CLL hoi thao janssen hanoi 26 10 2019 (1)

LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO ỨNG DỤNG CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG VÀO THỰC TẾ Lịch sử phát triển thuốc điều trị CLL Trước 1980 Đơn trị liệu Alkylators 1980 - 1990 2000 - 2013 Sau 2014 Purine analogs + Hóa miễn dịch Các phân tử nhỏ ức chế đường truyền Alkylators trị liệu tín hiệu Chlorambucil Fludarabine Cyclophosphamide Pentostatin Claribine CD20 MoA: Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab CD52 MoA: Alemtuzumab BTK inhibitor: Ibrutinib PI3K inhibitor: Idelalisib BCL-2 inhibitor: Venetoclax Nội dung • • • • • • • Tiếp cận điều trị hợp lý vai trò thử nghiệm lâm sàng Thời điểm điều trị, chlorambucil fludarabine Rituximab hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR) Bendamustine (phác đồ BR) Kháng thể đơn dòng chống CD20 hệ (obinutuzumab) Ibrutinib CLL nguy cao Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc Vai trò thử nghiệm lâm sàng Vai trò thử nghiệm lâm sàng Vai trò thử nghiệm lâm sàng Điều trị có Hiểu biết Các vấn đề tồn chế bệnh sinh Nhu cầu cải thiện Nghiên cứu phát triển thuốc hiệu điều trị Thử nghiệm tiền lâm sàng Thử nghiệm pha Thử nghiệm pha Thử nghiệm pha Nghiên cứu pha Phân tích gộp Phác đồ điều trị Khuyến cáo điều trị Nội dung • • • • • • • Tiếp cận điều trị hợp lý vai trò thử nghiệm lâm sàng Thời điểm điều trị, chlorambucil fludarabine Rituximab hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR) Bendamustine (phác đồ BR) Kháng thể đơn dòng chống CD20 hệ (obinutuzumab) Ibrutinib CLL nguy cao Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc Vai trò thử nghiệm lâm sàng Thời điểm bắt đầu điều trị CLL Giai đoạn bệnh theo Triệu chứng Binet (1981) A Hb ≥ 10g/dL, Tiểu cầu ≥ 100G/l, < nhóm hạch to B Hb ≥ 10g/dL, Tiểu cầu ≥ 100G/l, ≥ nhóm hạch to C Hb< 10g/dL, Tiểu cầu < 100G/l gan, lách, hạch to hay khơng Vai trị thử nghiệm lâm sàng Thời điểm bắt đầu điều trị CLL Chlorambucil fludarabine PFS đánh giá quần thể bệnh nhân ITT (Intent-to-Treat Population) Thời gian theo dõi trung vị, 25.4 tháng Thời gian theo dõi trung vị, 17 tháng đánh giá IRC đánh giá nghiên cứu viên 100 100 Ibrutinib + BR 80 Ibrutinib + BR 80 60 PFS (%) PFS (%) 60 40 40 Placebo + BR 20 Ibrutinib + BR Median PFS (months) 12 14.2 0.199 95% CI < 0.0001 16 20 24 28 32 0.15-0.26 Log-rank p value Placebo + BR NR HR 0.15-0.28 Log-rank p value Ibrutinib + BR Median PFS (months) 13.3 0.203 95% CI Placebo + BR NR HR Placebo + BR 20 < 0.0001 12 Months 16 20 24 28 32 36 Months Patients at risk Patients at risk Ibrutinib + BR 289 264 247 200 127 52 0 Ibrutinib + BR 289 268 256 241 227 174 117 47 Placebo + BR 289 259 234 117 59 17 0 Placebo + BR 289 260 237 166 125 65 31 10 1 Chanan-Khan A, et al Lancet Oncol 2016;17:200-211 Fraser et al EHA 2016: Abstract S430 (Oral Presentation) HR, hazard ratio; NR, not reached 84 Kết quả: độ an toàn theo thời gian Tần suất xuất biến cố bất lợi đáng quan ngại giảm dần theo thời gian Fraser et al EHA 2016: Abstract S430 (Oral Presentation) 85 Ibrutinib điều trị CLL Ibrutinib điều trị CLL bệnh nhân cao tuổi Xuất huyết nặng • • Tỉ lệ xuất huyết nặng (độ ≥3) cao dùng ibrutinib + BR (3·8%) so với giả dược + BR (1·7%) Ở bệnh nhân xuất huyết nặng, ghi nhận 6/11 bệnh nhân nhóm ibrutinib + BR 3/5 bệnh nhân nhóm giả dược + BR dùng đồng thời thuốc kháng đông hay kháng kết tập tiểu