu đầu QALY phân tích chi phí – hiệu quả

Việc tính tốn hiệu tổng hợp tất tác động liệu pháp điều trị đến sống bệnh nhân, bao gồm tác động tiêu cực tích cực[43]

QALY (quality – adjusted life year) số năm sống hiệu chỉnh theo chất lượng sống Có nhiều hiệu đầu khác số lần nhập viện, số ngày không xuất đau, số ngày không bị dị ứng, số đột quỵ,… cần quy đổi đơn vị tính để so sánh với nhau[43] QALY tính công thức:

QALY = số năm sống thêm x số thoả dụng

Trong đó, số thoả dụng điều chỉnh cụ thể cho năm sống thêm được, có giá trị khoảng từ đến nhận giá trị âm Giá trị thể cho tình trạng sức khoẻ hồn hảo Giá trị tử vong tình trạng sức khoẻ tồi tệ tử vong Ngoài ra, số thoả dụng có giá trị âm trường hợp tình trạng sức khoẻ tồi tệ tử vong

12

bệnh để theo dõi tình trạng sức khoẻ người bệnh Bộ câu hỏi có đặc điểm: bệnh nhân tự hồn thiện dễ dàng, áp dụng cho đối tượng bệnh nhân, cho giá trị đầu cụ thể ước tính tình trạng sức khoẻ tồi tệ tử vong[13]

1.1.2.5 Mơ hình Markov phân tích chi phí – hiệu

Mơ hình Markov giúp mơ hình hố diễn biến xảy theo chu kỳ[43] Nó mơ tả dịch chuyển bệnh nhân trạng thái sức khoẻ (mỗi trạng thái sức khoẻ tương ứng với chi phí hiệu đầu QALY xác định) mô hình (mỗi dịch chuyển có xác suất dịch chuyển xác định) khung thời gian (time horizon) chu kỳ dịch chuyển (cycle length) Xác suất dịch chuyển xác suất chuyển từ trạng thái sang trạng thái khác, đặc trưng cho trạng thái chiều dịch chuyển Chu kỳ thời gian bệnh nhân chuyển từ trạng thái sang trạng thái khác[43]

Tại chu kỳ, số bệnh nhân nhân với giá trị QALY trạng thái mà họ đứng Tại chu kỳ tiếp theo, xác suất dịch chuyển trạng thái phân bố lại số lượng bệnh nhân trạng thái, tổng giá trị QALY cho chu kỳ ghi chép lại Các chu kỳ tiếp diễn hết khung thời gian Tổng số QALY mà can thiệp đem lại cho bệnh nhân khung thời gian chạy mơ hình tổng QALY tất chu kỳ đem chia tổng số bệnh nhân tham gia chạy mơ hình

Tại khung thời gian đời người (lifetime), mơ hình dừng lại tất bệnh nhân trạng thái tử vong

13

Sơ đồ 1.1 Mô hình Markov cho phân tích chi phí – hiệu

Mơ hình Markov có ưu điểm dễ tính tốn liệu đầu vào thu thập từ nghiên cứu lâm sàng Ưu điểm thứ hai mơ hình mơ khoảng thời gian đời người qua phép ngoại suy từ nghiên cứu lâm sàng thường thực - năm Tuy vậy, việc ngoại suy dựa nhiều giả định không chắn nên gây sai số cho kết quả[43] Phép phân tích độ nhạy sử dụng để đánh giá tác động giả định lên kết nghiên cứu[7]

1.1.2.6 Ngưỡng sẵn sàng chi trả

Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu ICER cịn hiểu chi phí mà người sử dụng can thiệp hiệu phải bỏ thêm để đạt QALY so với can thiệp cịn lại (hay “mua” QALY với “mức giá” ICER) Nếu “mức giá” chấp nhận sẵn sàng chi trả, nói can thiệp đạt chi phí – hiệu so với can thiệp gốc ngược lại Các quan y tế vương quốc Anh sử dụng ngưỡng chi trả 20,000 – 30,000 Bảng Anh, Canada dùng ngưỡng 50,000 Đô la Canada, Úc dùng ngưỡng 50,000 Đô la Úc[23] Thuỵ Sỹ 50,000 Franc Thuỵ Sỹ[6]

14

 ICER < GDP bình quân đầu người (50 triệu Việt Nam đồng): Rất đạt chi phí-hiệu

 GDP < ICER < GDP bình quân đầu người (150 triệu Việt Nam đồng): Đạt chi phí – hiệu

 ICER > GDP bình quân đầu người: Khơng đạt chi phí – hiệu Hiện Việt Nam chưa công bố ngưỡng sẵn sàng chi trả Bộ Y tế trình triển khai xây dựng nghiên cứu ngưỡng sẵn sàng chi trả Việt Nam Trong gia đoạn 2017-2018, Việt Nam áp dụng ngưỡng sẵn sàng chi trả theo khuyến nghị WHO, cụ thể:

 ICER < 50 triệu VNĐ: Rất đạt chi phí – hiệu

 50 triệu VNĐ < ICER < 150 triệu VNĐ: Đạt chi phí – hiệu  ICER > 150 triệu VNĐ: Không đạt chi phí – hiệu

1.1.2.7 Can thiệp so sánh

Nền tảng kinh tế y tế so sánh định lựa chọn Khi nghiên cứu “thuốc x đạt chi phí – hiệu quả”, phải quan tâm “đạt chi phí – hiệu so sánh với gì?” Việc khơng làm (khơng can thiệp) coi can thiệp cho mục đích so sánh Vẫn cịn nhiều tranh luận tiêu chí lựa chọn can thiệp so sánh lý tưởng Nó thuốc với liều dùng sử dụng rộng rãi cho tình trạng bệnh hay hội chứng đó, can thiệp so sánh “tiêu chuẩn vàng” dựa kết từ nghiên cứu lâm sàng Việc chọn can thiệp so sánh không hợp lý gây nên sai số cho kết đánh giá kinh tế y tế[43]

1.1.2.8 Phân tích độ nhạy

15

đánh giá tác động nguồn liệu số lâm sàng, liệu chi phí, nguồn thu thập liệu[34]

Phân tích độ nhạy tất định (deterministic sensitivity analysis DSA) chạy tham số khoảng biến thiên nó, trình bày kết phân tích dạng Sơ đồ lốc xoáy, cho ta biết biến thiên tham số gây ảnh hưởng mạnh tới kết quả[7]

Phân tích độ nhạy xác suất (probabilistic sensitivity analysis PSA) thể phân bố xác suất cho nhóm xác định tham số mơ hình Phân tích chạy mơ phịng khoảng 1,000 – 10,000 mơ cách hồn tồn ngẫu nhiên dựa phân bố tham số[7]

1.2 Ứng dụng Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam

1.2.1 Sự cần thiết Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế sách tại Việt Nam

1.2.1.1 Về sách Y tế

Hiện nay, vấn đề ứng dụng chứng Đánh giá Công nghệ Y tế ngày Chính phủ quan tâm Theo định số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013 Thủ tướng Chính phủ Phê duyệt Chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc nâng cao sức khỏe nhân dân giai đoạn 2011 – 2020, tầm nhìn đến năm 2030, nhiệm vụ quan trọng hệ thống y tế “Xây dựng tiêu chuẩn triển khai công tác đánh giá công nghệ y tế để xác định can thiệp y tế có hiệu lực, hiệu quả, chi phí thấp, bảo đảm chất lượng dịch vụ y tế.”

1.2.1.2 Về sách Xây dựng gói quyền lợi Bảo hiểm y tế

Thực theo định hướng Chính phủ đề ra, Bộ Y tế ngày có sách u cầu cụ thể với việc ứng dụng chứng Đánh giá Công nghệ Y tế xây dựng gói quyền lợi Bảo hiểm y tế

16

và Nguyên tắc, tiêu chí xây dựng thơng tư ban hành danh mục tỷ lệ, điều kiện toán thuốc tân dược thuộc phạm vi hưởng người tham gia bảo hiểm y tế” nêu rõ tầm quan trọng chứng từ Đánh giá kinh tế dược việc xem xét đề xuất bổ sung vào danh mục thuốc tân dược bảo hiểm y tế toán

Ngày 31/8/2018, Bộ Y tế ban hành định số 5315/QĐ-BYT việc điều chỉnh nguyên tắc, tiêu chí xây dựng danh mục thuốc, đề cập việc sử dụng chứng đánh giá công nghệ y tế kinh tế dược việc lự chọn thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Cụ thể yêu cầu chứng đánh giá tác động ngân sách (cho tất thuốc) đánh giá chi phí hiệu (đối với số loại thuốc) tiêu chí để xem xét bổ sung thuốc vào danh mục toán bảo hiểm y tế Với thuốc lựa chọn đầu tay (first line) hướng dẫn chẩn đoán điều trị có thuốc tác dụng Danh mục có chứng đánh giá Kinh tế Dược, thuốc ưu tiên bổ sung có nghiên cứu chi phí – hiệu tin cậy Việt Nam Nếu chưa, cần có tổng quan hệ thống chứng quốc gia khu vực cụ thể yêu cầu chứng đánh giá tác động ngân sách (cho tất thuốc) đánh giá chi phí hiệu (đối với số loại thuốc) tiêu chí để xem xét bổ sung thuốc vào danh mục toán bảo hiểm y tế

