Tải Tài liệu Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú - HoaTieu.vn

- Đối với các trƣờng hợp thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 dƣơng tính có thể kết hợp điều trị nội tiết với thuốc kháng HER2 nếu chống chỉ định hóa trị kết hợp kháng HER2 hoặc bệnh [r]

(1)

(2)

HƢỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ

(Ban hành kèm theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT

ngày 17 tháng 07 năm 2020)

(3)

1

CHỈ ĐẠO BIÊN SOẠN

PGS.TS Nguyễn Trƣờng Sơn, Thứ trƣởng Bộ Y tế

CHỦ BIÊN

PGS.TS Lƣơng Ngọc Khuê, Cục trƣởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh, Bộ Y tế

ĐỒNG CHỦ BIÊN

GS.TS Mai Trọng Khoa, Nguyên Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai

THAM GIA BIÊN SOẠN

GS.TS Mai Trọng Khoa, Nguyên Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai

PGS.TS Lƣơng Ngọc Khuê, Cục trƣởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh, Bộ Y tế GS.TS Trần Văn Thuấn, Thứ trƣởng Bộ Y tế

TS Phạm Xuân Dũng, Giám đốc Bệnh viện Ung bƣớu thành phố Hồ Chí Minh

PGS.TS Nguyễn Đình Tùng, Phó Giám đốc Trung tâm Ung bƣớu, Bệnh viện Trung ƣơng Huế

PGS.TS Trần Đình Hà, Nguyên Phó Giám đốc phụ trách Trung tâm Y học hạt nhân Ung bƣớu, Bệnh viện Bạch Mai

PGS.TS Bùi Văn Giang, Giám đốc Trung tâm Chẩn đốn hình ảnh, Bệnh viện K PGS.TS Tạ Văn Tờ, Giám đốc Trung tâm Giải phẫu bệnh Sinh học phân tử, Bệnh viện K

TS Lê Thanh Đức, Trƣởng khoa Nội 5, Bệnh viện K TS Lê Hồng Quang, Trƣởng khoa Ngoại Vú, Bệnh viện K

TS Nguyễn Tiến Quang, Phó Giám đốc Bệnh viện K TS Đỗ Anh Tú, Phụ trách sở Tam Hiệp, Bệnh viện K

PGS.TS Phạm Cẩm Phƣơng, Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bƣớu, Bệnh viện Bạch Mai

TS Lê Thanh Dũng, Phó Trƣởng khoa Chẩn đốn hình ảnh, Bệnh viện Việt Đức TS Bùi Vinh Quang, Giám đốc Bệnh viện Ung bƣớu Hà Nội

ThS Nguyễn Trọng Khoa, Phó Cục trƣởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh

TỔ THƢ KÝ

TS Lê Thanh Đức, Trƣởng khoa Nội 5, Bệnh viện K

(4)

2

MỤC LỤC

BẢNG DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1 ĐẠI CƢƠNG

2 NGUYÊN NHÂN - CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

3 CHẨN ĐOÁN

3.1 Lâm sàng

3.2 Cận lâm sàng

3.3 Chẩn đoán phân biệt

3.4 Chẩn đoán xác định

3.5 Chẩn đoán giai đoạn

4 ĐIỀU TRỊ 13

4.1 Nguyên tắc điều trị 13

4.2 Các phƣơng pháp điều trị 13

4.3 Điều trị theo giai đoạn 14

4.4 Điều trị khác 24

5 THEO DÕI 25

5.1 Theo dõi trình điều trị 25

5.2 Theo dõi sau điều trị 25

6 CÁC SƠ ĐỒ ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ VÚ 27

7 CÁC PHÁC ĐỒ, LIỆU TRÌNH ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA UNG THƢ VÚ 40

7.1 Điều trị nội tiết bổ trợ ung thƣ vú thể ống chỗ 40

7.2 Điều trị nội tiết bổ trợ ung thƣ vú xâm nhập 40

7.3 Hóa trị điều trị đích bổ trợ, tân bổ trợ ung thƣ vú xâm nhập 40

7.4 Điều trị nội tiết điều trị đích ung thƣ vú giai đoạn muộn, tái phát, di 46 7.5 Hóa trị điều trị đích ung thƣ vú giai đoạn muộn, tái phát, di 47

7.6 Điều trị thuốc tái tạo xƣơng (biến đổi xƣơng) cho di xƣơng 54

(5)

3

BẢNG DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AI Thuốc ức chế men aromatase

BN Bệnh nhân

CLVT Cắt lớp vi tính

ĐT Điều trị

IORT Xạ trị mổ

MRI Cộng hƣởng từ

UTV Ung thƣ vú

(6)

4

HƢỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ

(Ban hành kèm theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020)

1 ĐẠI CƢƠNG

Ung thƣ vú (UTV) loại ung thƣ thƣờng gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thƣ phụ nữ toàn giới Mỗi năm nƣớc ta có khoảng 15.230 phụ nữ mắc 6.100 ngƣời tử vong UTV Ung thƣ vú nam chiếm khoảng 1% trƣờng hợp UTV Đa số UTV xuất phát từ tế bào biểu mơ vú Bệnh Paget vú kèm theo UTV Do vậy, có thành phần ung thƣ trên Paget vú cần đƣợc điều trị nhƣ UTV thông thƣờng với giai đoạn tƣơng ứng Các yếu tố tiên lƣợng quan trọng bao gồm: kích thƣớc u nguyên phát, số lƣợng hạch di căn, thể mô bệnh học, độ mơ học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ngƣời số (human epidermal growth factor receptor-HER2), tuổi

Tỷ lệ sống năm bệnh nhân UTV ngày đƣợc cải thiện Thống kê Hoa kỳ năm 2001-2002: giai đoạn 0: 100%; giai đoạn I: 88%; giai đoạn II: 74-81%; giai đoạn III: 41-67%; giai đoạn IV: 15% Đến năm 2012, tỷ lệ là: giai đoạn I: 100%; giai đoạn II: 93%; giai đoạn III: 72%; giai đoạn IV: 22%

2 NGUYÊN NHÂN - CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

Trong yếu tố nguy mắc bệnh, bật tiền sử gia đình có ngƣời mắc UTV, đặc biệt có từ ngƣời mắc trở lên lứa tuổi trẻ Ngƣời ta tìm thấy liên quan đột biến gen BRCA1 BRCA2 với UTV, ung thƣ buồng trứng số ung thƣ khác Một số yếu tố khác bao gồm: có kinh lần đầu sớm, mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, khơng cho bú, sinh đầu lịng muộn Béo phì, chế độ ăn giàu chất béo, sử dụng rƣợu góp phần tăng nguy bị bệnh Viêm vú sinh đẻ số bệnh vú lành tính yếu tố tăng nguy mắc UTV Tuổi cao, nguy mắc bệnh tăng Tuy nhiên, bệnh xuất ngƣời trẻ

3 CHẨN ĐOÁN

3.1 Lâm sàng

- Hỏi bệnh:

+ Quá trình phát u vú, hạch nách, hạch thƣợng địn, chảy dịch núm vú, phƣơng pháp can thiệp trƣớc

+ Một số bệnh nhân có triệu chứng năng: cảm giác đau nhẹ nhƣ kiến cắn vú, giai đoạn muộn căng tức khó chịu, đau u xâm lấn, chảy dịch hôi, chảy máu…

+ Khai thác tiền sử:

 Tiền sử thân: bệnh vú trƣớc đây, bệnh lý nội khoa, ngoại khoa…, tiền sử sản, phụ khoa, tình trạng kinh nguyệt

(7)

5 - Khám thực thể:

+ Khám vú hai bên, hạch vùng (nách, thƣợng đòn)

+ Khám quan, phận khác

+ Khám toàn thân, lƣu ý triệu chứng, dấu hiệu di xa (đau đầu, đau xƣơng, khó thở v.v.)

- Đánh giá toàn trạng (chỉ số hoạt động thể)

3.2 Cận lâm sàng

3.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp X-quang tuyến vú (mammography): chụp vú bên, bên tƣ Trƣờng hợp mật độ mơ vú đậm khó chẩn đốn, cần chụp tuyến vú số hóa có tiêm thuốc cản quang (contrast-enhanced digital mammography), chụp 3D (breast tomosynthesis), chụp ống dẫn sữa cản quang (galactography) Những phụ nữ phẫu thuật thẩm mỹ đặt túi ngực, chụp X-quang vú gây biến dạng, dị, vỡ túi Do vậy, cần thay chụp X-quang vú chụp cộng hƣởng từ (MRI) tuyến vú kết hợp siêu âm vú

- Siêu âm vú hạch vùng: siêu âm thông thƣờng siêu âm 3D, siêu âm đàn hồi, siêu âm quét thể tích vú tự động (automated volume breast scanner-AVBS) để có kết xác

- Chụp cộng hƣởng từ (MRI) tuyến vú: đặc biệt với trƣờng hợp không phát đƣợc khối u chụp X-quang vú, vú đƣợc phẫu thuật tạo hình, thể tiểu thùy, nghi ngờ đa ổ, đánh giá trƣớc phẫu thuật bảo tồn, trƣớc điều trị tân bổ trợ Đối với UTBM thể ống chỗ, MRI tuyến vú có ý nghĩa số tình định, đặc biệt cần thêm thông tin mà chụp X-quang vú cảnh báo có khả u lan rộng

- Chụp X-quang ngực thẳng, nghiêng

- Siêu âm ổ bụng

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng, tiểu khung, sọ não

- Chụp MRI sọ não; xƣơng, khớp (đặc biệt cột sống); ổ bụng - tiểu khung

3.2.2 Y học hạt nhân

- Xạ hình xƣơng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thƣơng di xƣơng, chẩn đoán giai đoạn bệnh trƣớc điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát di Xạ hình xƣơng giúp phát di xƣơng sớm CLVT, MRI, chƣa có triệu chứng lâm sàng

- Xạ hình khối u máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MIBI để chẩn đoán u nguyên phát, tổn thƣơng di

(8)

6

- Chụp PET/CT: giúp đánh giá gia đoạn, phát tái phát, di căn, mô lập kế hoạch xạ trị

- Xác định hạch cửa (hạch gác): Sử dụng đồng vị phóng xạ 99mTc- Nanocolloid đầu dị Gamma xạ hình hạch cửa với 99mTc-Nanocolloid máy Gamma camera SPECT

3.2.3 Giải phẫu bệnh, tế bào

- Tế bào học: Chọc hút kim nhỏ (fine needle aspiration – FNA) khối u, hạch, tổn thƣơng nghi ngờ Đối với trƣờng hợp khó xác định tổn thƣơng, cần chọc hút tế bào dƣới hƣớng dẫn chẩn đốn hình ảnh Tế bào học làm với dịch tiết núm vú, dịch màng

- Sinh thiết tổn thƣơng (u nguyên phát, hạch, tổn thƣơng nghi ngờ di căn): để chẩn đốn mơ bệnh học đánh giá dấu ấn sinh học Tùy trƣờng hợp mà áp dụng biện pháp: sinh thiết kim lõi, sinh thiết vú có hỗ trợ hút chân khơng (vacuum-assisted breast biopsy -VABB), sinh thiết định vị dƣới hƣớng dẫn chẩn đốn hình ảnh, sinh thiết định vị kim dây, sinh thiết mở, sinh thiết tức mổ Đối với tổn thƣơng nghi ngờ bệnh Paget cần sinh thiết kim tổn thƣơng vú (nếu có) sinh thiết da phức hợp quầng-núm vú với đủ độ sâu (full-thickness skin biopsy)

- Đánh giá mô bệnh học cần bao gồm số lƣợng u, vị trí u, đƣờng kính lớn khối u, đánh giá bờ diện cắt, thể mô bệnh học, độ mô học, xâm lấn mạch, số lƣợng hạch di số lƣợng hạch lấy đƣợc

- Đối với trƣờng hợp ung thƣ vú đƣợc điều trị hóa chất tân bổ trợ, cần làm xét nghiệm mô bệnh học để đánh giá đáp ứng bệnh phẩm phẫu thuật

- Các trƣờng hợp bệnh tái phát, di cần sinh thiết tổn thƣơng di

- Dƣới trích lƣợc phân loại hình thái mô bệnh học UTBM vú theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012:

 Các khối u biểu mô (Epithelial tumours)

o UTBM vi xâm nhập (Microinvasive carcinoma)  UTBM vú xâm nhập (Invasive breast carcinoma)

o UTBM xâm nhập loại đặc biệt (Invasive carcinoma of no special type)

o UTBM tiểu thùy xâm nhập (Invasive lobular carcinoma) o UTBM ống nhỏ (Tubular carcinoma)

o UTBM thể mặt sàng (Cribriform carcinoma) o UTBM thể nhầy (Mucinous carcinoma)

o UTBM với đặc điểm tủy (Carcinoma with medullary features)  UTBM thể tủy (Medullary carcinoma)

 UTBM thể tủy khơng điển hình (Atypical medullary carcinoma)  UTBM xâm lấn loại đặc biệt với đặc điểm tủy

(9)

7

o UTBM với biệt hóa tế bào nhẫn (Carcinoma with signet-ring-cell differentiation)

o UTBM thể vi nhú xâm nhập (Invasive micropapillary carcinoma) o UTBM thể dị sản loại đặc biệt (Metaplastic carcinoma of no special type)

o Các loại gặp (Rare types)

 Các tổn thương tiền ung thư (Precursor lesions) o UTBM ống chỗ (Ductal carcinoma in situ) o Tân sản tiểu thùy (Lobular neoplasia)

 UTBM tiểu thùy chỗ (Lobular carcinoma in situ)