cầu • • Sự khởi phát tình trạng xuất huyết nặng dường khơng liên quan đến thời gian Hai bệnh nhân nhóm ibrutinib + BR phải ngưng điều trị xuất huyết nghiêm trọng Chanan-Khan et al Lancet Oncol 2016; 17: 200-211 Rung nhĩ (AF) • AF báo cáo chiếm 7.3% nhóm bệnh nhân dùng ibrutinib + BR chiếm 2.4% nhóm dùng placebo + BR • • Hầu hết AF mức độ 1/2 khơng có trường hợp tử vong 25 bệnh nhân nhóm dùng ibrutinib + BR 22 bệnh nhân nhóm dùng placebo + BR, có tiền sử rung nhĩ/cuồng nhĩ trước • • Chỉ 4/289 bệnh nhân (1,4%) nhóm ibrutinib + BR ngưng điều trị AF Khơng trường hợp cần giảm liều lý rung nhĩ Tuy nhiên, số 22 bệnh nhân (31,8%) với rung nhĩ/cuồng nhĩ nhóm dùng ibrutinib + BR cần trì hỗn điều trị sau khởi động lại liệu trình mà khơng xuất lại rung nhĩ Chanan-Khan et al Lancet Oncol 2016; 17: 200-211 Rối loạn thị giác Ibrutinib + BR Placebo + BR (n = 287) (n = 287) 66 (23.0) 66 (23.0) Độ ≥ (1.4) (1.0) Nhìn mờ (mức độ bất kỳ) 15 (5.2) 18 (6.3) 10 (3.5) (1.0) Số người đánh giá an toàn, n (%) Rối loạn thị giác (mọi mức độ) Đục thủy tinh thể (mọi mức độ) Tỉ lệ rối loạn thị giác tương tự hai nhóm dùng ibrutinib placebo - Thường gặp nhìn mờ đục thủy tinh thể - Tỉ lệ rối loạn thị giác mức độ ≥ độ thấp Chanan-Khan et al Lancet Oncol 2016; 17: 200-211 Cramer et al iwCLL 2015; Abstract 102 (Oral Presentation) 90 iwCLL guidelines iwCLL guidelines Đặc tính nhóm kháng thể đơn dịng chống CD20 Chuột Khảm (HAMA) Tính sinh miễn dịch Độ thải Người Tính độc tế bào (HACA) HACA: Human anti chimeric antibody; HAMA: Human anti mouse antibody Các thuốc nhắm đích CLL Ibrutinib Đích: BTK Obinutuzumab Đích : CD20 Các phân tử Kháng thể nhỏ Small Idelalisib đơn dịng Đích : PI3K-Delta Ofatumumab Đích : CD20 GDC-0199 Đích : Bcl-2 Các thuốc nhắm đích CLL Ibrutinib Đích: BTK Obinutuzumab Đích : CD20 Các phân tử Kháng thể nhỏ Small Idelalisib đơn dịng Đích : PI3K-Delta Ofatumumab Đích : CD20 GDC-0199 Đích : Bcl-2 Điều trị CLL tái phát / kháng thuốc • Tái phát sau hóa miễn dịch trị liệu (CIT) • Tái phát sau điều trị Ibrutinib – Ngừng thuốc tác dụng phụ – Bệnh tiến triển Điều trị CLL phải ngừng Ibrutinib tác dụng phụ • Nếu ngừng thuốc Ibrutinib sau điều trị đủ dài: bệnh nhân khơng cịn đáp ứng tiêu chí phải điều trị tiếp • • Nếu ngừng thuốc Ibrutinib sớm tác dụng phụ: cân nhắc độ tuổi, bệnh kèm theo, yếu tố tiên lượng: – Hóa miễn dịch trị liệu trước chưa điều trị – Venetoclax +/- Rituximab – Thuốc ức chế PI3K (Idelalisib) Nếu bệnh tiến triển bệnh nhân điều trị tích cực từ trước, nên lựa chọn Venetoclax + Rituximab (khả đạt MRD(-) cao) Điều trị CLL tái phát/kháng thuốc ASH 2018 Có: del(17p)/đột biến TP53 Không: del(17p)/đột biến TP53 Đã điều trị CIT Đã điều trị Ibrutinib Dừng tác Dừng bệnh tiến triển dụng phụ Venetoclax + Ibrutinib Rituximab Venetoclax + - CIT chưa điều trị - Ibrutinib - Venetoclax + Rituximab - Idelalisib + Rituximab Idelalisib + - Venetoclax + Rituximab Rituximab - Idelalisib + Rituximab Rituximab ... điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL1 0 (GCLLSG) Bendamustine điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL1 0 (GCLLSG) Bendamustine điều trị CLL: BR vs FCR nghiên cứu CLL1 0 Bendamustine điều trị CLL: BR... Herter S, et al Poster presentation at ASH 2 010 (Abstract 3925) 0.0001 0.001 0.01 0.1 10 Nồng độ kháng thể (ng/ml) 100 Nghiên cứu CLL1 1 (GCLLSG) R CLL chưa điều trị A và/hoặc thải creatinine