Sự phân phối thuốc vào cơ thể

http://www.ebook.edu.vn  Màng phổi – khớp : Tiêm thuốc vào màng phổi và khớp (injection intrapleurale & intra articulaire) cần vô trùng tuyệt đối, nhất là tiêm corticoides vào khớp. IV. SỰ PHÂN PHỐI THUỐC VÀO CƠ THỂ Sau khi được hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến các mô. Quá trình phân phối này được chia ra làm hai giai đọan : huyết tương và mô. 4.1. Giai đọan huyết tương : Pha nước chiếm 58% thể trọng của một người lớn bình thường (trẻ em 77%, người già < 58%). Pha nước gồm nước của huyết tương (40%), nước của dòch kẻ (13%), nước của tế bào (41%). Nhờ pha nước mà thuốc nhanh chóng hòa nhập vào máu và được đưa đi khắp nơi (trong 1 phút thuốc đã thấm được vào tuần hòan máu và pha lõang đồng đều trong tòan bộ thể tích máu). Nước của tế bào (41%) Proteine của huyết tương (albumine) Nứơc của huyết tương (4%) Nước của dòch kẽ (13%) Protein của mô Tế bào mỡ (20%) Trong máu thuốc ở dưới 2 dạng : dạng tự do và dạng gắn kết với proteine trong huyết tương. Những đặc tính của nối gắn kết - Thuốc có thể gắn kết với một hoặc nhiều lọai proteine trong huyết tương như albumine, 1 α - globuline, γ - globuline và lipoproteine (phụ). - Mối nối giữa thuốc và proteine có tính thuận nghòch. Nghóa là sự nối kết này sẽ phân ly, trả lại dạng tự do, khi nồng độ của thuốc dạng tự do trong máu giảm. 27 http://www.ebook.edu.vn - Tỷ lệ gắn kết tùy thuộc 2 thông số: Proteine/máu (nhất là albumine) : ví dụ tỷ lệ gắn kết sẽ bò giảm trong các hội chứng thận, xơ gan ( trong suy gan đưa đến giảm tổng hợp proteine). Đặc tính của thuốc : tỉ lệ gắn kết sẽ tăng khi độ hòa tan trong lipide của thuốc tăng (digitaline 90%, digoxine 25%) và khi ái tính của thuốc tăng thì tỷ lệ gắn kết cũng tăng. Tóm lược lại : Những phân tử ưa lipide và những base yếu gắn kết với 1 α -globuline có tính acide : thuốc giảm đau trung ương, thuốc chống co giật, thuốc chống trầm cảm, thuốc phong tỏa β ( β -bloquants), phenothiazine, digitalis, rifamycine cố đònh với một ái tính yếu, trên nhiều vò trí (sites) và không bảo hòa, sẽ không có sự tương tác giữa các thuốc. - Những thuốc là acide yếu thường gắn kết vào albumine thuốc chống đông máu lọai uống, thuốc kháng viêm không steroides, sulfamides, benzodiazepine, một số penicilline, tetracycline, probenecide, acide nalidixique chúng có ái tính mạnh và cố đònh trên những vò trí ít hơn, điều đó dẫn đến bão hòa và có tương tác cạnh tranh giữa các thuốc. - Nối kết thuận nghòch nhờ những cơ chế ít năng lượng, ví dụ như nối tónh điện, nối ion, nối hydrogène, nối kỵ nước (hydrophobie)(không bao giờ có nối cộng hóa trò). Kết quả của gắn kết - Chỉ có dạng thuốc tự do là họat động, một thuốc gắn kết mạnh, tạo nên tác động dược lý kéo dài - Gắn kết tạo ra một dạng dự trữ, đúng ra là một dạng thuốc có tác dụng chậm (retard). - Khởi đầu vòêc điều trò, những liều thuốc đầu tiên bò nối mạnh và vô họat, những liều tiếp theo (dose de charge) sẽ ccó lợi để bão hòa nơi cố đònh của thuốc. Thuốc trong máu Dạng gắn kết Dạng tự do R Hiệu ứng Thuốc (dạng tự do) Enzymes Chuyển hóa 28 http://www.ebook.edu.vn Proteine tiếp nhận Dạng dự trữ - Có hiện tựơng cạnh tranh giữa các chất trên cùng một mối nối, điều đó có thể gây tai biến : thuốc chống đông máu lọai uống (anti-vitamine K) dạng gắn kết 95%, dạng tự do 5%, nếu bò aspirine hoặc phénylbutazone cạnh tranh, dù chỉ bò thay thế 5%, nhưng sẽ tăng gấp đôi tác dụng dược lý, gây nguy cơ xuất huyết. Sulfamide hạ đường huyết cũng bò aspirine thay thế vò trí gắn kết, tạo ra nguy cơ hạ đường huyết, aspirine còn thay thế vò trí gắn kết của methotrexate, làm tăng độc tính của methotrexate. - Cùng tương tự như vậy, các chất nội sinh bò Sulfamide kháng sinh thay thế vò trí gắn kết trên proteine