 Quá sản tiểu thùy khơng điển hình (Atypical lobular hyperplasia)  Các tổn thương thể nhú (Papillary lesions)

o U nhú nội ống (Intraductal papilloma)

o UTBM nhú nội ống (Intraductal papillary carcinoma) o UTBM nhú vỏ (Encapsulated papillary carcinoma) o UTBM nhú đặc (Solid papillary carcinoma)

 Tại chỗ (In situ)  Xâm nhập (Invasive)

 Các khối u vú nam (Tumours of the male breast) o Phì đại tuyến vú (Gynaecomastia)

o UTBM (Carcinoma)

 UTBM xâm nhập (Invasive carcinoma)  UTBM chỗ (In situ carcinoma)

- Làm xét nghiệm hóa mơ miễn dịch: đánh giá tình trạng thụ thể estrogen (estrogen receptor- ER), thụ thể progesteron (progesteron receptor- PR), HER2 Ki67 Đối với UTBM thể ống chỗ đơn khơng cần xác định tình trạng HER2 (khơng thay đổi tiên lƣợng, can thiệp) nhƣng cần xác định tình trạng ER để cân nhắc điều trị nội tiết bổ trợ Đánh giá MSI, MMR giúp tiên lƣợng bệnh

- Xác định tình trạng gen ErbB2 (quy định HER2): xét nghiệm lai chỗ (in situ hybridization- ISH) , đặc biệt cần thiết kết nhuộm hóa mơ miễn dịch HER2 (++)

- Xét nghiệm đột biến BRCA1/2 với trƣờng hợp HER2 âm tính có dự định sử dụng thuốc ức chế PARP, phác đồ hóa trị có platin Các trƣờng hợp khác làm xét nghiệm này, đặc biệt ngƣời có tiền sử gia đình bị UTV, ung thƣ buồng trứng

- Xác định tình trạng đột biến PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha) khối u tế bào u lƣu hành máu với trƣờng hợp thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 âm tính dự kiến dùng thuốc ức chế PI3K

(10)

8

- Phân tích gen đánh giá tiên lƣợng (bằng RT-PCR giải trình tự nhiều gen, v.v.) trƣờng hợp lòng ống A lịng ống B, HER2 âm tính khó định có hóa trị bổ trợ hay khơng

- Do tính đa dạng khối u, cần xét nghiệm mô bệnh học đánh giá dấu ấn ER, PR, HER2, Ki67 (cả ISH cần thiết) bệnh phẩm trƣớc sau phẫu thuật, trƣớc sau điều trị tân bổ trợ, tổn thƣơng tái phát, di

- Phân loại phân tử UTV dựa vào liệu hóa mơ miễn dịch ISH (Bảng 1)

Bảng Các thể phân tử ung thư vú theo Hội nghị đồng thuận St Gallen 2015

Thể bệnh học Đặc điểm phân định

Lịng ống A

ER dƣơng tính HER2 âm tính Ki-67 thấp* PR cao**

Xét nghiệm phân tử (nếu có): nguy thấp

Lịng ống B - HER2 âm tính

ER dƣơng tính HER2 âm tính Ki-67 cao PR thấp

Xét nghiệm phân tử (nếu có): nguy cao

Lịng ống B - HER2 dƣơng tính

ER dƣơng tính HER2 dƣơng tính Ki-67 PR HER2 dƣơng tính (khơng lịng

ống) HER2 dƣơng tính ER PR âm tính Bộ ba âm tính (thể ống-ductal***) ER, PR, HER2 âm tính

Chú thích:

* Điểm Ki67 tùy thuộc giá trị phòng xét nghiệm Ví dụ: phịng xét nghiệm có trung vị điểm Ki67 bệnh có thụ thể nội tiết dƣơng tính 20% giá trị từ 30% trở lên đƣợc coi cao, 10% trở xuống thấp ** Giá trị cut-off gợi ý 20%

*** Bộ ba âm tính bao gồm thể mô học đặc biệt nhƣ ung thƣ biểu mơ thể tủy (điển hình) ung thƣ biểu mô dạng tuyến nang (adenoid cystic carcinoma) với nguy thấp bị tái phát di xa

3.2.4 Chất điểm u

- CA15-3, CEA, CA27-29

3.2.5 Các xét nghiệm khác

(11)

9

- Nồng độ estradiolvà FSH lâm sàng không rõ tình trạng mãn kinh

- Beta HCG với bệnh nhân độ tuổi sinh đẻ

- Các xét nghiệm thƣờng quy trƣớc phẫu thuật, xạ trị, hố trị: Cơng thức máu, nhóm máu, chức đơng máu, HIV, viêm gan virút, điện tâm đồ, siêu âm tim…

- Các xét nghiệm khác tùy theo trƣờng hợp cụ thể…

3.3 Chẩn đoán phân biệt

- U xơ tuyến vú (fibroadenoma)

- Nang vú (cyst)

- Các biến đổi xơ nang (fibrocystic changes)

- Nang sữa (galactocele)

- Viêm tuyến vú, áp xe vú

- Hoại tử mỡ (fat necrosis)

- U phyllode lành

- U nhú ống dẫn sữa

- U mỡ vú (hiếm gặp)

- Ung thƣ mô liên kết (sarcoma) vú

- U lym phô vú

- Các khối u ác tính từ nơi khác di đến vú

3.4 Chẩn đoán xác định

- Lâm sàng: khối u tính chất khối u

- Chẩn đốn hình ảnh tuyến vú (chụp X- quang tuyến vú, MRI tuyến vú )

- Mơ bệnh học: Chẩn đốn xác định ung thƣ vú có diện tế bào biểu mơ ác tính (UTBM) Sinh thiết kim lõi chọc hút kim nhỏ sử dụng Tuy nhiên, chọc hút kim nhỏ cần có nhà giải phẫu bệnh-tế bào có kinh nghiệm khơng phân biệt đƣợc ung thƣ xâm nhập không xâm nhập Ở nơi khơng có nhà giải phẫu bệnh-tế bào có kinh nghiệm, nên sinh thiết kim lõi chọc hút tế bào kim nhỏ Ngoài ra, sinh thiết kim cịn đánh giá đƣợc tình trạng thụ thể nội tiết HER2

3.5 Chẩn đoán giai đoạn

3.5.1 Xếp giai đoạn TNM

Theo phân loại TNM lần thứ UICC (Union International Contre le Cancer) AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2017 Trong đó, cTNM (xếp giai đoạn lâm sàng ban đầu) pTNM (sau có mơ bệnh học) có chung đặc điểm T M, khác đặc điểm cN pN

(12)

10

Bảng Xếp giai đoạn TNM ung thư vú

U nguyên phát (T)

Tx Không đánh giá đƣợc u nguyên phát

T0 Không có chứng u nguyên phát

Tis (DCIS)* Ung thƣ biểu mô thể ống chỗ

Tis (Paget) Bệnh Paget núm vú nhƣng không kèm theo ung thƣ xâm lấn và/hoặc DCIS nhu mơ phía dƣới

T1 U có đƣờng kính lớn  20mm T1mi U có đƣờng kính lớn 1mm

T1a U có đƣờng kính lớn >1 mm nhƣng 5mm T1b U có đƣờng kính lớn >5 mm nhƣng  10mm T1c U có đƣờng kính lớn > 10mm nhƣng  20mm T2 U có đƣờng kính lớn >20mm nhƣng  50mm T3 U có đƣờng kính lớn > 50mm

T4 U với kích thƣớc nhƣng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực và/hoặc da (loét nốt da); xâm lấn vào lớp hạ bì đơn khơng đủ điều kiện xếp vào T4

T4a U xâm lấn tới thành ngực, khơng tính trƣờng hợp dính/xâm lấn ngực

T4b Loét và/hoặc có nốt vệ tinh da vú bên và/hoặc phù da (bao gồm đỏ da cam), mà không đủ tiêu chuẩn UTBM thể viêm

T4c Bao gồm T4a T4b

T4d Ung thƣ biểu mô thể viêm

Hạch vùng (N)

cN

cNx Hạch vùng khơng đánh giá đƣợc (ví dụ: hạch đƣợc lấy bỏ trƣớc đó)

cN0 Khơng di hạch vùng (xác định chẩn đốn hình ảnh khám lâm sàng)

cN1 cN1mi**

Di hạch nách chặng I, II bên, di động

Vi di (xấp xỉ 200 tế bào, > 0,2mm, nhƣng ≤ 2,0 mm) cN2 Di hạch nách chặng I, II bên nhƣng lâm sàng

hạch dính dính tổ chức khác, di hạch vú bên nhƣng khơng có chứng lâm sàng di hạch nách

cN2a Di hạch nách chặng I, II bên nhƣng lâm sàng hạch dính dính tổ chức khác

(13)

11

cN3 Di hạch hạ đòn bên (hạch nách chặng III) có

khơng kèm theo di hạch nách chặng I, II; di hạch vú bên có kèm di hạch nách chặng I, II; di hạch thƣợng đòn bên có khơng kèm theo di hạch nách hạch vú

cN3a Di hạch hạ đòn bên

cN3b Di hạch vú bên kèm theo di hạch nách

cN3c Di hạch thƣợng đòn bên

pN

pNx Hạch vùng không đánh giá đƣợc (ví dụ: hạch đƣợc lấy bỏ trƣớc lấy để làm mơ bệnh học)

pN0 Không di hạch vùng mô bệnh học

pN0 (i+) Các tế bào ác tính hạch vùng không 0,2 mm (phát qua nhuộm HE IHC bao gồm tế bào u biệt lập (isolated tumor cells-ITCs)

pN0 (mol+) Xét nghiệm phân tử dƣơng tính; khơng phát di hạch vùng mô bệnh học (cả HE IHC)

pN1 Vi di căn; di 1-3 hạch nách; và/hoặc không di hạch vú lâm sàng kèm theo có di đại thể vi thể phát sinh thiết hạch cửa

pN1mi Vi di (200 tế bào, > 0,2 mm, nhƣng không mm) pN1a Di đến hạch nách, hạch có di >2mm pN1b Di hạch gác vú bên không bao gồm tế

bào u biệt lập (ITCs) pN1c Kết hợp pN1a pN1b

pN2 Di 4-9 hạch nách; di hạch vú bên phát đƣợc chẩn đốn hình ảnh mà khơng di hạch nách pN2a Di 4-9 hạch nách (ít hạch có vùng di >2mm) pN2b Di hạch vú phát đƣợc lâm sàng có

khơng khẳng định vi thể; với hạch nách âm tính mơ bệnh học

pN3 Di ≥10 hạch nách; di hạch hạ đòn (hạch chặng III); di hạch vú bên phát đƣợc chẩn đốn hình ảnh kèm theo ≥ hạch nách chặng I, II dƣơng tính; di ≥ hạch nách kèm theo di hạch vú vi thể đại thể phát qua sinh thiết hạch cửa nhƣng không phát đƣợc lâm sàng; di hạch thƣợng đòn bên

pN3a Di căn≥ 10 hạch nách (ít hạch có vùng di >2mm); di hạch hạ đòn (hạch nách chặng III)

pN3b pN1a pN2a kèm theo cN2b (hạch vú dƣơng tính chẩn đốn hình ảnh) pN2a kèm theo pN1b

pN3c Di hạch thƣợng đòn bên

Di xa (M)

(14)

12 xa

cMo(i+) Khơng có chứng lâm sàng hình ảnh di xa, nhƣng phát qua vi thể kỹ thuật phân tử có tế bào u cụm tế bào u (deposits)có kích thƣớc ≤0,2 mm máu, tủy xƣơng hay mơ khác ngồi hạch vùng bệnh nhân khơng có triệu chứng dấu hiệu di

cM1 Di xa phát đƣợc lâm sàng phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh

pM1 Di tới quan xa đƣợc chứng minh mô học; trƣờng hợp chƣa di hạch vùng mà có di kích thƣớc >0,2 mm

Chú thích:

* Ung thƣ biểu mô tiểu thùy chỗ (LCIS) đƣợc loại khỏi hệ thống xếp giai đoạn TNM AJCC lần thứ tính chất lành tính

** cN1mi đƣợc sử dụng nhƣng phù hợp trƣờng hợp có làm sinh thiết hạch cửa trƣớc lấy bỏ khối u, thƣờng xuất trƣờng hợp điều trị tân bổ trợ

3.5.2 Nhóm giai đoạn

Bảng Nhóm giai đoạn ung thư vú

Giai đoạn T N M

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T0

T1

N1mi N1mi

M0 M0

IIA T0

T1 T2 N1 N1 N0 M0 M0 M0

IIB T2

T3

N1 N0

M0 M0

IIIA T0

T1 T2 T3 T3 N2 N2 N2 N1 N2 M0 M0 M0 M0 M0

IIIB T4

T4 T4 N0 N1 N2 M0 M0 M0

IIIC Bất kỳ T N3 M0

(15)

13

4 ĐIỀU TRỊ

4.1 Nguyên tắc điều trị

Điều trị UTV phụ thuộc giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán, đặc điểm bệnh học khối u (thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, HER2, số tăng sinh khối u, đột biến gen, yếu tố nguy gen ), tốc độ phát triển lâm sàng bệnh, ƣa thích bệnh nhân bệnh kèm theo

Đối với hầu hết trƣờng hợp, điều trị cần phối hợp đa phƣơng pháp, bao gồm phẫu thuật, xạ trị, điều trị hệ thống Việc sử dụng phƣơng pháp, thuốc với thời điểm liều lƣợng cần đƣợc cá thể hóa theo ngƣời bệnh Các phƣơng pháp đƣợc lựa chọn cho kết điều trị cao mà độc tính, tác dụng khơng mong muốn cấp mãn thấp nhất, đảm bảo chất lƣợng sống tốt Đồng thời, cần quan tâm đến vấn đề khác: thẩm mỹ, tâm lý, khả quay lại công việc, đời sống tình dục, sinh đẻ…