1.2.2 Vai trò Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam

Trong Hướng dẫn báo cáo Đánh giá Kinh tế dược Việt Nam, phân tích kinh tế thành phần quan trọng báo cáo phân tích kinh tế dược Các tác giả lựa chọn phân tích kinh tế dạng Tổng quan hệ thống dạng phân tích chi phí – hiệu (với số liệu thực tế Việt Nam) hai[5]

17

tác giả xem xét thực tổng quan hệ thống mới, tách riêng nghiên cứu Việt Nam (nếu có thể)[5]

Đối với trường hợp lựa chọn thực phân tích chi phí – hiệu với số liệu thực tế Việt Nam, chi phí đầu vào tính tốn thực tiễn nước ta, hiệu đầu QALY lấy từ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Việt Nam ước tính dựa việc thực Tổng quan hệ thống hiệu quốc tế[5] Tuy nhiên, việc nghiên cứu lâm sàng Việt Nam hạn chế nên QALY chủ yếu ước tính Tổng quan hệ thống hiệu quốc tế

Đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” thực theo Hướng dẫn báo cáo Đánh giá Kinh tế dược Bộ Y tế, sử dụng phần Báo cáo Kinh tế dược đưa khuyến nghị cho trình đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam

1.2.3 Định hướng sách, sở liệu mạng lưới Đánh giá Kinh tế Dược cho xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế

Hiện nay, Bộ Y tế có định hướng nhiều mặt cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế

Về mặt sách, thể qua việc ban hành quy định, Bộ nêu rõ vai trò Đánh giá kinh tế dược xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế, đồng thời ban hành thức hướng dẫn Đánh giá kinh tế dược câu hỏi EQ-5D-5L chuẩn hóa cho Việt Nam[5]

Về mặt số liệu, thông tin, Bộ Y tế tiến hành xây dựng sở liệu phục vụ cho Đánh giá công nghệ y tế, bao gồm xây dựng liệu chi phí chuẩn dịch vụ y tế, xác định ngưỡng chi trả chung/ngưỡng chi trả cho mức độ bệnh tật, xây dựng mơ hình đánh giá kinh tế y tế mơ hình đánh giá tác động ngân sách chuẩn áp dụng Việt Nam[2]

18

nguyện, đồng thuận đóng góp chung cho phát triển hệ thống Đánh giá Kinh tế dược Việc tăng cường chia sẻ thơng tin, hợp tác hoạt động có liên quan đến đánh giá kinh tế y tế cá nhân, đơn bị, tổ chức nước kiện toàn chất lượng nghiên cứu Đánh giá Kinh tế y tế Việt Nam

1.3 Một số vấn đề suy tim giảm phân suất tống máu

1.3.1 Định nghĩa phân loại suy tim theo phân suất tống máu

Suy tim hội chứng lâm sàng phức tạp, đặc trưng triệu chứng điển hình (ví dụ: khó thở, phù chân mệt mỏi), kèm với dấu hiệu (ví dụ: tĩnh mạch mạch cổ nổi, ran phổi phù ngoại vi) Suy tim hậu tổn thương thực thể hay rối loạn chức tim dẫn đến tâm thất không đủ khả tiếp nhận máu (suy tim tâm trương) tống máu (suy tim tâm thu)[4]

Phân suất tống máu EF (Ejection fraction) hay cịn gọi xác phân suất tống máu thất trái số dùng để đánh giá chức tâm thu thất trái, thể lượng máu thực tế bơm khỏi thất trái vào động mạch chủ sau nhát bóp so với tồn lượng máu chứa thất trái trước lần bơm Cơng thức tính:

EF = (Thể tích cuối tâm trương thất trái – Thể tích cuối tâm thu thất trái)/Thể tích cuối tâm trương thất trái x 100%

Dựa theo phân suất tống máu, suy tim phân loại thành nhóm: Suy tim giảm phân suất tống máu (EF ≤ 40%) hay gọi suy tim tâm thu, suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (EF ≥ 50%) gọi suy tim tâm trương, suy tim với phân suất tống máu bảo tồn, giới hạn (EF = 41 – 49%) suy tim với phân suất tống máu bảo tồn, cải thiện (EF > 40%)

19

hormone thể hệ renin-angiotensin aldosterone hệ thần kinh giao cảm bù lại cách tăng tiền gánh tăng nhịp tim Tâm thất giãn nở để tăng thể tích chứa máu, đảm bảo đủ lượng máu bơm nhát bóp tim Tất điều gây rối loạn cấu trúc tim làm hệ tim mạch bị rối loạn chức năng[40] Ở giai đoạn sớm suy tim, hệ peptide natri làm trung hoà tác dụng bất lợi thay đổi hệ renin-angiotensin sau hệ bị suy giảm chức giai đoạn muộn suy tim Khi khả bù tim cuối bị tải, bệnh nhân bị tình trạng suy tim giảm phân suất tống máu[40]

Xấp xỉ nửa số bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm, nửa cịn lại có phân suất tống máu bảo tồn[46], nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu giảm có tỷ lệ tử vong cao

1.3.2 Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu

Mục tiêu điều trị suy tim làm giảm triệu chứng, ngăn ngừa nhập viện kéo dài sống[4] Điều trị suy tim bao gồm điều trị không dùng thuốc điều trị thuốc

Điều trị không thuốc hay thay đổi lối sống giai đoạn suy tim, bao gồm: hướng dẫn BN tự chăm sóc, hiểu biết bệnh tật, triệu chứng bệnh bắt đầu nặng hơn; hiểu biết điều trị, tác dụng không mong muốn thuốc; thay đổi lối sống: giảm cân, ngừng hút thuốc, không uống rượu, giảm mặn (giảm Natri), tập thể dục, hạn chế nước (suy tim nặng)[4]

Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu thuốc bao gồm nhóm: thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chen thụ thể angiotensin, thuốc ức chế β, nitrate, hydralazine, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc ức chế trực tiếp nút xoang, omega thuốc ức chế neprilysin[4]

1.3.3 Sacubitril/valsartan enalapril điều trị suy tim giảm phân suất tống máu

20

Sau uống, hoạt chất riêng biệt phóng thích, sacubitril chuyển hóa thành dạng có hoạt tính sacubitrilat (bằng khử ethyl esterase) ức chế enzyme neprilysin, ngăn cản thối giáng peptide lợi niệu (ANP BNP), bradykinin số chất khác[31] Còn valsartan ức chế tác dụng angiotensin cách phong bế thụ thể AT-1[42] Sự kết hợp hai chế tạo hiệu lâm sàng tốt bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu[12]

Thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh hiệu sacubitril/valsartan enalapril điều trị suy tim giảm phân suất tống máu[22] Thử nghiệm tài trợ Norvatis, thử nghiệm pha III sở sacubitril/valsartan FDA cấp phép lưu hành Nghiên cứu PARADIGM-HF cho thấy sacubitril/valsartan có hiệu làm giảm tỷ lệ tử vong tỷ lệ nhập viện suy tim vượt trội so với enalapril (trong bối cảnh thuốc ức chế men chuyển angiotensin xem tiêu chuẩn điều trị suy tim giảm phân suất tống máu)[22] Từ kết nghiên cứu này, FDA chấp thuận ARNI điều trị suy tim vào năm 2015 Tuy hiệu cơng nhận tồn giới, đến cấp phép lưu hành 57 quốc gia[24] năm gần đăng ký lưu hành nước ta, sacubitril/valsartan chưa có Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam

21

tống máu sacubitril/valsartan so sánh với enalapril thử nghiệm lâm sàng đánh giá kinh tế y tế

1.3.4 Dịch tễ suy tim giới Việt Nam

Năm 2017, ước tính có khoảng 26 triệu người toàn giới mắc suy tim[30] số tiếp tục tăng

Theo số liệu năm 2000, Mỹ có năm triệu bệnh nhân suy tim, với tỷ lệ mắc hàng năm 400 nghìn tỷ lệ tử vong năm 250 nghìn người Các chuyên gia dự báo số người bị suy tim Mỹ tăng gấp đôi, đạt mức 10 triệu người vào năm 2035[3] Năm 2016, châu Âu, tổng số bệnh nhân suy tim 10 triệu người, tỷ lệ mắc hàng năm gần 600 nghìn tỷ lệ tử vong hàng năm lên tới 300 nghìn bệnh nhân, điều trị bệnh viện 5-6 ngày tháng, tổng chi phí khoảng 5,000 – 10,000 $ tháng[3]