4.2 Các phƣơng pháp điều trị

4.2.1 Phẫu thuật

- Đối với khối u ngun phát: có hình thái phẫu thuật nhƣ cắt tuyến vú vét hạch nách, cắt tuyến vú tiết kiệm da, cắt tuyến vú bảo tồn quầng núm, phẫu thuật bảo tồn kết hợp với kỹ thuật tái tạo

- Đối với hạch vùng: có hình thái phẫu thuật nhƣ nạo vét hạch nách sinh thiết hạch cửa

- Tạo hình tái tạo tuyến vú cho bệnh nhân UTV: nhu cầu cấp thiết đáng ngƣời bệnh năm gần Có nhiều biện pháp tạo hình, tái tạo tuyến vú nhƣ sử dụng chất liệu độn (implant), sử dụng vạt da có cuống hay vạt da tự với kỹ thuật vi phẫu Việc định loại phẫu thuật cần đƣợc đƣa bác sỹ chuyên ngành ung bƣớu sau có đánh giá tổng thể tồn diện vấn đề liên quan đến tiên lƣợng bệnh ung thƣ chất lƣợng sống ngƣời bệnh

- Phẫu thuật sẽ, phẫu thuật triệu chứng: giai đoạn muộn 4.2.2 Xạ trị

a Xạ trị chiếu

- Xạ trị diện u: áp dụng với trƣờng hợp có khối u lớn (>5cm) u vị trí ngoại biên, khả cắt rộng bị giới hạn

- Xạ trị hạch vùng: áp dụng cho trƣờng hợp có hạch di có hạch di kết hợp với yếu tố nguy cao

- Xạ trị điều trị bảo tồn: lựa chọn bắt buộc điều trị bảo tồn ung thƣ vú

(16)

14

xạ trị điều biến liều, xạ trị với suất liều thấp, xạ trị điều biến thể tích VMAT, xạ trị proton…

Mơ xạ trị: Chụp mô CLVT, MRI PET/CT, PET/MRI b Xạ trị áp sát:

- Cấy hạt phóng xạ vào khối u diện u trƣờng hợp không phẫu thuật triệt đƣợc bệnh lý kèm theo phẫu thuật hay bệnh nhân định từ chối phẫu thuật

c Xạ trị mổ (Intraoperative Radiation Therapy: IORT)

- IORT kỹ thuật đặc biệt cung cấp liều xạ trị nhất, tập trung cao liều xạ khối u sau phẫu thuật phần cịn lại khối u khơng thể phẫu thuật đƣợc, khối u tái phát, di

- Các định cho xạ trị mổ với ung thƣ vú thƣờng khối u vú mổ tiếp cận, mổ bảo tồn (kích thƣớc u dƣới 3cm khơng có hạch lâm sàng), trƣờng hợp tái phát

- Có thể sử dụng IORT với liều tăng cƣờng xạ trị toàn vú, đặc biệt trƣờng hợp ung thƣ vú tái phát

4.2.3 Điều trị hệ thống

- Hóa trị: đƣợc áp dụng cho phần lớn bệnh nhân UTV vào thời gian Đây phƣơng pháp hiệu cao, mang lại nhiều lợi ích sống thêm cho ngƣời bệnh

- Điều trị nội tiết: đƣợc áp dụng cho trƣờng hợp UTV có thụ thể nội tiết dƣơng tính

- Điều trị đích: phƣơng pháp điều trị sử dụng thuốc kháng thể đơn dịng nhắm vào đích đặc hiệu tế bào ung thƣ vú

- Điều trị miễn dịch: phƣơng pháp dùng thuốc tác động vào đích chế miễn dịch xác định, giúp thể loại trừ tế bào ung thƣ

Việc sử dụng hay nhiều phƣơng pháp điều trị nêu vào giai đoạn yếu tố bệnh học bệnh nhân cụ thể Hƣớng dẫn chi tiết đƣợc trình bày dƣới

4.3 Điều trị theo giai đoạn

4.3.1 Giai đoạn (UTBM thể ống chỗ)

- Phẫu thuật cắt rộng u (bảo tồn) bệnh nhân khơng có chống định Sau mổ cần chụp lại X-quang tuyến vú đặt bệnh phẩm lên máy chụp X-quang kiểm tra nhƣ phân tích mơ bệnh học để đảm bảo lấy bỏ hoàn toàn tổn thƣơng nhƣ bờ diện cắt với khoảng cách âm tính an toàn (tối thiểu 2mm UTBM thể ống chỗ) Có thể phải mổ cắt lại chƣa đạt yêu cầu

(17)

15

nhân không muốn bảo tồn, nên phẫu thuật cắt tồn tuyến vú Có thể phẫu thuật tái tạo tuyến vú trì hỗn bệnh nhân có nhu cầu tái tạo

- Đối với hạch nách, bệnh nhân có tổn thƣơng nội ống đơn khơng cần thiết phải vét hạch nách Tuy nhiên, có tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có ung thƣ xâm nhập Do vậy, cần sinh thiết hạch cửa số trƣờng hợp nghi ngờ có ung thƣ xâm nhập Khi có ung thƣ xâm nhập hạch dƣơng tính, cần điều trị theo giai đoạn tƣơng ứng

- Xạ trị toàn vú sau mổ (có khơng tăng cƣờng liều vào diện u) trƣờng hợp có nguy tái phát cao (khối u sờ thấy lâm sàng, kích thƣớc lớn, độ ác tính cao, diện cắt sát cịn tế bào u, tuổi <50) nhằm giảm nguy tái phát Có thể xạ trị phần tuyến vú với trƣờng hợp có nguy thấp (bệnh phát qua sàng lọc, độ ác tính thấp trung bình, khối u ≤ 2,5cm bờ diện cắt >3mm) Các trƣờng hợp nguy thấp, bỏ qua xạ trị

- Đối với bệnh nhân đƣợc phẫu thuật cắt rộng u xạ trị, điều trị nội tiết bổ trợ giảm đƣợc nguy tái phát vú bên trƣờng hợp ER dƣơng tính Tamoxifen đƣợc sử dụng phụ nữ chƣa mãn kinh mãn kinh, thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor- AI) sử dụng phụ nữ mãn kinh (đặc biệt dƣới 60 tuổi lo ngại tắc mạch huyết khối), thời gian năm Với bệnh nhân có ER âm tính, ngƣời ta chƣa rõ lợi ích điều trị nội tiết

4.3.2 Giai đoạn I, II T3N1M0

a Phẫu thuật

- Phẫu thuật bảo tồn (cắt rộng u vét hạch nách) khơng có chống định bệnh nhân có nhu cầu Cần kiểm tra diện cắt phẫu thuật bảo tồn Nếu diện cắt dƣơng tính, cần cắt lại Đặt clip giƣờng u để lập kế hoạch xạ trị xác Chống định tuyệt đối phẫu thuật bảo tồn trƣờng hợp UTV đa ổ, UTV tháng đầu thời kỳ mang thai, có hình ảnh vi canxi hóa lan tỏa phim chụp x-quang vú, đƣợc xạ trị vào ngực/diện vú trƣớc diện cắt dƣơng tính dai dẳng cắt lại Chống định tƣơng đối phẫu thuật bảo tồn trƣờng hợp u lớn (so với kích thƣớc vú), bệnh nhân có tiền sử bệnh hệ thống, u nằm dƣới núm vú

- Phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú vét hạch nách (cắt tuyến vú triệt biến đổi), số trƣờng hợp cắt tuyến vú tiết kiệm da (skin-sparing mastectomy), cắt tuyến vú có bảo tồn núm vú (nipple sparing mastectomy) khơng có chống định

- Vét hạch nách thủ thuật thƣờng quy Đối với trƣờng hợp không thấy di hạch nách lâm sàng, cần vét chặng I II Những trƣờng hợp vét thấy di hạch chặng I II nên vét tiếp chặng III

(18)

16

thì, khơng cần vét hạch nách Nếu hạch cửa dƣơng tính vét hạch nách thƣờng quy

- Đối với trƣờng hợp đƣợc phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú xem xét phẫu thuật tái tạo tuyến vú bệnh nhân có nhu cầu mặt ung thƣ học khơng có chống định Có thể sử dụng chất liệu ngoại lai vạt da tự thân kết hợp hai Tái tạo tuyến vú tiến hành cắt tuyến vú vào thời điểm sau hồn thành điều trị Ngƣời ta đặt túi giãn mơ trƣớc, sau đặt mơ vú nhân tạo Các trƣờng hợp đủ điều kiện cắt tuyến vú tiết kiệm da, tạo hình cấy túi giãn mô tạm trƣớc xạ trị Một số trƣờng hợp phẫu thuật bảo tồn, mơ vú bị khuyết, lấp chỗ khuyết vạt da (có mơ mỡ dày mạch ni)

- Ngồi ra, ngƣời ta cần phẫu thuật sửa vú đối bên cân bên vú bị bệnh đƣợc phẫu thuật Các trƣờng hợp đƣợc tạo hình vạt tự thân cần phẫu thuật sửa lại vú đƣợc tạo hình nơi lấy vạt da

- Phẫu thuật tái tạo vú tức thì, tái tạo quầng vú núm vú xăm quầng vú đƣợc tiến hành để đạt hoàn mỹ

b Điều trị tân bổ trợ

- Với trƣờng hợp bệnh mổ đƣợc chẩn đoán, đủ tiêu chuẩn bảo tồn vú bệnh nhân có nhu cầu bảo tồn ngoại trừ vấn đề u lớn cần điều trị toàn thân trƣớc mổ với phác đồ hóa trị nhƣ điều trị bổ trợ Nếu có thể, nên đánh dấu (bằng clip) ranh giới u trƣớc điều trị dƣới hƣớng dẫn chụp X-quang tuyến vú siêu âm tuyến vú

- Nếu khối u đáp ứng với hoá trị, xem xét điều trị bảo tồn đủ tiêu chuẩn Việc sinh thiết hạch cửa đƣợc đặt hạch âm tính trƣớc sau điều trị tân bổ trợ (cN0 ycN0) Các trƣờng hợp ban đầu hạch dƣơng tính (≥cN1) nhƣng chuyển sang âm tính sau điều trị tân bổ trợ (ycN0), sinh thiết hạch cửa số trƣờng hợp chọn lọc

- Nếu sau hố trị, khối u khơng đáp ứng bệnh tiến triển, cần phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú, vét hạch nách

- Bệnh nhân có HER2 dƣơng tính, nên kết hợp hóa trị với trastuzumab trƣớc mổ Nếu có điều kiện cân nhắc kết hợp trastuzumab pertuzumab với trƣờng hợp khối u >2cm hạch dƣơng tính Khơng dùng đồng thời thuốc kháng HER2 với anthracycline Sau mổ, tiếp tục sử dụng kháng HER2 bổ trợ (nhƣ trình bày mục hóa trị bổ trợ)

- Điều trị nội tiết tân bổ trợ đơn kết hợp điều trị đích dành cho số trƣờng hợp khơng thể hóa trị, thể lòng ống nguy thấp

- Bệnh nhân có thai khơng đƣợc sử dụng hóa trị quý đầu (3 tháng đầu) giữ thai, hóa trị từ quý thứ hai trở với thuốc gây hại thai nhi nhƣ doxorubicin, cyclophosphamide, fluorouracil, taxane Các thuốc kháng HER2 điều trị nội tiết chống định suốt thời kỳ mang thai

(19)

17

- Sau phẫu thuật, điều trị bổ trợ toàn thân cần đƣợc xem xét Quyết định điều trị dựa cân nhắc lợi ích giảm đƣợc nguy tái phát, di với nguy độc tính phƣơng pháp điều trị Hội nghị đồng thuận St Gallen 2015 đề xuất định điều trị bổ trợ hệ thống theo thể bệnh học cách khái quát (Bảng 4) Bên cạnh thể bệnh học, việc cân nhắc điều trị cần dựa vào giai đoạn u, hạch sau mổ yếu tố nguy cơ, thể trạng chung, bệnh kèm theo lựa chọn bệnh nhân

Bảng Điều trị bổ trợ hệ thống theo thể bệnh học (Hội nghị đồng thuận St Gallen 2015)

Thể bệnh học Điều trị đƣợc đề nghị Chú thích bổ sung

Lòng ống A Điều trị nội tiết đơn phần lớn trƣờng hợp

Cân nhắc hóa trị gánh nặng u lớn (≥4 hạch dƣơng tính, ≥ T3), độ mơ học Lịng ống B - HER2

âm tính

Điều trị nội tiết + hóa trị phần lớn trƣờng hợp

Lòng ống B - HER2

dƣơng tính Hóa trị + kháng HER2 + điều trị nội tiết gần nhƣ tất bệnh nhân

Nếu chống định hóa trị, cân nhắc điều trị nội tiết + kháng HER2

HER2 dƣơng tính

(khơng lịng ống) Hóa trị + kháng HER2 Bộ ba âm tính (thể

ống-ductal)

Hóa trị

- Các trƣờng hợp thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 âm tính (lịng ống A, lịng ống B- HER2 âm tính) trƣờng hợp cần cân nhắc nhiều việc có hóa trị hay khơng Đối với typ lòng ống A, di từ hạch khối u từ T3 trở lên cần hóa trị Nếu di từ đến hạch, cần dựa vào nguy tái phát lâm sàng mô bệnh học bao gồm giai đoạn u, đặc điểm gợi ý mức độ ác tính (độ mơ học, tăng sinh, xâm lấn mạch), mức độ đáp ứng với điều trị nội tiết Các đặc điểm liên quan đáp ứng với điều trị nội tiết bao gồm mức bộc lộ thụ thể nội tiết thấp, không bộc lộ PR, độ mô học cao, bộc lộ cao điểm tăng sinh Do đó, phần lớn trƣờng hợp typ lịng ống B-HER2 âm tính cần hóa trị điều trị nội tiết Đối với trƣờng hợp khó phân định cần làm xét nghiệm gen để xác định nguy tái phát, từ định hóa trị hay khơng Với trƣờng hợp hạch âm tính, khối u ≤0,5cm, khơng cần hóa trị Đối với các trƣờng hợp khối u 0,5 cm nhƣng chƣa di hạch, nên làm xét nghiệm gen đánh giá điểm nguy tái phát Nếu khơng có điều kiện làm xét nghiệm gen, cân nhắc điều trị nội tiết hay hóa trị điều trị nội tiết dựa vào đặc điểm bệnh học Về số lƣợng hạch di căn, cần lƣu ý đến số hạch vét đƣợc

(20)

18

hợp nguy thấp bệnh nhân có điều kiện kinh tế hạn chế, sử dụng trastuzumab với thời gian ngắn hơn, tối thiểu tuần Với trƣờng hợp hạch dƣơng tính, cân nhắc kết hợp hóa trị với trastuzumab pertuzumab Không dùng đồng thời thuốc kháng HER2 với anthracycline

- Ung thƣ vú ba âm tính có lợi ích từ hóa trị bổ trợ, đặc biệt từ pT1bN0 trở lên Cân nhắc hóa trị với trƣờng hợp u nhỏ

- Đối với thể gặp, nên điều trị nội tiết cho thể mô học đáp ứng với nội tiết nhƣ thể ống nhỏ (tubular), thể nhú (papillary) thể nhầy (mucinous), cân nhắc hóa trị với trƣờng hợp hạch dƣơng tính Hầu hết thể có thụ thể nội tiết dƣơng tính HER2 âm tính Nếu thụ thể nội tiết âm tính và/hoặc HER dƣơng tính; ER PR âm tính độ mơ học cần làm lại xét nghiệm hóa mơ miễn dịch Nếu làm lại xét nghiệm, kết ER PR âm tính điều trị nhƣ thể mơ bệnh học thơng thƣờng Hóa trị cho thể không đáp ứng với nội tiết nhƣ thể tủy (medullary), thể dị sản (metaplastic); không cần điều trị hệ thống bổ trợ với thể thiếu niên chế tiết (secretory juvenile), dạng tuyến nang (adenoid cystic) tiết rụng đầu (apocrine) khơng có yếu tố nguy cao

- Có nhiều phác đồ hố trị khác áp dụng điều trị bổ trợ Với mục đích điều trị triệt căn, thuốc nên đƣợc sử dụng đủ liều Các trƣờng hợp chống định dùng anthracycline dùng phác đồ khơng có anthracycline Các trƣờng hợp nguy tái phát thấp dùng phác đồ AC TC với chu kỳ

- Với bệnh nhân UTV ba âm tính, sau hóa trị tân bổ trợ với anthracycline, taxane, alkyl hóa đủ số đợt cần thiết phẫu thuật, bệnh tồn mơ bệnh học, cân nhắc dùng thêm capecitabine 6-8 đợt

- Trƣờng hợp điều trị tân bổ trợ (với hóa trị đủ số đợt kháng HER2), khơng cịn bệnh mơ bệnh học sau phẫu thuật, trì kháng HER2 cho đủ năm với trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) Các trƣờng hợp bệnh tồn sau điều trị tân bổ trợ, sử dụng T-DM1 (trastuzumab-emtansine) 14 đợt Nếu bệnh nhân không dung nạp đƣợc với T-DM1, sử dụng trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) cho đủ năm

d Xạ trị bổ trợ

- Sau phẫu thuật bảo tồn thiết phải xạ trị Xạ trị toàn vú 45-50,4Gy chia thành 25-28 phân liều 40-42,5Gy chia thành 15-16 phân liều (xạ trị giảm phân liều- hypofractionated radiation therapy) Tăng cƣờng liều (boost) trƣờng hợp nguy tái phát chỗ cao: tuổi<50, độ mô học 3, UTBM chỗ thể ống lan rộng, xâm lấn mạch cắt bỏ u không triệt Liều tăng cƣờng điển hình 10-16Gy chia thành 4-8 phân liều Xạ trị phần tuyến vú sau phẫu thuật bảo tồn đƣợc sử dụng bệnh nhân UTV giai đoạn sớm (giai đoạn I), u đơn ổ, ER dƣơng tính, 60 tuổi trở lên Xạ trị áp sát 34 Gy chia 10 phân liều, lần/ngày xạ trị vào u 38,5 Gy chia 10 phân liều, lần/ngày

(21)

19

+ Các trƣờng hợp có từ hạch nách trở lên dƣơng tính, ln cần xạ trị (thành ngực, vùng hạ đòn, thƣợng đòn, vú phần nách có nguy cơ) + Các trƣờng hợp từ 1-3 hạch nách dƣơng tính, cân nhắc (thiên về) xạ trị thành

ngực hạch vùng nhƣ

+ Các trƣờng hợp hạch nách âm tính, khối u >5cm diện cắt dƣơng tính nhƣng khơng thể cắt lại đƣợc (bất khả kháng), cần xạ trị thành ngực kèm theo khơng xạ trị vùng hạ địn, thƣợng địn, vú phần nách có nguy tùy trƣờng hợp cụ thể Các trƣờng hợp hạch nách âm tính, khối u ≤ 5cm nhƣng bờ diện cắt < 1mm, cân nhắc (thiên về) xạ trị thành ngực kèm theo không xạ trị hạch vùng bệnh nhân có yếu tố nguy (u trung tâm phía vú, u >2cm, thể tích vú nhỏ, tuổi trẻ, xâm nhập bạch mạch) Các trƣờng hợp hạch nách âm tính, khối u ≤ 5cm, bờ diện cắt ≥ 1mm, khơng có yếu tố nguy nói trên, khơng cần xạ trị Ngồi ra, việc cân nhắc xạ trị nên đƣợc tính đến đặc điểm khối u (thể mô bệnh học, độ mơ học, tình trạng thụ thể nội tiết, HER2, ) nhƣ bệnh kèm theo

+ Liều xạ thành ngực 45-50,4Gy chia thành 25-28 phân liều, tăng cƣờng vào sẹo mổ với tổng liều xấp xỉ 60Gy Liều xạ hạch vùng 45-50,4 Gy chia thành 25-28 phân liều Tất theo liệu trình ngày/tuần

- Cần lập kế hoạch xạ trị theo cá thể nên lập kế hoạch dựa chụp cắt lớp vi tính để tăng tính xác Sử dụng kỹ thuật nhƣ xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị theo vịng cung điều biến thể tích (VMAT) cho liều xạ tối ƣu tới khối u, giảm thiểu tác dụng có hại tới mơ lành

- Trƣờng hợp hóa trị tân bổ trợ, kế hoạch xạ trị cần dựa vào giai đoạn trƣớc sau điều trị tân bổ trợ giai đoạn theo mô bệnh học sau mổ

- Với bệnh nhân có thai, xạ trị chống định suốt thời kỳ mang thai, đƣợc xạ trị sau sinh đình thai nghén

e Điều trị nội tiết bổ trợ

Điều trị nội tiết áp dụng cho bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính khơng rõ

Bệnh nhân cịn kinh

- Nếu có yếu tố nguy cao (dựa kích thƣớc khối u, di hạch, độ mô học ), đặc biệt phụ nữ dƣới 35 tuổi, phối hợp ức chế buồng trứng (bằng chất đồng vận GnRH) cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật xạ trị) tamoxifen Ở nhóm đối tƣợng kết hợp cắt ức chế buồng trứng với AI cho kết tốt kết hợp với tamoxifen Thời gian ức chế buồng trứng đến năm Nếu sau năm, bệnh nhân chƣa mãn kinh, cần cân nhắc sử dụng tiếp Các trƣờng hợp nguy thấp điều trị tamoxifen đơn Các trƣờng hợp nguy thấp có chống định tamoxifen, nên sử dụng ức chế buồng trứng cắt buồng trứng phối hợp với AI

(22)

20

- Thuốc AI đơn (khơng kết hợp với ức chế buồng trứng) khơng có tác dụng điều trị bệnh nhân chƣa mãn kinh Vì vậy, thuốc khơng đƣợc sử dụng bệnh nhân không đánh giá đƣợc chức buồng trứng, dựa vào tƣợng kinh sau hoá trị

Bệnh nhân mãn kinh

- Sử dụng AI từ đầu năm Sau AI năm cân nhắc thêm năm AI

- Lựa chọn khác AI 2-3 năm chuyển sang tamoxifen cho đủ năm Cách sử dụng khác tamoxifen 2-3 năm chuyển sang AI cho đủ năm tiếp tục để AI đủ năm

- Các bệnh nhân mãn kinh sử dụng 4,5-6 năm tamoxifen, chuyển sang AI năm cân nhắc điều trị tiếp tamoxifen cho đủ 10 năm

- Các bệnh nhân mãn kinh nhƣng có chống định AI, khơng dung nạp với AI khơng thể dùng AI lý khác, nên sử dụng tamoxifen năm cân nhắc lên đến 10 năm

Bệnh nhân nam

Bệnh nhân UTV nam có ER dƣơng tính nên đƣợc điều trị nội tiết bổ trợ tamoxifen Nếu thực có chống định tamoxifen, sử dụng chất đồng vận GnRH kết hợp AI

Bệnh nhân có thai

Chỉ đƣợc sử dụng thuốc nội tiết sau bệnh nhân sinh đình thai nghén f Điều trị bổ trợ với thuốc tái tạo xương

Bisphosphonate điều trị bổ trợ có tác dụng làm giảm nguy di xƣơng bệnh nhân mãn kinh bệnh nhân chƣa mãn kinh nhƣng ức chế cắt buồng trứng Các thuốc đƣợc dùng nay: zoledronic acid, clodronate

4.3.3 Giai đoạn III (trừ T3N1M0) ung thƣ vú thể viêm

- Hầu hết trƣờng hợp khơng mổ đƣợc nên đƣợc hố trị tân bổ trợ với phác đồ nhƣ điều trị bổ trợ nói Khi bệnh đáp ứng, tiếp tục hóa trị cho đủ số đợt cần thiết Các bệnh nhân có bộc lộ mức HER2 cần kết hợp trastuzumab với hóa trị tân bổ trợ (khơng dùng đồng thời với đợt có anthracycline) ngoại trừ có chống định Có thể kết hợp pertuzumab với trastuzumab hóa trị điều trị tân bổ trợ (khối u> 2cm hạch dƣơng tính) Điều trị nội tiết tân bổ trợ đơn kết hợp điều trị đích dành cho số trƣờng hợp khơng thể hóa trị, thể lịng ống nguy thấp

(23)

21

có thụ thể nội tiết dƣơng tính khơng rõ tình trạng thụ thể nội tiết nên đƣợc điều trị nội tiết nhƣ trƣờng hợp giai đoạn sớm nói Các bệnh nhân có HER2 dƣơng tính điều trị tân bổ trợ với trastuzumab, pertuzumab hóa trị, khơng cịn bệnh tích mơ bệnh học sau mổ, trì cho đủ năm với trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) Các trƣờng hợp bệnh cịn tồn sau điều trị tân bổ trợ, sử dụng T-DM1 (trastuzumab-emtansine) 14 đợt Nếu bệnh nhân không dung nạp đƣợc với T-DM1, sử dụng trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab không) cho đủ năm

- Nếu bệnh không mổ đƣợc (giữ nguyên tiến triển), cân nhắc chuyển phác đồ hóa trị khác xạ trị vào tất vị trí lan rộng u (50Gy), tăng cƣờng liều vào nơi bệnh lại (10-26Gy tuỳ thuộc liều quan có nguy cơ) Đánh giá xạ trị để chọn bệnh nhân mổ đƣợc (sau 45-50Gy)

- Một số trƣờng hợp bệnh tiến triển thời gian hố trị, cần phẫu thuật sẽ, sau điều trị toàn thân

4.3.4 Giai đoạn IV

Đối với UTV di căn, đƣợc coi bệnh khơng thể chữa khỏi Điều trị nhằm mục đích giảm triệu chứng liên quan khối u, nâng cao chất lƣợng sống kéo dài thời gian sống Vì vậy, nên áp dụng phƣơng pháp vừa có hiệu vừa có độc tính thấp a Điều trị nội tiết điều trị đích

- Điều trị nội tiết nên đƣợc sử dụng bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính, tổn thƣơng xƣơng, phần mềm tạng nhƣng số lƣợng kích thƣớc tổn thƣơng nhỏ, bệnh tiến triển chậm, không đe dọa tính mạng

- Các bệnh nhân khơng điều trị nội tiết vịng năm trƣớc điều trị thuốc AI mãn kinh Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật xạ trị) ức chế buồng trứng (bằng chất đồng vận GnRH) phụ nữ chƣa mãn kinh kết hợp với thuốc nhƣ phụ nữ mãn kinh Lựa chọn khác bệnh nhân tamoxifen nhƣng phƣơng pháp hiệu

- Các bệnh nhân ngƣng điều trị nội tiết vòng năm, mãn kinh, cần chuyển sang thuốc khác với thuốc dùng trƣớc Các trƣờng hợp cịn kinh, cắt buồng trứng ức chế buồng trứng (bằng chất đồng vận GnRH) kết hợp với thuốc nhƣ phụ nữ mãn kinh

- Nếu trƣớc bệnh nhân dùng tamoxifen, mãn kinh chuyển sang AI ngƣợc lại, bệnh nhân điều trị AI chuyển sang tamoxifen Các bệnh nhân mãn kinh thất bại với AI loại không steroid có lợi ích dùng AI loại steroid Fulvestrant lựa chọn bƣớc đầu sau thất bại với tamoxifen và/hoặc AI phụ nữ mãn kinh