Tại Việt Nam, dù chưa có nghiên cứu thức tỷ lệ mắc bệnh suy tim, song theo tần suất mắc bệnh giới, ước tính có khoảng 320,000 đến triệu người nước ta bị suy tim[1] Theo ghi nhận Viện Tim mạch Quốc gia vào tháng 10 năm 2008, hầu hết khoa tình trạng tải phải nằm ghép hai, ghép ba bệnh nhân giường[3] Dân số già hố góp phần làm tăng tỉ lệ bệnh suy tim[41], với gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường, cao huyết áp béo phì làm gia tăng tỷ lệ mắc suy tim giảm phân suất tống máu[36] Việt Nam bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2011 với 7% người 65 tuổi, năm 2019 số người 65 tuổi chiếm 8,3% dân số Việt Nam quốc gia dân số siêu già vào năm 2050 Bệnh suy tim có tiên lượng xấu với bệnh nhân trẻ tuổi tuổi cao tiên lượng xấu Với bệnh nhân điều trị bệnh viện, có tới 75% số bệnh nhân không sống năm[45] Xấp xỉ nửa số bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm, nửa cịn lại có phân suất tống máu bảo tồn[46], nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu giảm có tỷ lệ tử vong cao

22

tống máu chứng minh hiệu giới sacubitril/valsartan trở nên cấp thiết Vì vậy, việc xem xét thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam hợp lý, đặc biệt bối cảnh Bảo hiểm y tế Việt Nam bao phủ 90% dân số

23

CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng, thời gian địa điểm nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu đề tài tồn nghiên cứu phân tích đánh giá chi phí – hiệu sacubitril/valsartan so với can thiệp điều trị khác điều trị suy tim giảm phân suất tống máu toàn giới từ trước đến

Trong đó, nghiên cứu phải thoả mãn điều kiện chọn mẫu xác định đề tài

Đề tài thực Việt Nam

Thời gian thực đề tài từ ngày 13/10/2019 đến ngày 14/5/2020

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Đề tài sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm bước:

2.2.1 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu

Trên giới, chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu so với can thiệp điều trị (thuốc) khác đánh nào?

2.2.2 Tìm kiếm nghiên cứu

Việc tìm kiếm nghiên cứu thực vào ngày 21/12/2019 (tìm kiếm cập nhật vào ngày 12/5/2020) sở liệu Pubmed The Cochrane Library nhằm trích xuất liệu từ nghiên cứu thực phân tích chi phí - hiệu sacubitril/valsartan điều trị bênh nhân suy tim giảm phân suất tống máu

Câu lệnh tìm kiếm xây dựng phương pháp PICO để xác định từ khố theo mơ tả bảng đây:

Bảng 2.1 Từ khoá cho phương pháp PICO

Population Suy tim giảm phân suất tống máu Intervention Sacubitril/valsartan

24

Các từ đồng nghĩa với từ khoá tìm kiếm đầy đủ, kết hợp với tốn tử OR AND để tìm kiếm hai sở liệu, đảm bảo khơng bị sót nghiên cứu

Câu lệnh tìm kiếm sử dụng cho đề tài này: (“cost per additional responder” OR “cost effectiveness” OR “cost-effectiveness” OR “cost efficacy” OR “cost-efficacy” OR “cost benefit” OR “cost-benefit” OR “cost consequence” OR “cost utility” OR “cost-utility” OR “economic evaluation” OR “ICER” OR “health technology assessment” OR “HTA”) AND (“sacubitril/valsartan” OR LCZ696 OR “LCZ-696” OR sacubitril OR “sacubitril-valsartan” OR entresto)

2.2.3 Lựa chọn nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Nghiên cứu đánh giá đầy đủ chi phí – hiệu sacubitril/valsartan đất nước cụ thể

 Sử dụng QALY làm kết  Ngơn ngữ tiếng Anh

 Đối tượng bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu Tiêu chuẩn loại trừ:

 Khơng phải phân tích chi phí – hiệu  Không phải thuốc sacubitril/valsartan

 Không phải bệnh suy tim giảm phân suất tống máu  Không sử dụng QALY

 Khơng có full-texts

 Khơng viết tiếng Anh

Việc lựa chọn nghiên cứu khơng có giới hạn thời gian cơng bố nghiên cứu

2.2.4 Trích xuất liệu

Những nghiên cứu chọn sau trích xuất liệu nhằm đưa khuyến nghị Cụ thể đặc điểm sau trích xuất:

25

 Năm công bố nghiên cứu năm quy đổi giá trị chi phí  Quan điểm chi trả

 Khung thời gian  Tỷ lệ chiết khấu  Tài trợ

 Can thiệp so sánh  Giá trị ICER

 Ngưỡng sẵn sàng chi trả  Kết luận

 Kết phương pháp phân tích độ nhạy

Tính chi phí-hiệu sacubitril/valsartan so với enalapril đánh giá qua số ICER (chi phí cần chi thêm cho đơn vị hiệu tăng lên) Nếu giá trị ICER nhỏ ngưỡng chi trả quốc gia, đồng thời kết từ phân tích độ nhạy cho thấy giá trị ICER ổn định ngưỡng chi trả này, sacubitril/valsartan kết luận đạt chi phí-hiệu so với enalapril quốc gia

Để tiến hành so sánh kết trích xuất từ nghiên cứu, tất chi phí quy đổi Dollar Mỹ năm 2020 Đầu tiên, đơn vị tiền tệ khác Dollar Mỹ đổi Dollar Mỹ theo tỷ giá trung bình năm Ngân hàng Thế giới, năm quy đổi giá trị chi phí nghiên cứu (nếu khơng có lấy theo năm cơng bố nghiên cứu)

Ví dụ cơng thức đổi từ Euro sang USD: Giá trị theo USD = giá trị theo Euro x tỷ giá Euro/USD (tỷ giá trung bình năm quy đổi)

Sau giá trị Dollar Mỹ năm đổi giá trị năm 2020 cách sử dụng tỷ số giá tiêu dùng CPI Mỹ (dữ liệu lấy ngày 13/5/2020 Tradingeconomics)

26

2.2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Bảng kiểm CHEERS[38] sử dụng để đánh giá chất lượng nghiên cứu Trong đó, nghiên cứu đánh giá theo tiêu chí 24 tiêu chí

27

CHƯƠNG - KẾT QUẢ

Ở chương này, kết nghiên cứu trình bày theo ba phần  Tìm kiếm nghiên cứu

 Đánh giá chất lượng nghiên cứu  Phân tích nội dung nghiên cứu

3.1 Tìm kiếm nghiên cứu

Tổng cộng 52 nghiên cứu tìm thấy sau áp dụng câu lệnh tìm kiếm sở liệu Trong đó, 33 nghiên cứu từ Pubmed 19 nghiên cứu từ Cochrane Library

Trong đó, Pubmed hệ thống truy tìm liệu tương tác Thư viện quốc gia Mỹ (NLM), quản lý liệu thuộc lĩnh vực y tế, dược học, kinh tế y tế, kinh tế dược, thông tin sinh học,… Cochrane Library sưu tập sở liệu khổng lồ giới y khoa, cung cấp tổ chức Cochrane Mục đích cốt lõi Cochrane Library xây dựng sở liệu đầy đủ tập hợp nghiên cứu y học thực tốt nhất, làm tảng liệu cho y học thực chứng

Quá trình loại nghiên cứu trùng lặp, phát nghiên cứu bị trùng lặp giống hệt (cùng nghiên cứu đăng hai sở liệu Pubmed Cochrane Library)

44 nghiên cứu lại tiếp tục chọn lọc cách rà sốt tiêu đề tóm tắt Sử dụng tiêu chí loại trừ nêu CHƯƠNG - 2, có 28 nghiên cứu tiếp tục bị loại trừ bởi:

 Không phải nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu (n = 20)  Không phải thuốc sacubitril/valsartan (n = 1)

 Không phải bệnh suy tim giảm phân suất tống máu (n = 1)  Khơng sử dụng QALY để tính tốn hiệu (n = 1)

 Khơng có toàn văn (n = 5)

28

Cuối cùng, 15 nghiên cứu chọn cho tổng quan hệ thống Quá trình tìm kiếm nghiên cứu ghi lại theo sơ đồ PRISMA (Sơ đồ 3.1.)