- Đối với bệnh nhân nam, sử dụng AI, nên dùng chất đồng vận GnRH đồng thời

(24)

22

thuốc ức chế CDK 4/6 đƣợc sử dụng đơn tình đặc biệt

- Đối với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 âm tính, kèm theo có đột biến PIK3CA, thất bại điều trị với AI, kết hợp thuốc ức chế PI3K (alpelisib) với fulvestrant cho kết tốt fulvestrant đơn

- Đối với trƣờng hợp thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 dƣơng tính kết hợp điều trị nội tiết với thuốc kháng HER2 chống định hóa trị kết hợp kháng HER2 bệnh tiến triển chậm Các trƣờng hợp khơng có điều kiện kinh tế để sử dụng kháng HER2, hóa trị đơn điều trị nội tiết đơn khơng thể hóa trị

- Điều trị nội tiết đồng thời với hóa trị khơng cho lợi ích thời gian sống thêm, khơng nên áp dụng ngồi thử nghiệm lâm sàng

- Điều trị nội tiết trì bệnh nhân có thụ thể nội tiết dƣơng tính, ổn định sau hóa trị cho bệnh di lựa chọn hợp lý

- Đối với UTV nam, điều trị nội tiết đƣợc ƣu tiên ER dƣơng tính, trừ lo ngại có chứng bệnh kháng điều trị nội tiết bệnh tiến triển nhanh cần hóa trị

b Hóa trị điều trị đích

- Các bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính, thụ thể nội tiết dƣơng tính nhƣng di tạng có triệu chứng, bệnh tiến triển nhanh, đe dọa tính mạng kháng với điều trị nội tiết nên đƣợc hoá trị khơng có chống định Có thể dùng đơn hoá chất phối hợp đa thuốc Điều trị với đơn hóa chất đƣợc ƣu tiên độc tính thấp, chất lƣợng sống bệnh nhân đƣợc đảm bảo Phối hợp đa thuốc trƣờng hợp bệnh tiến triển nhanh, di tạng đe dọa tính mạng, cần bệnh đáp ứng nhanh để kiểm soát triệu chứng Gần đây, hóa trị liều thấp, nhịp độ dày (metronomic chemotherapy) lựa chọn hợp lý trƣờng hợp không yêu cầu đáp ứng nhanh

- Các trƣờng hợp HER2 dƣơng tính cần phối hợp hóa trị với thuốc kháng HER2 (hóa trị kết hợp trastuzumab hóa trị kết hợp trastuzumab pertuzumab) sử dụng đơn chất T-DM1, hóa trị kết hợp thuốc ức chế tyrosine kinase thụ thể HER2 (lapatinib), phối hợp trastuzumab với lapatinib

- Các bệnh nhân có đột biến BRCA1/2 dịng mầm, thuộc nhóm ba âm tính thụ thể nội tiết dƣơng tính HER2 âm tính tiến triển sau điều trị nội tiết, hóa trị anthracycline có khơng taxane (bổ trợ cho bệnh di căn) ƣu tiên sử dụng thuốc ức chế PARP Các bệnh nhân có đột biến BRCA1/2 dịng mầm, thuộc nhóm ba âm tính lựa chọn phác đồ có platin

- Các bệnh nhân ba âm tính, PD-L1 dƣơng tính, kết hợp thuốc kháng PD-L1 (atezolizumab) với hóa trị lựa chọn

(25)

23 c Thuốc tái tạo xương

- Đối với bệnh nhân có di xƣơng sử dụng thuốc tái tạo xƣơng (còn gọi thuốc biến đổi xƣơng) với phƣơng pháp hóa trị, điều trị nội tiết, điều trị đích nói Các thuốc thƣờng dùng bisphosphonate: zoledronic acid, pamidronate, clodronate; kháng thể đơn dòng ức chế RANK

d Các biện pháp can thiệp khác

- Các trƣờng hợp gãy xƣơng dài có nguy gãy xƣơng cần cân nhắc cố định xƣơng, sau xạ trị Nếu khơng có nguy gãy xƣơng, xạ trị lựa chọn - Chèn ép tủy sống cần đƣợc đánh giá xử lý cấp cứu Thơng thƣờng, phẫu thuật

giải phóng chèn ép đƣợc xem xét trƣớc Nếu không thực đƣợc phẫu thuật, xạ trị cấp cứu Tạo hình đốt sống (vertebroplasty) lựa chọn - Các trƣờng hợp di não đơn ổ ổ nhỏ, phẫu thuật xạ phẫu

định vị dao Gamma, Cyber, xạ trị định vị máy gia tốc Xạ trị tồn não sau cần đƣợc cân nhắc lợi ích kiểm sốt bệnh di chứng não xạ trị (với bệnh nhân sống lâu sau di não) Các trƣờng hợp điều trị chỗ, xem xét xạ trị toàn não

- U vú vỡ loét, đau u, hạch chèn ép xạ trị để giảm nhẹ triệu chứng

- Tràn dịch màng phổi cần điều trị tồn thân có khơng kết hợp với điều trị chỗ Chọc tháo dịch có triệu chứng, tràn dịch màng phổi đáng kể lâm sàng Sử dụng bột talc, bleomycin, thuốc biến đổi sinh học gây xơ dính màng phổi lựa chọn nhƣng cần cân nhắc tới di chứng ảnh hƣởng tới chất lƣợng sống bệnh nhân

- Tràn dịch màng bụng, màng tim cần đƣợc chọc tháo có triệu chứng

- Phẫu thuật lấy bỏ u nguyên phát cho UTV giai đoạn IV chẩn đốn nên thực có chọn lọc số bệnh nhân, đặc biệt di xƣơng, lấy trọn u, với mục đích cải thiện chất lƣợng sống

- Một số trƣờng hợp di đơn ổ, di với lƣợng bệnh ít, nhạy với điều trị tồn thân, thối lui hoàn toàn, thời gian sống lâu dài, cân nhắc điều trị đa phƣơng pháp bao gồm điều trị chỗ, vùng với dự định điều trị triệt - Các phƣơng pháp điều trị triệu chứng cần đƣợc tiến hành với biện pháp

điều trị đặc hiệu nhằm nâng cao chất lƣợng sống bệnh nhân 4.3.5 Ung thƣ vú điều trị tái phát, di

a Tái phát chỗ, vùng

(26)

24

- Các trƣờng hợp tái phát hạch nách cần phẫu thuật vét hạch lấy hạch xạ trị Tái phát hạch thƣợng địn (cùng bên), hạch vú cần cân nhắc xạ trị

- Sau điều trị chỗ nên xem xét điều trị hệ thống (hoá trị, nội tiết)

b Di xa

Điều trị nhƣ bệnh nhân giai đoạn IV, cần xem xét đến phƣơng pháp điều trị trƣớc

4.4 Điều trị khác

4.4.1 Cắt buồng trứng

- Phẫu thuật cắt buồng trứng phụ nữ chƣa mãn kinh có thụ thể nội tiết dƣơng tính phần điều trị nội tiết Có thể phẫu thuật mở hay nội soi

- Cắt buồng trứng xạ trị phƣơng pháp điều trị nội tiết bệnh nhân chƣa mãn kinh có thụ thể nội tiết dƣơng tính

4.4.2 Đặt catheter có buồng tiêm truyền dƣới da

Trong trƣờng hợp khó tiếp cận tĩnh mạch ngoại vi cần truyền tĩnh mạch lâu dài đặt buồng tiêm truyền dƣới da

4.4.3 Dự phịng giảm bạch cầu trung tính có sốt

- Ngồi phác đồ hóa trị ln cần G-CSF dự phòng nguyên phát cho bệnh nhân, phác đồ hóa trị có nguy giảm bạch cầu hạt có sốt từ 10-20%, bệnh nhân có kèm theo ≥ yếu tố nguy sau phải cân nhắc dùng G-CSF dự phịng nguyên phát:

+ Đã hóa trị xạ trị trƣớc

+ Giảm bạch cầu hạt dai dẳng + Khối u xâm lấn tủy xƣơng

+ Phẫu thuật bị vết thƣơng hở gần

+ Chức gan giảm (bilirubin >34,2µmol/L)

+ Chức thận giảm (độ thải creatinine <50 mL/phút)

+ Tuổi >65, dùng đủ liều hóa chất mạnh

- Các phác đồ có nguy giảm bạch cầu hạt có sốt 10-20% bao gồm:

+ Docetaxel thành phần phác đồ bổ trợ, tân bổ trợ bệnh di

+ FEC docetaxel

+ Paclitaxel chu kỳ 21 ngày, thành phần phác đồ bổ trợ, tân bổ trợ bệnh di

- Nguy giảm bạch cầu hạt có sốt tăng lên hóa trị đƣợc kết hợp với kháng thể đơn dòng

(27)

25

chƣa dùng G-CSF dự phòng, cần dùng G-CSF dự phòng chu kỳ tới (dự phòng thứ phát)

5 THEO DÕI

5.1 Theo dõi trình điều trị

- Đối với điều trị bổ trợ, tân bổ trợ:

+ Khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, đánh giá chức gan thận trƣớc đợt điều trị

+ Đánh giá tổng thể sau 3-4 đợt: khám lâm sàng, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang ngực Với điều trị tân bổ trợ làm thêm siêu âm vú, chụp MRI vú

+ Đánh giá chức tim (siêu âm tim ) tháng/lần với bệnh nhân điều trị kháng HER2

+ Khi bệnh nhân có bất thƣờng, cần khám lâm sàng làm xét nghiệm, chẩn đốn hình ảnh y học hạt nhân phù hợp lúc trình điều trị

- Đối với điều trị bệnh tái phát, di

Cần theo dõi, đánh giá bệnh nhân liên tục trình điều trị, thời điểm phƣơng thức đánh giá nên đƣợc cá thể hóa Khơng có lịch trình chung cho việc đánh giá trình điều trị Phƣơng pháp đánh giá hợp lý nhƣ sau:

+ Khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, chức gan, thận trƣớc đợt điều trị

+ Làm nhắc lại chẩn đốn hình ảnh sau 2-4 đợt

+ Xét nghiệm chất điểm u CA15-3, CA27-29, CEA trƣớc đợt

+ Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh y học hạt nhân đƣợc định tùy trƣờng hợp cụ thể

5.2 Theo dõi sau điều trị

5.2.1 Giai đoạn

- UTMB thể tiểu thùy chỗ: khám lâm sàng 6-12 tháng/lần Chụp X-quang tuyến vú hàng năm

- UTBM thể ống chỗ: khám lâm sàng 6-12 tháng/lần năm, sau hàng năm Chụp X-quang tuyến vú lần khám lại đầu tiên: 6-12 tháng, sau hàng năm

5.2.2 Giai đoạn I-III

- Khám định kỳ 3-4 tháng/1 lần năm đầu, tháng/1 lần từ năm thứ đến năm thứ 5, sau khám năm/1 lần năm

- Chụp X-quang vú siêu âm vú bên bệnh (nếu điều trị bảo tồn) vú đối bên năm/lần

(28)

26

- Các bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men aromatase (AI) bệnh nhân chƣa mãn kinh nhƣng kinh sau hoá trị cần đƣợc theo dõi mật độ xƣơng - Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh khác: CA15-3, CEA, lipid máu, siêu âm

ổ bụng, chụp X-quang ngực, CLVT/MRI sọ não, ngực, bụng, tiểu khung, xạ hình xƣơng, PET/CT áp dụng tùy theo trƣờng hợp cụ thể

5.2.3 Giai đoạn IV di căn, tái phát điều trị ổn định

- Khám lâm sàng 1-3 tháng/1 lần tùy theo trƣờng hợp

(29)

27

6 CÁC SƠ ĐỒ ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ VÚ

Sơ đồ 1: ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN

Thể tiểu thuỳ chỗ (phát qua sinh thiết vú)

Thể ống chỗ

- Bệnh sử, tiền sử khám lâm sàng - Chụp X-quang vú bên

- Kiểm tra lại mô bệnh học

Phẫu thuật cắt bỏ hết tổn thƣơng (nếu trƣớc sinh thiết kim)

- Khám lâm sàng 6-12 tháng/lần - Chụp X-quang vú năm/lần

- Tƣ vấn giảm nguy UTV xâm nhập

- Kiểm tra lại mô bệnh học

- Xác định tình trạng ER - Cân nhắc chụp MRI vú

Đủ tiêu chuẩn bảo tồn + bệnh nhân muốn bảo tồn vú

- Cắt rộng u + xạ trị toàn vú ± tăng cƣờng diện u,

- Cắt rộng u + xạ trị phần tuyến vú, - Cắt rộng u, không xạ trị (nếu nguy thấp)

Chống định bảo tồn bệnh nhân không muốn bảo tồn vú

Cắt tuyến vú ± sinh thiết hạch cửa ± tái tạo vú

ĐT nội tiết năm, đặc biệt với ER (+)

- Khám lâm sàng 6-12 tháng/lần - Chụp X-quang vú năm/lần (lần đầu sau 6-12 tháng, trƣờng hợp bảo tồn)

(30)

28

Sơ đồ 2: ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN I, II, VÀ T3N1M0

Cắt rộng u + vét hạch nách Trƣờng hợp cN0, nên sinh thiết hạch cửa, hạch cửa (+), vét hạch nách

Đủ tiêu chuẩn bảo tồn + bệnh nhân muốn bảo tồn vú

Chống định bảo tồn bệnh nhân không muốn bảo tồn vú

Cắt tuyến vú + vét hạch nách ± tái tạo vú Trƣờng hợp cN0, nên sinh thiết hạch cửa, hạch cửa (+), vét hạch nách