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ PRISMA cho trình tìm kiếm nghiên cứu

Nguồn Pubmed (n = 33)

Nguồn Cochrane Library (n = 19)

Sau loại trùng lặp (n = 44)

Rà soát tiêu đề tóm tắt (n = 44)

Số nghiên cứu bị loại trừ (n = 28)

Không phải phân tích chi phí – hiệu (n = 20) Không phải thuốc sacubitril/valsartan (n = 1) Không phải bệnh HFrEF (n = 1)

Không sử dụng QALY (n = 1) Khơng có full-texts (n = 5) Rà sốt tồn văn

(n = 16)

Số nghiên cứu bị loại trừ (n = 1) Không phải tiếng Anh (n = 1)

Nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống

29

3.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

3.2.1 Phân loại kết dựa thang điểm tốt, khá, trung bình trung bình

Bảng kiểm CHEERS sử dụng để đánh giá chất lượng nghiên cứu Sử dụng 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS đối chiếu với nghiên cứu 15 nghiên cứu tìm

Kết đánh giá chất lượng 15 nghiên cứu sau:  14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt

 nghiên cứu (khoảng 6%) có chất lượng (nghiên cứu Ramos cộng Hà Lan 2017)

Có nghiên cứu đạt tuyệt đối 24 tiêu chí bao gồm nghiên cứu: Chin cộng Úc 2019, Krittayaphong cộng Thái Lan 2018, van der Pol cộng Đức 2019

30

3.2.2 Đánh giá nghiên cứu theo tiêu chí 24 tiêu chí Bảng 3.1 Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS

STT Tiêu đề & tóm tắt Số nghiên cứu đáp ứng

1 Tiêu đề 15

2 Tóm tắt 14

Đặt vấn đề

3 Bối cảnh & mục tiêu 15

Phương pháp

4 Đối tượng 14

5 Bối cảnh địa điểm 15

6 Quan điểm nghiên cứu 13

7 Can thiệp so sánh 11

8 Khung thời gian 14

9 Tỉ lệ chiết khấu 13

10 Sự lựa chọn hiệu đầu 15

11 Đo lường hiệu 15

12 Đo lường lượng giá hiệu dựa

trên mức độ ưa chuộng 14

13 Nguồn liệu & ước tính chi phí 15

14 Đơn vị tiền tệ & tỷ giá

15 Lựa chọn mơ hình 14

16 Các phép giả định mơ hình 12

17 Các phép phân tích 15

Kết

18 Các tham số nghiên cứu 15

19 Kết chi phí – hiệu 15

20 Sự bất định phép đo lường 15

21 Sự không quán tham số 15

Bàn luận

22 Bàn luận 15

Khác

23 Tài trợ & tác động 12

24 Bất đồng quan điểm 10

31

không đề cập cách hiệu chỉnh tỷ giá tiền tệ từ nguồn liệu sang thời điểm nghiên cứu

Tiêu chí đáp ứng thứ hai “Bất đồng quan điểm” (Mơ tả tồn xung đột lợi ích tiềm tàng xảy tuân thủ quy định đăng tải tạp chí) với 10 nghiên cứu đáp ứng Năm nghiên cứu cịn lại khơng đề cập đến việc trình nghiên cứu, tác giả có bất đồng khơng 10 nghiên cứu có đề cập tới vấn đề này, bất đồng tiềm nghiên cứu chủ yếu vài tác giả nhóm tác giả nhận tài trợ từ Norvatis Tiêu chí đáp ứng thứ ba “can thiệp so sánh” (Mô tả phương án can thiệp lựa chọn đưa vào so sánh nêu rõ lý lựa chọn) với 11 nghiên cứu đáp ứng Trong 11 nghiên cứu này, nghiên cứu có can thiệp so sánh enalapril, nghiên cứu so sánh sacubitril/valsartan với lisinopril nghiên cứu dùng máy khử rung tim nghiên cứu cịn lại khơng đề cập việc chọn can thiệp enalapril để so sánh phù hợp

Tiêu chí đáp ứng thứ tư “Tài trợ & tác động” (Mô tả nghiên cứu tài trợ nào, vai trò nhà/cơ quan tài trợ khâu xác định vấn đề, thiết kế, tiến hành báo cáo kết phân tích Mơ tả tồn nguồn hỗ trợ khơng phải tiền khác (nếu có)) với 12 nghiên cứu đáp ứng nghiên cứu cịn lại khơng đáp ứng bao gồm:

 nghiên cứu không đề cập tới việc nghiên cứu có tài trợ khơng

 nghiên cứu có đề cập nhà tài trợ khơng báo cáo cụ thể tác động nhà tài trợ tới trình thực nghiên cứu

Cùng đáp ứng thứ tư với 12 nghiên cứu đáp ứng tiêu chí “Các phép giả định dùng mơ hình” (Mơ tả chi tiết cấu trúc phép giả định sử dụng cho mơ hình) Ba nghiên cứu không đáp ứng không đề cập hay mô tả chi tiết cấu trúc phép giả định sử dụng cho mơ hình

32

3.2.3 Đánh giá cụ thể nghiên cứu theo tiêu chí bảng kiểm CHEERS

Bảng 3.2 Kết so sánh nghiên cứu cụ thể với tiêu chí Bảng kiểm CHEERS

Ademi Borges McMurray Chin Gaziano

Tiêu đề & tóm tắt

Tiêu đề     

Tóm tắt    

Đặt vấn đề

Bối cảnh & mục tiêu     

Phương pháp

Đối tượng     

Bối cảnh địa điểm     

Quan điểm nghiên cứu     

Can thiệp so sánh    

Khung thời gian     

Tỉ lệ chiết khấu     

Sự lựa chọn hiệu đầu     

Đo lường hiệu     

Đo lường lượng giá hiệu

dựa mức độ ưa chuộng     

Nguồn liệu & ước tính chi phí     

Đơn vị tiền tệ & tỷ giá   

Lựa chọn mơ hình     

Các phép giả định mơ hình   

Các phép phân tích     

Kết

Các tham số nghiên cứu     

Kết chi phí – hiệu     

Sự bất định phép đo lường     

Sự không quán tham số     

Bàn luận

Bàn luận     

Khác

Tài trợ & tác động    

Bất đồng quan điểm  

33

King Krittayaphong Liang Park Ramos

Tiêu đề & tóm tắt

Tiêu đề     

Tóm tắt     

Đặt vấn đề

Bối cảnh & mục tiêu     

Phương pháp

Đối tượng     

Bối cảnh địa điểm     

Quan điểm nghiên cứu     

Can thiệp so sánh    

Khung thời gian    

Tỉ lệ chiết khấu   

Sự lựa chọn hiệu đầu     

Đo lường hiệu     

Đo lường lượng giá hiệu dựa

trên mức độ ưa chuộng    

Nguồn liệu & ước tính chi phí     

Đơn vị tiền tệ & tỷ giá   

Lựa chọn mơ hình    

Các phép giả định mơ hình    

Các phép phân tích     

Kết

Các tham số nghiên cứu     

Kết chi phí – hiệu     

Sự bất định phép đo lường     

Sự không quán tham số     

Bàn luận

Bàn luận     

Khác

Tài trợ & tác động    

Bất đồng quan điểm   

34

Sandhu van der Pol

2019

van der Pol

2017 Zaca Zueger

Tiêu đề & tóm tắt

Tiêu đề     

Tóm tắt     

Đặt vấn đề

Bối cảnh & mục tiêu     

Phương pháp

Đối tượng    

Bối cảnh địa điểm     

Quan điểm nghiên cứu    

Can thiệp so sánh   

Khung thời gian     

Tỉ lệ chiết khấu     

Sự lựa chọn hiệu đầu     

Đo lường hiệu     

Đo lường lượng giá hiệu

dựa mức độ ưa chuộng     

Nguồn liệu & ước tính chi phí     

Đơn vị tiền tệ & tỷ giá  

Lựa chọn mơ hình     

Các phép giả định mơ hình     

Các phép phân tích     

Kết

Các tham số nghiên cứu     

Kết chi phí – hiệu     

Sự bất định phép đo lường     

Sự không quán tham số     

Bàn luận

Bàn luận     

Khác

Tài trợ & tác động    

Bất đồng quan điểm     

TỔNG ĐIỂM 22 24 21 22 23

Bảng 3.3 Tần số điểm đánh giá chất lượng 15 nghiên cứu

Khá Tốt

Số điểm 19 20 21 22 23 24

35

Nghiên cứu có điểm số thấp (19 điểm) nghiên cứu có chất lượng nghiên cứu Ramos cộng Hà Lan 2017 Nghiên cứu không thực tốt tiêu chí sau:

 Khung thời gian: Tác giả có nêu khung thời gian đời người khơng có giải thích cho lựa chọn khung thời gian

 Lựa chọn mơ hình: Khơng đề cập tới mơ hình chọn nghiên cứu khơng có sơ đồ cho mơ hình

 Các phép giả định mơ hình: Khơng nêu giả định cho mơ hình

 Tài trợ tác động: Không đề cập nghiên cứu  Bất đồng quan điểm: Không đề cập nghiên cứu

3.3 Phân tích nội dung nghiên cứu

Tất 15 nghiên cứu lấy đối tượng từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM-HF liệu trích xuất bao gồm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ chuyển trạng thái sức khoẻ, tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ gặp tác dụng phụ trầm trọng,

Xét cách ước lượng QALY, tất nghiên cứu sử dụng câu hỏi EQ-5D, với liệu đầu vào để tính tốn QALY liệu trích xuất từ nghiên cứu PARADIGM-HF

Nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu tổng hợp theo 11 nội dung: Tác giả quốc gia thực nghiên cứu, năm công bố nghiên cứu năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu quả, quan điểm nghiên cứu, khung thời gian chạy mơ hình, mức chiết khấu, nguồn tài trợ nghiên cứu, tên can thiệp so sánh với sacubitril/valsartan, giá trị ICER (theo giá trị gốc giá trị quy đổi USD 2020), ngưỡng chi trả, kết nghiên cứu kết phân tích độ nhạy