T2, T3 đủ tiêu chuẩn bảo tồn ngoại trừ u lớn + bệnh nhân muốn bảo tồn vú

Bổ trợ toàn thân (sơ đồ 3,4,5,6) + Xạ trị (sơ đồ 7)

Bổ trợ toàn thân (sơ đồ 3,4,5,6) ± Xạ trị (sơ đồ 7)

Xem xét điều trị toàn thân trƣớc mổ (sơ đồ 8)

- Siêu âm vú thấy cần

- Đánh giá hạch nách khám lâm sàng, siêu âm phƣơng pháp CĐHA khác, sinh thiết qua da chọc hút tế bào hạch nghi ngờ

- Đánh giá mơ bệnh học

- Xác định tình trạng ER, PR, HER2, Ki67 - Cân nhắc chụp MRI vú

- Siêu âm ổ bụng

- Chụp X-quang ngực thẳng, nghiêng - Tƣ vấn sinh sản BN chƣa mãn kinh Beta HCG với BN tuổi sinh đẻ

Xem xét làm thêm xét nghiệm sau có triệu chứng, dấu hiệu điểm:

- Công thức máu

- Bộ xét nghiệm hồn chỉnh chuyển hóa, gồm chức gan, ALP

- Xạ hình xƣơng

- CLVT MRI bụng ± chậu có tiêm thuốc

- CLVT ngực

(31)

29

Sơ đồ 3: ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ HỆ THỐNG UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN I, II, VÀ T3N1M0, THỤ THỂ NỘI TIẾT DƢƠNG TÍNH, HER2 DƢƠNG TÍNH

pT1-pT3, pN0-pNmi

pN0 Khối u≤ 0,5cm

pNmi

Hóa trị phối hợp trastuzumab ĐT nội tiết bổ trợ

Hóa trị phối hợp trastuzumab + pertuzumab ĐT nội tiết bổ trợ ĐT nội tiết bổ trợ

Cân nhắc ĐT nội tiết bổ trợ ± Hóa trị phối hợp trastuzumab bổ trợ

pN1-pN3 [Hạch (+)]

Khối u 0,6-1,0cm

(32)

30

Sơ đồ 4: ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ HỆ THỐNG UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN I, II, VÀ T3N1M0, THỤ THỂ NỘI TIẾT DƢƠNG TÍNH, HER2 ÂM TÍNH

pT1-pT3, pN0

Cân nhắc điều trị nội tiết bổ trợ Khối u≤ 0,5cm

pNmi pN1 [< hạch (+)]

Xem xét đặc điểm lâm sàng, giai đoạn u, mô bệnh học

BN cần hóa trị không làm đƣợc xét nghiệm gen:

- Sử dụng đặc điểm lâm sàng bệnh học

ĐT nội tiết hóa trị ĐT nội tiết bổ trợ

Khối u> 0,5cm

Xét nghiệm gen xác định nguy tái phát

Không thực đƣợc

Nguy thấp

Nguy trung bình

Nguy cao

ĐT nội tiết bổ trợ

ĐT nội tiết hóa trị ĐT nội tiết bổ trợ

Hóa trị ĐT nội tiết bổ trợ

pN2-pN3 [≥4 hạch (+)]

BN khơng cần hóa trị ĐT nội tiết bổ trợ

BN cần hóa trị làm đƣợc xét nghiệm gen:

- Xét nghiệm gen xác định nguy tái phát

- ĐT nội tiết bổ trợ

- Hóa trị điều trị nội tiết bổ trợ theo kết xét nghiệm gen

(33)

31

Sơ đồ 5: ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ HỆ THỐNG UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN I, II, VÀ T3N1M0, THỤ THỂ NỘI TIẾT ÂM TÍNH, HER2 DƢƠNG TÍNH

pT1-pT3, pN0- pNmi

Cân nhắc hóa trị phối hợp trastuzumab bổ trợ Khối u≤ 1,0cm

Khối u> 1,0cm Hóa trị phối hợp trastuzumab bổ trợ

Hóa trị phối hợp trastuzumab bổ trợ

(34)

32

Sơ đồ 6: ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ HỆ THỐNG UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN I, II, VÀ T3N1M0, THỤ THỂ NỘI TIẾT ÂM TÍNH, HER2 ÂM TÍNH

pT1-pT3, pN0-pNmi

pN0

Khối u≤ 0,5cm

pNmi Cân nhắc hóa trị bổ trợ Khơng điều trị bổ trợ

Hóa trị bổ trợ

Khối u 0,6-1,0cm

Khối u > 1,0cm

(35)

33

Sơ đồ 7: XẠ TRỊ BỔ TRỢ UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN I, II, VÀ T3N1M0

Sau cắt rộng u + vét hạch nách ± hoá trị (tân) bổ trợ

≥ hạch nách (+)

1-3 hạch nách (+)

Hạch nách (-)

Xạ trị toàn vú  tăng cƣờng diện u Xạ trị vùng hạ đòn, thƣợng địn, hạch vú phần nách có nguy

Xạ trị toàn vú  tăng cƣờng diện u Cân nhắc xạ trị vùng hạ đòn, thƣợng đòn, hạch vú phần nách có nguy

Xạ trị tồn vú  tăng cƣờng diện u Cân nhắc xạ trị hạch vùng (ngoại trừ vùng nách đƣợc vét) BN có u trung tâm phía vú u > 2cm kèm tuổi trẻ, xâm nhập bạch mạch)

- Xạ trị phần tuyến vú BN nguy thấp đƣợc chọn lọc

Sau cắt tuyến vú + vét hạch nách ± tái tạo vú ± hoá trị (tân) bổ trợ

≥ hạch nách (+) Xạ trị thành ngực + vùng hạ đòn, thƣợng đòn, hạch vú phần nách có nguy

1-3 hạch nách (+)

Hạch nách (-)

Đƣờng kính u > cm diện cắt (+)

Đƣờng kính u  cm bờ diện cắt <1mm

Cân nhắc xạ trị thành ngực+ vùng hạ đòn, thƣợng đòn, hạch vú phần nách có nguy

Cân nhắc xạ trị thành ngực ± hạch vùng với trƣờng hợp u trung tâm phía vú, u > 2cm, thể tích vú nhỏ kèm yếu tố nguy (tuổi trẻ, xâm nhập bạch mạch) Xạ trị thành ngực, ± vùng hạ đòn, ± vùng thƣợng đòn ± hạch vú phần nách có nguy

Khơng xạ trị Đƣờng kính u  cm

(36)

34

Sơ đồ 8: ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ MỔ ĐƢỢC CĨ ĐIỀU TRỊ TỒN THÂN TRƢỚC MỔ NHẰM BẢO TỒN VÚ

Sinh thiết kim, đánh dấu ranh giới u Đánh giá hạch nách (lâm sàng, CĐHA trƣớc chƣa làm Điều trị tồn thân (hóa trị ± kháng HER2 HER2 (+); ĐT nội tiết số trƣờng hợp)

Bệnh tiến triển lúc nào, đáp ứng phần, khơng bảo tồn đƣợc

Đáp ứng phần, bảo tồn đƣợc đáp ứng hoàn toàn

Cắt tuyến vú + vét hạch nách (cân nhắc sinh thiết hạch cửa) ± tái tạo vú

Cắt rộng u + vét hạch nách (cân nhắc sinh thiết hạch cửa)

- Xạ trị theo giai đoạn lớn kết hợp đặc điểm trƣớc sau ĐT tân bổ trợ (sơ đồ 7) -Điều trị nội tiết thụ thể nội tiết (+) T2, T3, đủ tiêu chuẩn bảo tồn ngoại trừ u lớn + bệnh nhân muốn bảo tồn vú

- Hóa trị trƣớc mổ chƣa hoàn tất - Kháng HER2 HER2 (+) - Cân nhắc

(37)

35

Sơ đồ 9: ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ GIAI ĐOẠN III (TRỪ T3N1M0)

- Bệnh sử, tiền sử khám lâm sàng

- Chụp X-quang vú bên - Siêu âm vú cần - Sinh thiết, chọc hút tế bào tổn thƣơng nghi ngờ - Kiểm tra lại mô bệnh học - Xác định tình trạng ER, PR, HER2, Ki67

- Cân nhắc chụp MRI vú - Tƣ vấn sinh sản BN chƣa mãn kinh Beta HCG với BN tuổi sinh đẻ

Xem xét làm thêm xét nghiệm sau:

- Công thức máu

- Bộ xét nghiệm hồn chỉnh chuyển hóa, gồm chức gan, ALP

- CLVT ngực có tiêm thuốc - CLVT MRI bụng ± chậu có tiêm thuốc

- Xạ hình xƣơng

- PET/CT (tùy điều kiện trƣờng hợp cụ thể)

Điều trị tồn thân (hóa trị ± kháng HER2 HER2 (+); điều trị nội tiết số trƣờng hợp) Đáp ứng bệnh mổ đƣợc

Cắt tuyến vú, vét hạch nách (cân nhắc sinh thiết hạch cửa) + Xạ thành ngực + vùng hạ đòn, thƣợng đòn, hạch vú phần nách có nguy ± tái tạo vú

Hoặc xem xét phẫu thuật bảo tồn (cắt rộng u, vét hạch nách sinh thiết hạch cửa, không áp dụng cho UTV thể viêm) + xạ toàn vú 

tăng cƣờng diện u Xạ vùng hạ đòn, thƣợng đòn, hạch vú phần nách có nguy

Hồn tất hố trị trƣớc mổ chƣa hồn tất + Điều trị nội tiết thụ thể nội tiết (+) ± kháng HER2 HER2 (+)

- Cân nhắc

capecitabine BN có ba âm tính, bệnh cịn lại sau hóa trị tân bổ trợ chuẩn (có anthracycline, taxane), đủ đợt

Khơng đáp ứng bệnh khơng mổ đƣợc

Xem xét hố trị phác đồ khác và/hoặc xạ trị tiền phẫu

Đáp ứng bệnh mổ đƣợc

Không đáp ứng bệnh không mổ đƣợc

Theo hƣớng dẫn

(38)

36

Sơ đồ 10: ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ DI CĂN XA

Có di xƣơng

Khơng di xƣơng

Thêm zoledronic acid pamidronate Hoặc thuốc ức chế RANK

HER2 (+) HER2 (-) - Bệnh sử, tiền sử khám lâm sàng

- Cơng thức máu

- Bộ xét nghiệm hồn chỉnh chuyển hóa, gồm chức gan, ALP - CLVT ngực có tiêm thuốc

- CLVT MRI bụng ± chậu có tiêm thuốc

- MRI não - Xạ hình xƣơng

- MRI cột sống có triệu chứng (đau chèn ép tủy) bất thƣờng xạ hình xƣơng

- Chụp X-quang xƣơng có triệu chứng bất thƣờng xạ hình xƣơng

- PET/CT (tùy điều kiện trƣờng hợp cụ thể)

- Sinh thiết vị trí di (đầu tiên) - Xác định tình trạng ER, PR, HER2 vị trí di

- Xét nghiệm đột biến BRCA1/2 dòng mầm

- Đánh giá đột biến PIK3CA với trƣờng hợp thụ thể nội tiết (+), HER2 (-) - Đánh giá tình trạng PD-L1 trƣờng hợp ba âm tính

Xem sơ đồ 11

(39)

37

Sơ đồ 11: ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ DI CĂN XA, HER2 ÂM TÍNH

Bệnh tiến triển chậm, khơng có di tạng ạt, khơng đe dọa tính mạng

Đang điều trị nội tiết ngƣng vịng năm

Khơng điều trị nội tiết năm Chƣa mãn kinh Khơng cịn lợi ích lâm sàng sau nhiều bƣớc ĐT nội tiết, di tạng ạt gây triệu chứng - AI ± ức chế CDK4/6

- Fulvestrant ± thuốc ức chế CDK4/6

- Fulvestrant + Anastrozole - Thuốc điều hòa ER chọn lọc Đã

mãn kinh

- Cắt ức chế buồng trứng + thuốc ĐT nội tiết± ức chế CDK4/6 - Thuốc điều hòa ER chọn lọc

Chƣa mãn kinh

Xem xét thuốc ĐT nội tiết khác ± thuốc ức chế CDK4/6 ức chế mTOR Đã mãn

kinh

Cắt ức chế buồng trứng + thuốc ĐT nội tiết khác ± thuốc ức chế CDK4/6 ức chế mTOR

ĐT nội tiết bƣớc sau, không kháng ĐT nội tiết Đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận đƣợc Thụ thể nội tiết (+), HER2 (-) Thụ thể nội tiết (-), HER2 (-) Bệnh tiến triển nhanh, di tạng ạt, đe dọa tính mạng

Xem xét bắt đầu hóa trị

Đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận đƣợc

Hóa trị phác đồ khác

Bệnh tiến triển sau nhiều phác đồ khác thể trạng yếu (ECOG 3)

(40)

38

Sơ đồ 12: ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ DI CĂN XA, HER2 DƢƠNG TÍNH

Thụ thể nội tiết (+), HER2 (+) Khơng cịn lợi ích lâm sàng sau nhiều bƣớc ĐT hệ thống Thụ thể nội tiết (-), HER2 (+)

Hóa trị + thuốc kháng HER2:

- Pertuzumab + trastuzumab + taxane,

- Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1),

- Trastuzumab + hóa trị,

- Phác đồ có kháng HER2 khác

Xem xét ngừng thuốc kháng HER2 và/hoặc hóa trị tiếp tục chăm sóc hỗ trợ

Đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận đƣợc

Hóa trị + thuốc kháng HER2 bƣớc sau Đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận đƣợc

Điều trị nội tiết ± kháng HER2 số trƣờng hợp (vô triệu chứng, gánh nặng bệnh thấp, tiến triển chậm, nguy cao độc tính hóa trị)