36

Bảng 3.4 Tổng hợp đặc điểm & nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu so sánh sacubitril/valsartan với phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu

Nghiên cứu (Quốc gia) Năm công bố Quan điểm Khung thời gian Chiết khấu (chi phí, QALY) Tài trợ Can thiệp so sánh

ICER – giá trị gốc (giá trị quy

đổi USD 2020)

Ngưỡng chi trả

Kết

nghiên cứu Kết phân tích độ nhạy

Ademi CS [6] Thuỵ Sỹ

2017

Hệ thống y tế Thuỵ

Sỹ

Đời

người 3%, 3% Novartis SV với ENA 25,684 CHF (27,628 $) 50,000

CHF Đạt

Trong phân tích DSA, ICER tỏ ổn định

Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 50,000 CHF ICER đạt 99% Borges CS

[8] Bồ Đào Nha

2019 Xã hội Đời

người 5%, 5% Novartis SV với ENA

22,702 €

(25,685 $) 30,000 € Đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định nhỏ 36,059 € Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 30,000 €

ICER đạt 74% Chin CS [9]

Úc 2019

Hệ thống

y tế Úc 20 năm 5%, 5% Không

SV với ENA 40,513 AUD (28,647 $) 50,000

AUD Đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định nhỏ 50,000 AUD Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 50,000

AUD ICER đạt 74%

Gaziano CS [14]

Mỹ

2016

Cơ quan chi trả dịch vụ y

tế Mỹ

30 năm 3%, 3% Norvatis SV với ENA

45,017 $

(48,439 $) 50,000 $ Đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định hầu hết nhỏ 50,000 $ Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 70,000 $

37 Nghiên cứu (Quốc gia) Năm công bố Quan điểm Khung thời gian Chiết khấu (chi phí, QALY) Tài trợ Can thiệp so sánh

ICER – giá trị gốc (giá trị quy

đổi USD 2020)

Ngưỡng

chi trả Kết luận Kết phân tích độ nhạy

King CS [18] Mỹ 2016 (tỷ giá $ 2015) Cơ quan trả phí bảo hiểm y tế Mỹ

Đời

người 3%, 3% Không

SV với ENA

50,959 $ (55,525 $)

50,000$ Không đạt Trong phân tích DSA, ICER ổn định Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 50,000 $ 100,000 $ ICER đạt 57%

và 80% 100,000$ Đạt

Krittayaphong CS [19]

Thái Lan 2018 (giá trị quy đổi 2017) Hệ thống y tế Thái

Lan

Đời

người 3%, 3% Không

SV với ENA 162,276 THB (5,195 $) 160,000

THB Không đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả

160,000 THB ICER đạt 48%

Liang CS [20] Singapore

2017

Cơ quan chi trả dịch vụ y

tế Singapore

10 năm 3%, 3% Không

SV với ENA 74,592 SGD (58,189 $) 30,000

SGD Không đạt

Trong phân tích DSA, thay đổi biến tỷ lệ tử vong biến cố tim mạch, ICER biến

thiên từ 41,019 SGD đến 1,447,103 SGD

Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 30,000 50,000 SGD ICER đạt 1%

và 12% 50,000

38 Nghiên cứu (Quốc gia) Năm công bố Quan điểm Khung thời gian Chiết khấu (chi phí, QALY) Tài trợ Can thiệp so sánh

ICER – giá trị gốc (giá trị quy

đổi USD 2020)

Ngưỡng

chi trả Kết luận Kết phân tích độ nhạy

McMurray CS [21] Vương quốc Anh, Đan Mạch Colombia 2017 Hệ thống y tế quốc gia Vương quốc Anh, Đan Mạch Colombia Đời người 3.5%, 3.5% (Anh) Novartis SV với ENA € 20,393

(24,293 $) € 35,793 Đạt Trong phân tích độ nhạy, giá trị

ICER ổn định nằm ngưỡng chi trả quốc gia

Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả cột bên, ICER quốc gia

đạt 94%; 84% 95% 3%, 3%

(Đan Mạch)

€ 22,620

(26,946 $) € 33,624 Đạt

5%, 5% (Colombi

a)

€ 11,200

(13,341 $) € 16,000 Đạt

Park CS[25]

Hàn Quốc 2019

Cơ quan chi trả dịch vụ y

tế Hàn Quốc

Đời

người 5%, 5% Novartis SV với ENA

12,722 $

(12,851 $) 20,000 $ Đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định ln nhỏ ngưỡng chi trả 20,000 $ Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả

20,000 $ ICER SV so với ENA SV so với ARB đạt 87.6% 89% SV

với ARB

11,970 $

(12,092 $) 20,000 $ Đạt Ramos

CS[27] Hà Lan

2017 Xã hội Đời

người 4%, 1.5% Novartis SV với ENA

17,600 €

(20,966 $) 50,000 € Đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả

39 Nghiên cứu (Quốc gia) Năm công bố Quan điểm Khung thời gian Chiết khấu (chi phí, QALY) Tài trợ Can thiệp so sánh

ICER – giá trị gốc (giá trị quy

đổi USD 2020)

Ngưỡng

chi trả Kết luận Kết phân tích độ nhạy

Sandhu CS[29]

Mỹ

2016 Xã hội Đời

người 3%, 3%

Sở thương binh Mỹ SV với LIS 47,053 $

(450,630 $) 100,000 $ Đạt

Trong phân tích DSA, ICER ổn định Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả

100,000 $ ICER đạt 99.4%

van der Pol CS[32]

Đức

2019

Cơ quan bảo hiểm

y tế Đức

Đời

người 3%, 3% Không

SV với ENA

19,300 €

(21,836 $) 18,250 € Khơng đạt

Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 19,300 € ICER đạt 41%

van der Pol CS[33] Hà Lan

2017

Cơ quan chi trả dịch vụ y tế Hà Lan

Đời

người 4%, 1.5% Không

SV với ENA

19,113 €

(22,768 $) 20,000 €

Đạt với giá thuốc <14.14 € (16.84 $) ngày

Trong phân tích DSA, ICER ổn định Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả

20,000 € ICER đạt 75% (giá thuốc 5.25 €/ngày)

Zaca [35]

Italia 2018

Cơ quan chi trả dịch vụ y

tế Italia

10 năm 3%, 3% Không đề cập

SV với ICD

Giảm 13,302 € (16,110 $) tăng

0.14 QALY

Không đề

cập Đạt

40

Nghiên cứu (Quốc gia)

Năm công bố

Quan điểm

Khung thời gian

Chiết khấu (chi

phí, QALY)

Tài trợ

Can thiệp

so sánh

ICER – giá trị gốc (giá trị quy

đổi USD 2020)

Ngưỡng

chi trả Kết luận Kết phân tích độ nhạy

Zueger CS[47]

Mỹ

2018

Cơ quan chi trả dịch vụ y

tế Mỹ

5 năm 3%, 3% Không

SV với ENA

143,891 $

(147,679 $) 100,000 $ Không đạt

Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả 100,000 $ ICER đạt 10%

Chú thích ARB (Angiotensin receptor blockers): thuốc chẹn thụ thể angiotensin, AUD: đồng Dollar Úc, CHF: đồng Franc Thuỵ Sỹ, CS:

41

3.3.1 Tác giả quốc gia thực nghiên cứu, năm công bố nghiên cứu và năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu

 12 nghiên cứu thực quốc gia phương tây (Mỹ, châu Âu Úc)

o nghiên cứu thực Mỹ: Gaziano cộng 2016, King cộng 2016, Sandhu cộng 2016, Zueger cộng 2018

o nghiên cứu thực châu Âu với nước (Thuỵ Sỹ, Bồ Đào Nha, Vương quốc Anh, Đan Mạch, Hà Lan, Đức Italia) o nghiên cứu tiến hành Úc: Chin cộng 2019

 nghiên cứu thực ba nước châu Á : Thái Lan, Hàn Quốc, Singapore

3.3.2 Năm công bố nghiên cứu năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu

Tất 15 nghiên cứu công bố năm năm trở lại (2016 – 2019)

Có nghiên cứu có thời gian cơng bố nghiên cứu năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu khơng giống Cụ thể, nghiên cứu King cộng Mỹ công bố năm 2016 sử dụng tỷ giá năm 2015, nghiên cứu Krittayaphong cộng Thái Lan 2018 sử dụng tỷ giá năm 2017

3.3.3 Quan điểm nghiên cứu

12 nghiên cứu thực quan điểm nhà cung cấp dịch vụ y tế tổ chức chi trả bên thứ ba (với hai loại chi phí chi phí thuốc viện phí) ba nghiên cứu thực quan điểm xã hội Trong có nghiên cứu đạt nghiên cứu không đạt chi phí – hiệu

42

3.3.4 Khung thời gian chạy mơ hình

14 nghiên cứu chạy mơ hình theo khung thời gian đời người coi đời người (tất bệnh nhân tử vong sau chạy xong mơ hình)

Nghiên cứu Zueger áp dụng khung thời gian năm cho nghiên cứu lâm sàng móng PARADIGM-HF có khung thời gian 28 tháng, ngoại suy khung thời gian đời người gây nhiều sai số

3.3.5 Mức chiết khấu

Chiết khấu thể giá trị thời gian lên giá trị tiền Chiết khấu không liên quan tới lạm phát Con người thích nhận tiền thời điểm nhận tiền vào thời điểm tương lai rủi ro bất định tương lai Bởi vậy, giá trị tiền nhận hôm coi đáng giá số tiền hứa hẹn tương lai Mức điều chỉnh gọi mức chiết khấu[43]

Toàn 15 nghiên cứu sử dụng tỷ lệ chiết khấu cho chi phí QALY theo khuyến cáo từ nhiều nghiên cứu phân tích kinh tế

3.3.6 Nguồn tài trợ nghiên cứu

14 nghiên cứu nêu nguồn tài trợ gồm có:

 nghiên cứu nêu rõ nghiên cứu tài trợ Norvatis  nghiên cứu tài trợ bở Sở thương binh Mỹ

 nghiên cứu không nhận tài trợ

1 nghiên cứu không đề cập vấn đề trợ nghiên cứu

3.3.7 Can thiệp so sánh với sacubitril/valsartan

14 nghiên cứu sử dụng can thiệp so sánh thuốc ức chế men chuyển:  13 nghiên cứu sử dụng can thiệp so sánh enalapril

 nghiên cứu sử dụng can thiệp so sánh lisinopril

43

3.3.8 Giá trị ICER

Các nghiên cứu sử dụng đơn vị tiền tệ khác (đồng Franc Thuỵ Sĩ, đồng Euro, đồng Dollar Mỹ, đồng Bạt Thái Lan,…) nên tất quy đổi sang dollar Mỹ thời điểm 15/5/2020 cách sử dụng số giá tiêu dùng CPI Mỹ tỷ giá hối đoái ngân hàng giới (dữ liệu lấy tradingeconomics) Sau quy đổi thu kết quả:

 So sánh ICER 15 nghiên cứu: ICER biến thiên khoảng từ thấp 5,195 $ (Kittayaphong Thái Lan) đến cao 143,891 $ (Zueger Mỹ)

 So sánh ICER nước châu Âu (Vương quốc Anh, Đan Mạch, Thuỵ Sỹ, Đức, Italia, Hà Lan Bồ Đào Nha): ICER dao động khoảng từ 20,966 $ (Ramos cộng Hà Lan) đến 27,628 $ (Ademi cộng Thuỵ Sỹ)

 So sánh ICER quốc gia châu Á , ICER cụ thể 5,195 $ Thái Lan, 12,851 $ Hàn Quốc cao 58,189 $ Singapore

3.3.9 Ngưỡng sẵn sàng chi trả

Ngưỡng sẵn sàng chi trả khác quốc gia Ngưỡng sẵn sàng chi trả thấp Thái Lan (160,000 Bạt Thái Lan xấp xỉ 5,000 $) cao Mỹ 150,000 $ (Zueger cộng sự)

Tuy nhiên, quốc gia, ngưỡng chi trả khơng thống Ví dụ Mỹ, ngưỡng chi trả 50,000 $, 100,000 $, 150,000 $ cao

3.3.10 Kết nghiên cứu

 11 nghiên cứu (khoảng 73%) có kết sacubitril/valsartan đạt chi phí – hiệu Trong đó:

o nghiên cứu so sánh với enalapril

o nghiên cứu so sánh với lisinopril (một thuốc có chế ức chế men chuyển angiotensin giống enalapril)

44

 nghiên cứu (khoảng 27%) cho kết sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so với enalapril

Trong nghiên cứu cho kết sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so với enalapril, tất nghiên cứu không tài trợ Novartis, nghiên cứu thực châu Á (Thái Lan, Singapore)

3.3.11 Kết phân tích độ nhạy

45

CHƯƠNG - BÀN LUẬN 4.1 Kết đề tài

Về chất lượng nghiên cứu theo đánh giá bảng kiểm CHEERS:

Trong 15 nghiên cứu, có 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt, đó, nghiên cứu đạt tuyệt đối 24 tiêu chí bao gồm nghiên cứu Sacubitril/valsartan thuốc cấp phép lưu hành thị trường nước từ năm 2015 Vì vậy, tất 15 nghiên cứu tìm nghiên cứu thực năm gần (2016 – 2019) Như vậy, năm, số lượng nghiên cứu tìm nhiều (15 nghiên cứu) chất lượng nghiên cứu cao, chứng tỏ sacubitril/valsartan nhận quan tâm từ nhiều quốc gia y tế giới Vì vậy, việc tiến hành nghiên cứu chi phí – hiệu để làm sở xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế cần quan tâm sớm triển khai thực

Sacubitril/valsartan hầu hết đạt chi phí – hiệu so với can thiệp so sánh quốc gia phương Tây (bao gồm nước Mỹ, châu Âu Úc), trừ nghiên cứu King cộng 2016 Mỹ, sacubitril/valsartan so với enalapril không đạt ngưỡng chi trả 50,000 $ đạt ngưỡng chi trả 100,000 $ Nghiên cứu ba nước châu Á , kết đạt chi phí – hiệu nghiên cứu Park cộng 2018 Hàn Quốc, khơng đạt chi phí – hiệu Thái Lan (theo nghiên cứu Krittayaphong cộng 2018) Singapore (theo nghiên cứu Liang cộng 2017)

Nghiên cứu Krittayaphong cộng 2018 đáp ứng đầy đủ 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS nên nghiên cứu có chất lượng tốt Hơn nữa, Thái Lan đất nước có tương đồng y tế kinh tế - xã hội với nước ta nên xem xét kỹ nghiên cứu để làm gợi ý cho khuyến nghị sacubitril/valsartan thực tế Việt Nam

Về quan điểm nghiên cứu: 12 15 nghiên cứu tính liệu chi phí

46

Trong nghiên cứu sử dụng quan điểm xã hội: Nghiên cứu Borges cộng Bồ Đào Nha 2019 nghiên cứu Sandhu cộng Mỹ 2016 báo cáo thực quan điểm xã hội, nghiên cứu khơng có chi phí gián tiếp sức lao động Dù điều không tác giả đề cập giải thích, kết hai nghiên cứu khơng thay đổi nhiều tuổi trung bình đối tượng nghiên cứu PARADIGM-HF xấp xỉ 63 tuổi, độ tuổi nghỉ hưu nhiều quốc gia

Việt Nam khuyến cáo sử dụng quan điểm người chi trả bởi:  Xây dựng tính tốn gói chi phí dễ dàng rõ ràng

 Đối với gói quyền lợi Bảo hiểm y tế, quan điểm từ phía người nắm giữ quỹ quan trọng

Như vậy, quan điểm 12 nghiên cứu sử dụng quan điểm người chi trả phù hợp với điều kiện thực tế Việt Nam Trong 12 nghiên cứu có nghiên cứu đạt nghiên cứu khơng đạt chi phí – hiệu

Sự ảnh hưởng việc chọn khung thời gian tới kết ICER: Thử

nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF thực 27 tháng khiến nghiên cứu phân tích chi phí - hiệu phải sử dụng phép ngoại suy cho khung thời gian đời người Các nghiên cứu thay đổi khung thời gian tác động mạnh tới giá trị ICER

Cụ thể, King cộng 2017 tính tốn khoảng giá trị ICER 249,411 $ khung thời gian năm, 50,959 $ khung thời gian đời người Gaziano cộng 2016 cho thấy điều tương tự, giá trị ICER 165,964 $ khung thời gian 27 tháng Sandhu cộng 2016 tính ICER 120,623 $ khung thời gian 27 tháng Zueger cộng 2018 chạy phân tích độ nhạy cho khung thời gian năm, năm, 10 năm, 30 năm cho giá trị ICER giảm dần 223,344 $ - 143,891 $ - 89,824 $ - 67,997 $ Điều lợi ích dài hạn sacubitril/valsartan

47

Từ thông tin trên, tơi đưa kiến nghị, nhà hoạch định sách Việt Nam trả cho thuốc sacubitril/valsartan từ sớm dài hạn giá trị ICER ngày giảm dùng thuốc lâu dài Hầu hết nghiên cứu sử dụng khung thời gian đời người nên khuyến nghị việc thực nghiên cứu chi phí – hiệu Việt Nam nên lấy khung thời gian đời người

Về tác động nguồn tài trợ: Thuốc nghiên cứu phát triển

bởi Novartis Trong số 15 nghiên cứu, sáu nghiên cứu (40%) tài trợ Novartis, ba nghiên cứu không nêu nêu không rõ ràng nhà tài trợ tác động nhà tài trợ tới cơng đoạn q trình nghiên cứu, sáu nghiên cứu cịn lại có nghiên cứu khơng nhận tài trợ từ tổ chức nghiên cứu tài trợ Sở thương binh Mỹ Nhiều tác giả phụ nhân viên công ty Norvatis tham gia vào q trình thiết kế nghiên cứu Cơng ty Norvatis trực tiếp trả lương cung cấp nhiều lợi ích khác cho nhiều tác giả tham gia