Xem xét ĐT nội tiết bƣớc sau, không kháng ĐT nội tiết ± kháng HER2

Khơng cịn lợi ích lâm sàng sau bƣớc ĐT nội tiết ± kháng HER2, di tạng ạt gây triệu chứng Hóa trị + thuốc kháng HER2 Đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận đƣợc Điều trị nhƣ trƣờng hợp thụ thể nội

(41)

39

Sơ đồ 13: ĐIỀU TRỊ UNG THƢ VÚ TÁI PHÁT

Đã cắt rộng u + xạ trị

Tái phát vùng ± tái phát chỗ

Tái phát chỗ đơn

Cắt bỏ tuyến vú + vét hạch trƣớc chƣa vét

Tái phát xa (di xa)

Xem xét điều trị toàn thân Đã cắt tuyến vú + vét

hạch nách Cắt bỏ tổn thƣơng ± xạ trị

Tái phát hạch nách

Tái phát hạch thƣợng đòn và/hoặc hạch vú

Phẫu thuật cắt bỏ + xạ trị

Xạ trị

(42)

40

7 CÁC PHÁC ĐỒ, LIỆU TRÌNH ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA UNG THƢ VÚ

7.1 Điều trị nội tiết bổ trợ ung thƣ vú thể ống chỗ

- Phụ nữ chƣa mãn kinh mãn kinh: Tamoxifen x năm

- Phụ nữ mãn kinh: thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor- AI) x năm

7.2 Điều trị nội tiết bổ trợ ung thƣ vú xâm nhập

7.2.1 Phụ nữ chƣa mãn kinh

- Tamoxifen 5-10 năm ± cắt buồng trứng ức chế buồng trứng chất đồng vận GnRH

- Tamoxifen năm ± cắt buồng trứng ức chế buồng trứng chất đồng vận GnRH Sau bệnh nhân mãn kinh điều trị thêm năm thuốc ức chế aromatase

- Hoặc ức chế aromatase năm + cắt buồng trứng ức chế buồng trứng đồng thời chất đồng vận GnRH

7.2.2 Phụ nữ mãn kinh

- Ức chế aromatase 5-10 năm

- Hoặc ức chế aromatase 2-3 năm  tamoxifen đủ năm điều trị nội tiết

- Hoặc tamoxifen 2-3 năm  ức chế aromatase đủ năm dùng thêm năm ức chế aromatase

- Hoặc tamoxifen 4,5-6 năm  ức chế aromatase năm, cân nhắc kéo dài tamoxifen đủ 10 năm

- Phụ nữ có chống định với thuốc ức chế aromatase, khơng dung nạp, từ chối khơng có điều kiện dùng thuốc ức chế aromatase, dùng tamoxifen 5-10 năm

7.3 Hóa trị điều trị đích bổ trợ, tân bổ trợ ung thƣ vú xâm nhập

7.3.1 HER2 âm tính

Các phác đồ ƣu tiên

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày  4P (paclitaxel) liều dày (chu kỳ tuần) Kèm theo thuốc kích thích dịng bạch cầu hạt (G-CSF) dự phịng ngun phát

+ Doxorubicin 60mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 14 ngày x chu kỳ Theo sau:

(43)

41

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày  12 tuần paclitaxel Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát dùng AC liều dày

+ Paclitaxel 80mg/m2/tuần, truyền tĩnh mạch giờ, chu kỳ tuần x 12 tuần

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel), chu kỳ tuần

+ Paclitaxel 175 mg/m2/tuần, truyền tĩnh mạch giờ, chu kỳ 21ngày x chu kỳ

- TC (docetaxel/cyclophosphamide) Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát

+ Doxetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

Các phác đồ khác

- AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần

+ Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày, điều trị 4-6 chu kỳ

- AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát

+ Cyclophosphamide 60mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 14 ngày, điều trị 4-6 chu kỳ

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ 2-3 tuần  4D (docetaxel) chu kỳ tuần

+ Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 14 21 ngày x chu kỳ Theo sau:

+ Docetaxel 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ - 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần  12 tuần paclitaxel

(44)

42

+ Paclitaxel 80mg/m2/tuần, truyền tĩnh mạch giờ, 12 tuần

- EC (epirubicin/cyclophosphamide)

+ Epirubicin 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

- 4EC (epirubicin/cyclophosphamide)  4D (Docetaxel)

+ Docetaxel 100 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

- FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)

+ Fluorouracil 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, ngày 1,

+ Doxorubicin 50 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Cyclophosphamide 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

- 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel)

+ Fluorouracil 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Cyclophosphamide 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ Theo sau

+ Paclitaxel 225 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

- 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  12 tuần paclitaxel

+ Fluorouracil 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Cyclophosphamide 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

+ Paclitaxel 80mg/m2/tuần, truyền tĩnh mạch giờ, 12 tuần

- FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần

+ Fluorouracil 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

(45)

43

- 3FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)  3D (docetaxel)

+ Docetaxel 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

- 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel)

+ Fluorouracil 500mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1,3 + Epirubicin 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Paclitaxel 225 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

- 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)  tuần paclitaxel

+ Paclitaxel 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ ngày x chu kỳ

- TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần Kèm G-CSF dự phòng nguyên phát

+ Doxorubicin 50mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày

+ Docetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày

+ Cyclophosphamide 500mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày Chu kỳ 21 ngày, điều trị chu kỳ

- CAF (cyclophosphamide/doxorubicin/5FU)

+ Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Fluorouracil 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 28 ngày x chu kỳ

- CMF (cyclophosphamide/methotrexate/5FU)

(46)

44

+ Cyclophosphamide 100mg/m2, uống, ngày 1-14

+ Methotrexate 40mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1-8 + 5-fluorouracil 600mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1,

Chu kỳ 28 ngày, chu kỳ Trên 60 tuổi

+ Methotrexate 30mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1,

+ 5-fluorouracil 400mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, Chu kỳ 28 ngày, điều trị đợt

- Paclitaxel + carboplatin hàng tuần

+ Paclitaxel 80mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1,8,15

+ Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ

- Docetaxel + carboplatin

+ Docetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày x 4-6 chu kỳ

- Paclitaxel đơn x 12 tuần

+ Paclitaxel 80mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày tuần x 12 tuần

- Bệnh cịn tồn mơ bệnh học sau hóa trị tân bổ trợ có anthracyclin, taxane, alkyl hóa:

+ Capecitabine 2.000-2500mg/m2, uống, ngày 1-14, chu kỳ tuần x 6-8 chu kỳ

7.3.2 HER2 dương tính

Sử dụng hóa chất kết hợp kháng thể đơn dòng kháng HER2 nhƣ trastuzumab pertuzumab, T-DM1 trƣờng hợp ung thƣ vú có yếu tố phát triển biểu mơ HER2 dƣơng tính

- Trastuzumab (lịch truyền hàng tuần): Liều tải 4mg/kg, truyền tĩnh mạch 90 phút, chu kỳ Sau 2mg/kg, truyền tĩnh mạch khoảng 30 phút (nếu bệnh nhân dung nạp tốt với chu kỳ đầu tiên) hàng tuần đủ năm

- Trastuzumab (lịch truyền tuần): Liều tải 8mg/kg, truyền tĩnh mạch 90 phút chu kỳ theo sau 6mg/kg, truyền tĩnh mạch khoảng 30 phút (nếu bệnh nhân dung nạp tốt với chu kỳ đầu tiên) chu kỳ tiếp theo, chu kỳ 21 ngày đủ năm

(47)

45

dùng tiêm dƣới da đƣợc phê chuẩn sử dụng định tƣơng tự nhƣ dạng truyền tĩnh mạch

- Pertuzumab: liều khởi đầu 840mg, truyền tĩnh mạch 60 phút chu kỳ 1, liều 420mg, truyền tĩnh mạch 30-60 phút chu kỳ Chu kỳ 21 ngày đủ năm Sử dụng chung với trastuzumab (Truyền tĩnh mạch tiêm dƣới da) hóa trị

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel) chu kỳ tuần + trastuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel) chu kỳ tuần + trastuzumab

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày  12 tuần paclitaxel + trastuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát dùng AC liều dày

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  12 tuần paclitaxel + trastuzumab

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel) + trastuzumab + pertuzumab

- 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  12 tuần paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab

- Paclitaxel + trastuzumab

- TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát

+ Doxetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày + Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày

Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ Kết hợp với Trastuzumab

- TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) + pertuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát

- AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  docetaxel + trastuzumab

- AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  docetaxel + trastuzumab + pertuzumab

+ 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  4P + trastuzumab

+ 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  12 tuần paclitaxel + trastuzumab

+ 3FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) 3D + trastuzumab

+ 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)  4P + trastuzumab + 4EC (epirubicin/cyclophosphamide)  4P + trastuzumab

(48)

46

+ Các phác đồ có trastuzumab: thời gian sử dụng trastuzumab chuẩn năm Trƣờng hợp nguy thấp bệnh nhân có điều kiện kinh tế hạn chế, sử dụng trastuzumab với thời gian ngắn hơn, tối thiểu tuần

+ Trƣờng hợp điều trị tân bổ trợ (với hóa trị đủ số đợt kháng HER2):

 Không cịn ung thƣ mơ bệnh học sau phẫu thuật: trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) cho đủ năm

 Bệnh tồn sau điều trị tân bổ trợ: T-DM1 (trastuzumab-emtansine) x 14 đợt T-DM1: liều 3,6mg/kg chu kỳ 21 ngày đủ 14 chu kỳ Liều khởi đầu truyền tĩnh mạch 90 phút Các liều sau truyền 30 phút nêu bệnh nhân dung nạp tốt với liều khởi đầu Nếu không dung nạp sử dụng T-DM1: trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) cho đủ năm

7.4 Điều trị nội tiết điều trị đích ung thƣ vú giai đoạn muộn, tái phát, di

7.4.1 Thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 âm tính

a Phụ nữ chưa mãn kinh

- Trƣờng hợp dùng ngừng thuốc nội tiết dƣới năm: Cắt buồng trứng ức chế buồng trứng chất đồng vận GnRH + thuốc nội tiết (± ức chế CDK4/6 (ribociclib) ức chế mTOR (Everolimus) nhƣ điều trị phụ nữ mãn kinh

- Trƣờng hợp không dùng thuốc nội tiết năm: Cắt buồng trứng ức chế buồng trứng chất đồng vận GnRH + thuốc nội tiết (± ức chế CDK4/6 (ribociclib) ức chế mTOR) nhƣ điều trị phụ nữ mãn kinh, dùng thuốc điều hòa thụ thể ER chọn lọc (SERM) nhƣ tamoxifen

- Liều dùng: Ribociclib 600mg/ngày x tuần, nghỉ tuần bệnh tiến triển

b Phụ nữ mãn kinh

- Thuốc ức chế aromatase + ức chế CDK 4/6 (ribociclib)

Liều dùng: Ribociclib 600mg/ngày x tuần, nghỉ tuần bệnh tiến triển

- Fulvestrant + ức chế CDK 4/6 (ribociclib)

- Fulvestrant + ức chế PI3K với trƣờng hợp đột biến PIK3CA (alpelisib)

- Thuốc giáng hóa ER chọn lọc (fulvestrant)

- Thuốc ức chế aromatase không steroid (anastrozole, letrozole)

- Thuốc điều biến ER chọn lọc (tamoxifen)

- Thuốc ức chế aromatase steroid (exemestane)

- Exemestane + everolimus

(49)

47 - Fulvestrant + anastrozole

- Tamoxifen + everolimus

- Ethinyl estradiol

7.4.2 Thụ thể nội tiết dƣơng tính, HER2 dƣơng tính

- Điều trị nội tiết + kháng HER2 (Ức chế aromatase + trastuzumab, ức chế aromatase + lapatinib, ức chế aromatase + trastuzumab ± lapatinib, fulvestrant + trastuzumab, tamoxifen + trastuzumab v.v.)