Bốn nghiên cứu cho kết không đạt chi phí – hiệu nghiên cứu không tài trợ Novartis, bao gồm nghiên cứu King cộng 2016 (Mỹ), Prittayaphong cộng 2018 (Thái Lan), Liang cộng 2017 (Singapore) van der Pol cộng 2019 (Đức) Điều gợi ý tài trợ Novartis có tác động định tới kết nghiên cứu

Dù nghiên cứu kiểm duyệt tạp chí uy tín khơng có vi phạm báo cáo, kết cho thấy có tỷ lệ cao nghiên cứu khơng đạt chi phí – hiệu khơng Norvatis tài trợ Việt Nam nên cân nhắc việc có sử dụng hay không nguồn nhận tài trợ từ Norvatis tiến hành phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan Việt Nam Rộng hơn, Việt Nam nên cân nhắc việc có sử dụng hay khơng nguồn tài trợ từ công ty sở hữu thuốc cho nghiên cứu chi phí – hiệu thuốc cơng ty

Ngưỡng chi trả quốc gia có khác biệt lớn Nghiên cứu

48

ngưỡng chi trả quốc gia tiêu chuẩn chung ngưỡng chi trả nhận giá trị 50,000 $, 100,000 $, 150,000 $ Các quốc gia châu Âu có ngường chi trả đồng 20,000 – 30,000 Euro

Hiện Việt Nam chưa có ngưỡng sẵn sàng chi trả cụ thể nên sử dụng khuyến cáo từ WHO Tuy nhiên, ngưỡng dao động (từ 50 triệu đồng đến 150 triệu đồng) Vì vậy, để đảm bảo tính đầy đủ hiệu quả, Việt Nam cần sớm triển khai hoàn thiện nghiên cứu xác định ngưỡng sẵn sàng chi trả

Về chi phí thuốc: Theo nghiên cứu Krittayaphong cộng 2018

ở Thái Lan, phân tích độ nhạy tất định với tham số chi phí thuốc, chi phí thuốc cao khiến thuốc khơng đạt chi phí – hiệu Ở Singapore, theo nghiên cứu Liang cộng 2017, giá thuốc sacubitril/valsartan cần giảm từ 32% đến 70% để thuốc đáp ứng ngưỡng chi trả nước Zueger cộng 2018 van der Pol cộng 2017 có quan điểm báo cáo giá thuốc biến thiên ảnh hưởng mạnh tới kết ICER phân tích độ nhạy khiến thuốc khơng đạt ngưỡng sẵn sàng chi trả

Thuốc generic sacubitril/valsartan có mặt thị trường vào năm 2024-2029[18], chi phí thuốc giảm dẫn đến giảm giá trị ICER Vấn đề giảm giá thuốc xuất thuốc generic nghiên cứu King cộng 2016 Mỹ đề cập tác giả ước tính chi phí nên cuối không đưa vào nghiên cứu Zueger cộng 2018 vấn đề giảm giá thuốc xuất thuốc generic áp dụng khung thời gian năm để giải vấn đề

49

Tồn nghiên cứu có phân tích độ nhạy (đều sử dụng phân tích độ nhạy xác suất phân tích độ nhạy tất định) yếu tố bất định tham số xác suất tử vong yếu tố tim mạch làm giá trị ICER vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả Sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so với enalapril hai nghiên cứu thực châu Á (Krittayaphong 2018 Thái Lan Liang 2017 Singapore) có nguyên nhân từ vấn đề này, tỷ lệ tử vong tim mạch nước châu Á cao phương Tây, làm giảm giá trị ICER

Về thu thập liệu lâm sàng đầu vào cho mơ hình: Tất nghiên cứu thu thập liệu đầu vào từ thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF[22]

Nghiên cứu PARADIGM-HF Norvatis tài trợ[6], thử nghiệm pha III sở sacubitril/valsartan FDA cấp phép lưu hành,.được công bố năm 2014 Nghiên cứu có nhiều ưu điểm như:

 Số lượng bệnh nhân lớn (n = 8442) đa dạng sắc tộc, độ tuổi, giới tính

 Được thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, mù đơi

 Được thu thập liệu 15 nghiên cứu

Tại Việt Nam, khó thực nghiên cứu lâm sàng tốt Nghiên cứu PARADIGM-HF nên sử dụng làm nguồn liệu đưa vào mơ hình cho nghiên cứu chi phí – hiệu thực tế Việt Nam

Tuy nhiên, nghiên cứu PARADIGM-HF có vài điểm hạn chế:  Chỉ thực bệnh nhân dung nạp tốt sacubitril/valsartan

(nhóm can thiệp) enalapril (nhóm chứng) Những bệnh nhân khơng dung nạp thuốc tốt không chọn vào nghiên cứu

50

số khác biệt nhóm sắc tộc khác Việt Nam nên cân nhắc lấy liệu từ nhóm bệnh nhân châu Á để hạn chế sai số

4.2 Ưu điểm đề tài

Đề tài sử dụng phương pháp Tổng quan hệ thống theo hướng dẫn ứng dụng Đánh giá Kinh tế dược Việt Nam, với Tổng quan hệ thống phương pháp cho mức chứng cao hoạch định sách y tế Đề tài có ưu điểm tính cập nhật bao quát tổng hợp nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu từ nhiều quốc gia giới, trải từ châu Mỹ, châu Âu, châu Úc đến châu Á, sở liệu lớn cập nhật giới lĩnh vực nghiên cứu y khoa Pubmed the Cochrane Library PubMed tổng hợp 30 triệu tài liệu nghiên cứu y học sinh dược học từ MEDLINE, tạp chí khoa học sống, sách trực tuyến toàn giới The Cochrane Library sở liệu tổng hợp nghiên cứu dược y tế với mức chứng y học thực chứng tiêu chuẩn cao, xây dựng tổ chức Cochrane, công nhận toàn cầu

Đề tài sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống, với chiến lược tìm kiếm rõ ràng khơng bỏ sót nghiên cứu, tiêu chí nhận vào loại trừ nghiên cứu phù hợp minh bạch nên hạn chế sai lệch, từ đưa chứng đáng tin cậy cho kết luận hỗ trợ đưa định xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam

Đề tài tổng hợp nghiên cứu tìm có chất lượng cao theo tiêu chuẩn bảng kiểm CHEERS đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu nên nghiên cứu có kết rõ ràng, cụ thể đáng tin cậy Các nghiên cứu đăng tải sở liệu trực tuyến nên có tính cập nhật cao Đề tài khơng có giới hạn thời gian cơng bố cho việc tìm kiếm nghiên cứu

51

4.3 Hạn chế đề tài

Mặc dù Pubmed Cochrane Library hai sở liệu y khoa sinh dược học lớn giới, bên cạnh cịn sở liệu khác Việc tìm kiến Pubmed Cochrane Library thể bỏ sót nghiên cứu từ sở liệu khác

Hạn chế thứ hai đề tài lấy nghiên cứu viết tiếng Anh, có nghiên cứu viết ngơn ngữ khác bị loại khỏi tổng quan hệ thống

52

KẾT LUẬN

Trên hai sở liệu lớn khoa học y tế Pubmed the Cochrane Library, đề tài sử dụng trình tìm kiếm hệ thống, tối ưu hố sàng lọc cách hệ thống, tìm kiếm tổng hợp 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan so sánh với can thiệp khác điều trị suy tim giảm phân suất tống máu đáp ứng đầy đủ tiêu chí nhận và tiêu chí loại trừ Trong 15 nghiên cứu này, 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt nghiên cứu (khoảng 6%) có chất lượng Trong 14 nghiên cứu có chất lượng tốt, nghiên cứu đạt tuyệt đối 24 tiêu chí chất lượng bảng kiểm CHEERS

Tổng hợp đặc điểm kết 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu, 11 nghiên cứu (khoảng 73%) có kết sacubitril/valsartan đạt chi phí – hiệu quả, nghiên cứu (khoảng 27%) cho kết sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so sánh với enalapril Đặc biệt, nghiên cứu không đạt chi phí – hiệu khơng tài trợ Novartis Trong 15 nghiên cứu, có nghiên cứu (20%) thực nước châu Á Việt Nam, nghiên cứu (khoảng 67%) cho kết khơng đạt chi phí hiệu Tất 15 nghiên cứu chạy phương pháp phân tích độ nhạy cho kết ổn định ngưỡng sẵn sàng chi trả, với yếu tố tỷ lệ tử vong chi phí thuốc sacubitril/valsartan biến số gây tác động mạnh tới kết Các nghiên cứu sử dụng liệu đầu vào từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM-HF tính tốn hiệu đầu theo tiêu chuẩn EQ-5D

53

KIẾN NGHỊ

Kết từ đề tài nên cân nhắc sử dụng làm chứng thơng tin cho nhà nghiên cứu, hoạch định sách trình xem xét phê duyệt thuốc sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam Kiến nghị Bộ Y tế sớm hoàn thiện nghiên cứu tính tốn ngưỡng sẵn sàng chi trả Việt Nam (ngưỡng sẵn sàng chi trả chung ngưỡng sẵn sàng chi trả cho bệnh) để làm sở so sánh giá trị ICER nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu Hiện nay, khoảng biến thiên ngưỡng sẵn sàng chi trả sử dụng theo khuyến cáo WHO từ đến lần GDP đầu người (50 đến 150 triệu đồng) khoảng biến thiên rộng

Đề xuất sớm thực phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan cho điều trị suy tim giảm phân suất tống máu thực tiễn Việt Nam Trước tiến hành nghiên cứu chi phí – hiệu cần cân nhắc ba vấn đề sau:

 Vấn đề sử dụng nguồn kinh phí hỗ trợ từ Norvatis  Sử dụng khung thời gian đời người mơ hình

 Thu thập liệu lâm sàng từ nghiên cứu PARADIGM-HF nhóm người châu Á

TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT

1 Bộ môn Nội (2009), Bệnh học Nội khoa, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Trương Tuấn (2019), Ứng dụng công nghệ y tế xây dựng

sách thuốc BHYT, Tạp chí Toà án nhân dân điện tử, Hà Nội, truy cập

ngày 22-05-2020, trang web https://tapchitoaan.vn/bai-viet/kinh-te/ung-dung-cong-nghe-y-te-trong-xay-dung-chinh-sach-thuoc-bhyt Văn Đức Hạnh (2016), Chăm sóc người bệnh suy tim cấp: Cần lưu ý gì?,

Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai, Hội nghị Tim mạch toàn quốc

4 Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Gia Khải, Nguyễn Lân Việt cộng (2015), Khuyến cáo chẩn đoán điều trị suy tim 2015, Hội tim mạch quốc gia Việt Nam;, Hà Nội, 48

5 Vụ Bảo hiểm y tế Trường Đại học Y tế công cộng (2019), Hướng dẫn

báo cáo Đánh giá Kinh tế dược Việt Nam, Bộ Y tế, Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH

6 Z Ademi, A M Pfeil, E Hancock cộng (2017), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan in chronic heart-failure patients with reduced ejection fraction", Swiss medical weekly, 147, tr w14533 Renee J G Arnold (2009), Pharmacoeconomics: From Theory to

Practice, Drug Discovery Series, Vol 13, CRC Press

8 Margarida Borges, Marta Afonso-Silva, Pedro A Laires cộng (2020), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan for the treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction in Portugal",

Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research, 20(2), tr

199-205

9 K L Chin, E Zomer, B H Wang cộng (2019), "Cost-Effectiveness of Switching Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction to Sacubitril/Valsartan: The Australian Perspective",

10 Pooja Dewan, Kieran F Docherty John J V McMurray (2019), "Sacubitril/Valsartan in Asian Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction", Korean circulation journal, 49(6), tr 469-484 11 Matthias Egger, George Davey Smith Douglas G Altma (2001),

Systematic Reviews in Health Care: Meta‐Analysis in Context, BMJ

Publishing Group, London

12 Entresto Prescribing Information (2015), Norvatis

13 EuroQol Research Foundation (2018), EQ-5D User Guide, chủ biên 14 T A Gaziano, G C Fonarow, B Claggett cộng (2016),

"Cost-effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan vs Enalapril in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction", JAMA Cardiol,

1(6), tr 666-72

15 S Gopalakrishnan P Ganeshkumar (2013), "Systematic Reviews and Meta-analysis: Understanding the Best Evidence in Primary Healthcare",

Journal of family medicine and primary care, 2(1), tr 9-14

16 Thomas J Higgins JPT, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors) (2019), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, chủ biên, Cochrane

17 Khalid S Khan, Regina Kunz, Jos Kleijnen cộng (2003), "Five steps to conducting a systematic review", Journal of the Royal Society of

Medicine, 96(3), tr 118-121

18 J B King, R U Shah, A P Bress cộng (2016), "Cost-Effectiveness of Sacubitril-Valsartan Combination Therapy Compared With Enalapril for the Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", JACC Heart Fail, 4(5), tr 392-402

19 R Krittayaphong U Permsuwan (2018), "Cost-Effectiveness Analysis of Sacubitril-Valsartan Compared with Enalapril in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in Thailand", Am J

Cardiovasc Drugs, 18(5), tr 405-413

heart failure and reduced ejection fraction", J Med Econ, 21(2), tr 174-181

21 J J V McMurray, D Trueman, E Hancock cộng (2018), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction", Heart, 104(12), tr 1006-1013 22 John J V McMurray, Milton Packer, Akshay S Desai cộng

(2014), "Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure", New England Journal of Medicine, 371(11), tr 993-1004 23 Patricia Cubi Molla, Maria Errea, Kyann Zhang cộng (2020),

Are cost-effectiveness thresholds fit for purpose for real-world decision making?, OHE

24 Novartis Media Relations (2016), Novartis announces investment in

FortiHFy clinical program of Entresto® and heart failure, Norvatis,

Basel, Thổ Nhĩ Kỳ, truy cập ngày 23-5-2020, trang web https:// www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-investment-fortihfy-clinical-program-entresto-and-heart-failure

25 S K Park, S H Hong, H Kim cộng (2019), "Cost-Utility Analysis of Sacubitril/Valsartan Use Compared With Standard Care in Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction in South Korea", Clin Ther, 41(6), tr 1066-1079

26 Trung Quang Vo Nam Nguyen-Hoang (2017), "Assessing the Quality of Health Economic Evaluation Research by CHEERS Instrument: A Critical Literature Review in Laos, Cambodia, and Myanmar", Journal

of Applied Pharmaceutical Science, 7, tr 222-228

27 I C Ramos, M M Versteegh, R A de Boer cộng (2017), "Cost Effectiveness of the Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor Sacubitril/Valsartan for Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction in the Netherlands: A Country Adaptation Analysis Under the Former and Current Dutch Pharmacoeconomic Guidelines", Value Health, 20(10), tr 1260-1269

29 A T Sandhu, D A Ollendorf, R H Chapman cộng (2016), "Cost-Effectiveness of Sacubitril-Valsartan in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", Ann Intern Med, 165(10), tr 681-689

30 G Savarese L H Lund (2017), "Global Public Health Burden of Heart Failure", Card Fail Rev, 3(1), tr 7-11

31 S D Solomon (2012), "HFpEF in the Future: New Diagnostic Techniques and Treatments in the Pipeline", Boston, tr 48

32 S van der Pol, L A de Jong, P Vemer cộng (2019), "Cost-Effectiveness of Sacubitril/Valsartan in Germany: An Application of the Efficiency Frontier", Value Health, 22(10), tr 1119-1127

33 S van der Pol, F Degener, M J Postma cộng (2017), "An Economic Evaluation of Sacubitril/Valsartan for Heart Failure Patients in the Netherlands", Value Health, 20(3), tr 388-396

34 T Walley A Haycox (1997), "Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology", Br J Clin Pharmacol, 43(4), tr 343-8

35 V Zaca (2018), "Sacubitril/valsartan or an implantable cardioverter-defibrillator in heart failure with reduced ejection fraction patients: a cost-effectiveness analysis", J Cardiovasc Med (Hagerstown), 19(10), tr 597-605

36 B A Borlaug W J Paulus (2011), "Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment", Eur Heart

J, 32(6), tr 670-9

37 A S Go, D Mozaffarian, V L Roger cộng (2014), "Executive summary: heart disease and stroke statistics 2014 update: a report from the American Heart Association", Circulation, 129(3), tr 399-410

38 Don Husereau, Michael Drummond, Stavros Petrou cộng (2013), "Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) statement", Value in health : the journal of the International

Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 16, tr e1-e5

40 J J McMurray (2010), "Clinical practice Systolic heart failure", N Engl

J Med, 362(3), tr 228-38

41 D Mozaffarian, E J Benjamin, A S Go cộng (2015), "Heart disease and stroke statistics 2015 update: a report from the American Heart Association", Circulation, 131(4), tr e29-322

42 Ernst Mutschler Monika Schäfer-Korting (2001),

Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart

43 Karen L Rascati (2009), Essentials of pharmacoeconomics, Lippincott Williams & Wilkins,, Philadelphia

44 Green S, Higgins JPT, Alderson P cộng (2008), "Chapter 1: Introduction", Higgins JPT Green S, chủ biên, Cochrane

Handbook for Systematic Reviews of Interventions, John Wiley & Sons,

Chichester (UK)

45 Kevin S Shah, Haolin Xu, Roland A Matsouaka cộng (2017), "Heart Failure With Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction: 5-Year Outcomes", Journal of the American College of

Cardiology, 70(20), tr 2476-2486

46 S H Wan, P M McKie J P Bois (2019), "A Contemporary Systematic Approach to Assessing the Patient with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Multimodal Noninvasive and Invasive Evaluation", 2019, tr 3039740

47 P M Zueger, V M Kumar, R L Harrington cộng (2018), "Cost-Effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan for the Treatment of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in the United States",

/ www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-investment-fortihfy-clinical-program-entresto-and-heart-failure