- Hoặc điều trị nội tiết đơn (không kết hợp thuốc đích)

Có thể sử dụng phác đồ nhƣ mục 7.4.1 Thụ thể nội tiết dương tính,

HER2 âm tính bệnh nhân HER2 dƣơng tính nhƣng khơng có điều kiện

chống định sử dụng thuốc kháng HER2

7.5 Hóa trị điều trị đích ung thƣ vú giai đoạn muộn, tái phát, di

7.5.1 HER2 âm tính

a Phác đồ đơn chất

- Anthracyclines: doxorubicin, liposomal doxorubicin

+ Doxorubicin 60-75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

+ Doxorubicin 20 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ ngày

+ liposomal doxorubicin 50 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 28 ngày

- Taxane: paclitaxel

+ Paclitaxel 175 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

+ Paclitaxel 80 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ ngày

- Nhóm thuốc chống chuyển hóa: capecitabine, gemcitabine

+ Capecitabine 1000-1250 mg/m2, uống ngày lần, từ ngày 1-14 Chu kỳ 21 ngày

+ Gemcitabine 800-1200 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 Chu kỳ 28 ngày

- Nhóm thuốc ức chế tiểu vi quản: vinorelbine, eribulin

+ Vinorelbine 25 mg/ m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, hàng tuần

+ Vinorelbine 80mg/m2 (3 tuần đầu liều: 60mg/m2), uống, ngày hàng tuần

+ Vinorelbine 80mg/m2 (chu kỳ đầu liều: 60mg/m2), uống, ngày 1, tuần

(50)

48

+ Eribulin 1,4 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, Chu kỳ 21 ngày

- Ức chế PARP (Olaparib, talazoparib): trƣờng hợp HER2 (-), đột biến BRCA1/2 dòng mầm (germline, di truyền)

+ Olaparib 300mg uống ngày lần (tổng liều 600mg/ngày) Hoặc

+ Talazoparib 1mg uống hàng ngày

- Platin: carboplatin, cisplatin (ƣu tiên cho ba âm tính, đột biến BRCA1/2 dòng mầm)

+ Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21-28 ngày

+ Cisplatin 75 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

- Cyclophosphamide

+ Cyclophosphamide 50 mg, uống ngày từ ngày 1-21, chu kỳ 28 ngày

- Docetaxel

+ Docetaxel 60-100 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

+ Docetaxel 35 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch hàng tuần tuần đầu, chu kỳ tuần

- Epirubicin

+ Epirubicin 60-90 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

- Etoposide dạng uống

+ Etoposide 50 mg, uống ngày lần, từ ngày 1-21, chu kỳ 28 ngày

- Mitoxantron

b Phác đồ kết hợp

- TA (paclitaxel/doxorubicin)

+ Doxorubicin 50 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày + Paclitaxel 150 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

Chu kỳ 21 ngày Hoặc:

+ Doxorubicin 60 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày, tối đa chu kỳ

+ Paclitaxel 175 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày đến bệnh tiến triển

- AT (doxorubicin/docetaxel)

(51)

49 - AC (doxorubicin/cyclophosphamide)

+ Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

- EC (epirubicin/cyclophosphamide)

- CAF (cyclophosphamide/doxorubicin/5FU)

+ Fluorouracil 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

- CEF (cyclophosphamide/epirubicin/5FU)

+ Fluorouracil 500mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1,

+ Epirubicin 60mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1,

+ Cyclophosphamide 75mg/m2, uống ngày 1-14 Chu kỳ 28 ngày

- FAC (5FU/ doxorubicin/cyclophosphamide)

+ Fluorouracil 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, ngày 1, + Doxorubicin 50 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Cyclophosphamide 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

- FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)

- CMF (cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil)

Dƣới 60 tuổi

+ 5-fluorouracil 600mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1,

(52)

50 Trên 60 tuổi

+ 5-fluorouracil 400mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, Chu kỳ 28 ngày

- Gemcitabine/carboplatin

+ Gemcitabine 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1,

+ Carboplatin AUC 2, truyền tĩnh mạch ngày 1, Chu kỳ 21 ngày

- Paclitaxel/bevacizumab

+ Paclitaxel 90 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15

+ Bevacizumab 10 mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1,15 Chu kỳ 28 ngày

- TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide)

+ Docetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

- PE (paclitaxel/epirubicin)

+ Epirubicin 90 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày + Paclitaxel 175 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

Chu kỳ 21 ngày - Paclitaxel/carboplatin

+ Paclitaxel 175 mg/ m2, truyền tĩnh mạch ngày

+ Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày Hoặc:

+ Paclitaxel 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15

+ Carboplatin AUC 2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 Chu kỳ 28 ngày

- Docetaxel/carboplatin

+ Docetaxel 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày

(53)

51 - Capecitabine/docetaxel

+ Capecitabine 1000-1250 mg/m2, uống ngày, ngày lần, ngày 1-14,

+ Docetaxel 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

- Capecitabine/vinorelbine

+ Vinorelbine 80mg/m2 (chu kỳ đầu liều: 60mg/m2), uống, ngày 1, + Capecitabine 2.000mg/m2, uống, ngày 1-14,

Chu kỳ 21 ngày

Hóa trị metronomic áp dụng cho bệnh nhân khơng phù hợp với hóa trị chuẩn:

+ Vinorelbine 40mg/ngày, uống, ngày 1, 3, hàng tuần

+ Capecitabine 500mg/lần x lần/ngày, uống, liên tục hàng ngày

- Gemcitabine/paclitaxel

+ Gemcitabine 1250 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1,

+ Paclitaxel 175 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

- Atezolizumab + Nab-paclitaxel (áp dụng điều trị ung thƣ vú ba âm tính di tiến xa chỗ khơng thể phẫu thuật có PD L-1 ≥ 1% chƣa đƣợc hóa trị trƣớc với giai đoạn di căn)

+ Atezolizumab 840 mg, truyền tĩnh mạch ngày 1, 15

+ Nab-paclitaxel 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 Chu kỳ 28 ngày

Một số phác đồ khác:

- Gemcitabine/docetaxel

- Paclitaxel/cisplatin

- Docetaxel/epirubicine

- Vinorelbine/epirubicine

- Vinorelbine/doxorubicin

7.5.2 HER2 dƣơng tính

- Pertuzumab/trastuzumab/docetaxel

+ Pertuzumab 840mg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 420mg, truyền tĩnh mạch ngày

+ Trastuzumab 8mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày theo sau 6mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày

(54)

52 Chu kỳ 21 ngày

- Pertuzumab/trastuzumab/paclitaxel

+ Pertuzumab 840mg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 420mg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

+ Trastuzumab 8mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 6mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày chu kỳ 21 ngày trastuzumab 4mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 2mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày chu kỳ tuần

+ Paclitaxel 175mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày + Paclitaxel 80mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ tuần

- Trastuzumab/docetaxel

+ Docetaxel 80-100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày chu kỳ 21 ngày 35mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, chu kỳ tuần

+ Trastuzumab 8mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 6mg/kg, truyền tĩnh mạch, chu kỳ 21 ngày

+ Trastuzumab 4mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 2mg/kg, truyền tĩnh mạch, chu kỳ tuần

- Trastuzumab/vinorelbine

+ Vinorelbine: 25mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, tuần 30-35mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, chu kỳ 21 ngày

- Trastuzumab/paclitaxel

+ Paclitaxel 175mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày 80-90mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày chu kỳ tuần

- Trastuzumab/paclitaxel/carboplatin

+ Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày

+ Paclitaxel 175mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

+ Trastuzumab 8mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 6mg/kg, truyền tĩnh mạch chu kỳ 21 ngày

+ Trastuzumab 4mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 2mg/kg, truyền tĩnh mạch chu kỳ tuần

(55)

53

+ Carboplatin AUC 2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, chu kỳ 28 ngày

+ Paclitaxel 80mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, chu kỳ 28 ngày

- Trastuzumab/capecitabine

+ Capecitabine 1.000-1.250mg/m2 uống lần ngày, ngày 1-14 Chu kỳ 21 ngày

- Trastuzumab/gemcitabine

+ Gemcitabine 1200 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1,8

+ Trastuzumab 4mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, theo sau 2mg/kg, truyền tĩnh mạch, hàng tuần

Chu kỳ 21 ngày

- TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát

+ Doxetaxel 75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày + Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày

Chu kỳ 21 ngày Kết hợp với Trastuzumab

Hoặc

Các bƣớc sau:

- Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) :

+ T-DM1 : 3,6 mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày Chu kỳ 21 ngày

- Lapatinib + capecitabine

+ Lapatinib 1.250mg uống ngày, ngày 1-21

+ Capecitabine 1.000-1.250mg/m2 uống lần ngày, ngày 1-14 Chu kỳ 21 ngày

(56)

54

- Trastuzumab + thuốc khác

Nếu khơng có điều kiện sử dụng thuốc kháng HER2, điều trị theo phác đồ nhƣ với HER2 âm tính

7.6 Điều trị thuốc tái tạo xƣơng (biến đổi xƣơng) cho di xƣơng

(57)

55

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Nguyễn Bá Đức (2004) Bệnh ung thƣ vú Nhà xuất Y học

2 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010) Điều trị nội khoa bệnh ung thƣ Nhà xuất Y học

3 Nguyễn Chấn Hùng (2004) Ung bƣớu học nội khoa Nhà xuất Y học

4 Lƣơng Ngọc Khuê, Mai Trọng Khoa (2020) Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh ung bƣớu Nhà xuất Y học

5 Mai Trọng Khoa (2014) Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh ung bƣớu Nhà xuất Y học

6 Mai Trọng Khoa (2016) Kháng thể đơn dòng phân tử nhỏ điều trị bệnh ung thƣ Nhà xuất Y học

7 Mai Trọng Khoa, Nguyễn Xuân Kử (2012) Một số tiến kỹ thuật xạ trị ung thƣ ứng dụng lâm sàng Nhà xuất Y học

8 Bùi Diệu, Nguyễn Văn Định, Trần Văn Thuấn, Tô Anh Dũng (2007) Ung thƣ vú Trong Chẩn đoán Điều trị Bệnh ung thƣ, Chủ biên: Nguyễn Bá Đức Nhà xuất Y học, 306-324

9 Bùi Diệu cs (2016) Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thƣ thƣờng gặp Nhà xuất Y học

10 Nguyễn Văn Hiếu (2010) Điều trị phẫu thuật bệnh ung thƣ Nhà xuất Y học

11 Nguyễn Văn Định (1999) Ung thƣ vú Trong Hƣớng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thƣ Nhà xuất Y học, 278-294

12 Trần Văn Thuấn (2014) Điều trị bệnh ung thƣ vú Nhà xuất Y học

13 Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019) Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thƣ thƣờng gặp Nhà xuất Y học

14 Trần Văn Thuấn cs (2019) Điều trị nội khoa bệnh ung thƣ vú Nhà xuất Y học

15 Arlene Chan Phase III Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer Lancet Oncol 2016 17 367–77

16 Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) Ann Oncol 2018 29: 1634– 1657

(58)

56

18 Cristina Saura Neratinib + capecitabine versus lapatinib + capecitabine in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with ≥ HER2-directed regimens Findings from the multinational Journal of Clinical Oncology DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1002

19 Curigliano G, Burstein HJP, Winer E,et al De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017 Ann Oncol 2017; 28(8): 1700–1712

20 Cazzaniga, at al Metronomic chemotherapy with oral vinorelbine (mVNR) and capecitabine (mCAPE) in advanced HER2-negative breast cancer patients: is it a way to optimize disease control? Final results of the VICTOR-2 study Breast Cancer Res Treat (2016) 160:501-509

21 Cazzaniga, at al Metronomic Oral Combination of Vinorelbine and Capecitabine in Advanced Breast Cancer: is it Time to be Considered for Daily Clinical Practice J Cancer Clin Trials 2016, 1:4

22 Cazzaniga, at al Metronomic Chemotherapy in Triple-Negative Metastatic Breast Cancer: The Future Is Now? International Journal of Breast Cancer Volume 2017, Article ID 1683060, pages

23 Devita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & practice of oncology 11th edition Wolters Kluwer 2018

24 Guenther G Steger, et al Single-Agent Oral Vinorelbine as First-Line Chemotherapy for Endocrine-Pretreated Breast Cancer With Bone Metastases and No Visceral Involvement: NORBREAST-228 Phase II Study Clinical Breast Cancer, Vol 18, No 1, e41-7, 2017 Elsevier Inc

25 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)

26 Elisabeth Bergen, et al Taxanes plus Trastuzumab Compared To Oral Vinorelbine Plus Trastuzumab in HER2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer Breast Care 2014; 9:344-348

27 Early breast cancer ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis treatment and follow-up 2019

28 Edith A Perez, at al Safety and efficacy of vinorelbine in combination with pertuzumab and trastuzumab for first-line treatment of patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer: VELVET Cohort final results Breast Cancer Research (2016) 18:126

(59)

57

30 Handbook of evidence - based radiation oncology (2010) Breast Cancer Spinger, pp: 261-310

31 Kobayashi K, Ito Y, Matsuura M et al (2016) Impact of immunohistological subtyps on the long- term prognosis of patients with metastatic breast cancer 46: 821-826

32 Lakhani S, Ellis I, Schnitt S, et al (2012), WHO Classification of Tumours of the Breast, 4th ed, International Agency for Research on Cancer, Lyon

33 Matti Aapro, et al (2019) Randomized phase II study evaluating weekly oral vinorelbine versus weekly paclitaxel in estrogen receptor-positive, HER 2-negative patients with advanced breast cancer (NorBreast-231 trial) The Breast 45 7-14

34 Meiying li, et al (2015) Vinorelbine Plus Platinum in Patients with Metastatic Triple Negative Breast Cancer and Prior Anthracycline and Taxane Treatment Medicine Volume 94, Number 43, October

35 Michael Andersson, et al (2011) Phase III Randomized Study Comparing Docetaxel Plus Trastuzumab with Vinorelbine Plus Trastuzumab As FirstLine Therapy of Metastatic or Locally Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor Positive Breast Cancer The HERNATA Study Journal of clinical oncology Volume 29 number January 20

36 National Comprehensive Cancer Network (2020) Breast Cancer version 1.2020 NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology

37 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Breast Cancer V4.2020 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

38 Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with early breast cancer 2020

39 Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2015 26 (Supplement 5): v8–v30

40 S.-A Im, Y.-S Lu, A Bardia et al, Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer, N Engl J Med 2019;381:307-16

41 Saverio Cinieri, et al Final Results of the Randomized Phase II NorCap-CA223 Trial Comparing First-Line All-Oral Versus Taxane-Based Chemotherapy for HER2-Negative Metastatic Breast Cancer Clinical Breast Cancer, Vol 17, No 2, 91-9 2016 Elsevier Inc

(60)

58

43 Tsutomu Takashima et al Taxanes versus S-1 as the first-line chemotherapy for metastatic breast cancer (SELECT BC): an open-label, non-inferiority, randomised phase trial The Lancet Oncology 2016 Vol 17-1: 90-98

44 Tomohiko Aihara, Tatsuya Toyama, Masato Takahashi et al The Japanese Breast Cancer Society Clinical Practice Guideline for systemic treatment of breast cancer, 2015 edition Breast Cancer 2016, 23(3): 329-342

45 UpToDate Evidence-Based Clinical Decision Support http://www.uptodate.com/home/index.html

Tải Tài liệu Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú - HoaTieu.vn

Thông tin tài liệu

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

Tài liệu liên quan