huyết tương, phóng thích bilirubine tự do, nên dễ gây vàng da. - Dạng gắn kết với proteine trong huyết tương rất ưa lipide làm tăng tính hòa tan của thuốc. Khi các proteine trong huyết tương đã bão hòa, thì nồng độ của thuốc dạng tự do sẽ tăng lên đột ngột. 4.2. GIAI ĐỌAN MÔ Là giai đọan từ máu thuốc được phân phối vào các mô khác, trừ hai mô đặc biệt : não và nhau. Sự phân phối này tùy thuộc vào 3 yếu tố : Tưới máu vào mô – phân bổ mạch máu  Mô được tưới nhiều máu, thuốc sẽ được phân phối đến nhiều hơn. Tùy mức độ được tưới máu, người ta chia các mô được tưới máu vào 3 ngăn. - Ngăn I : huyết tương - Ngăn II : những cơ quan giàu mạch máu : tim, phổi, thận, gan, não, tuyến nội tiết. - Ngăn III : những cơ quan ít mạch máu : trung bình như da, cơ, ít như xương, răng, gân, dây chằng và rất ít như mô mỡ (tính ưa lipide quan trọng hơn độ tưới máu trong gắn kết thuốc ) II I III Cơ quan nhiều máu (tim, phổi, gan, thận, não Huyết tương Cơ quan ít máu (tế bào mỡ, xương, răng, gân, sụn) HÌNH TRANG 42 29 http://www.ebook.edu.vn Sự tiến triển theo thời gian của nồng độ thuốc (C) trong các ngăn của cơ thể : đây là hệ thống có 3 ngăn I, II, III. Thể tích phân phối bề mặt – vd (volume apparent de distribution) Thể tích phân phối bề mặt Vd, là một thể tích tưởng tượng. Theo đó, thuốc phân phối để cùng có một nồng độ bằng nồng độ thuốc có trong huyết tương. Thể tich phân phối bề mặt bằng tỷ số giữa tổng lượng thuốc có trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương ở cùng thời điểm. Vd = Q/C p Q = Tổng lượng thuốc C = Nồng độ thuốc trong huyết tương (L/Kg, mg/L) p Số lượng Q trong cơ thể chỉ được biết cùng lúc với nồng độ C duy nhất ở thời điểm : cuối lúc điều trò bằng cách tiêm tónh mạch (IV) ở liều lớn (ở những thời điểm khác nhau sau đó, không thể tính được, vì không thể tính ra tổng lượng thuốc đã được chuyển hóa và thải trừ). Thể tích phân phối của một số chất có thể tương đương với : p  Thể tích của huyết tương . Vd = 0,06 L/Kg (Heparine)  Hoặc thể tích của dòch ngọai bào. Vd = 0,2 L/Kg (inuline, mannitol).  Hoặc thể tích nước tổng cộng của cơ thể . Vd = 0,6 L/Kg (éthanol, phenazone, nước nặng D O) 2 Thể tích phân phối lớn, có ý nghóa là thuốc có ái tính mạnh đối với mô nói chung hoặc có ái tính mạnh đối với một số mô khác chuyên biệt. Ái tính của proteine – mô đối với thuốc  Ở mỗi mô, có sự cân bằng ái tính tương đối, giữa proteine trong huyết tương và proteine của mô đối với thuốc. Ví dụ : digitaline tuy có tỷ lệ gắn kết cao với proteine trong huyết tương (90%), nhưng vẫn thích gắn với proteine ở mô cơ tim.  Nếu ái tính của thuốc đối với proteine – mô ái tính của thuốc đối với proteine – huyết tương, thì thuốc sẽ được phân phối nhanh cho mô. Trường hợp ngược lại, sự phân phối thuốc sẽ chậm và thải trừ ra ngòai.  Khi thuốc gắn kết lên proteine của mô : 30 http://www.ebook.edu.vn  Proteine ấy có receptor cho hiệu ứng dược lý  Proteine ấy chỉ là nơi tiếp nhận (acceptor) không cho hiệu ứng dược lý mà đó có thể là nơi dự trữ.  Proteine ấy là enzymes cho dò hóa thuốc Một số thuốc có tính hướng tới (Tropisme) đặc biệt đối với một số mô Thuốc Hướng tới các mô Iode Griseofulvine Chloroquine Curares Tetracycline Phenothiazine Aminodarone Arsenic Tuyến giáp Móng tay, chân Khớp của bệnh nhân Nơi nghiên cứu vế tác viêm khớp động dược lý Tấm động thần kinh cơ Răng, sụn, khớp Melamine của mắt da Nơi nghiên cứu về tác Dụng phụ Thận Da, lông Hiện tượng tái phân phối Hiện tượng tái phân phối thuốc rất biến đổi : Thiopental phân phối rất nhanh, còn lưu giữ thuốc lại rất chậm (Thesaurismose). Tỷ lệ gắn kết với 31 http://www.ebook.edu.vn proteine trong huyết tương của thiopental (Nesdonal®, Pentothal®) là 65%, dạng ion hóa trong máu = 61%, nên thấmvào máu, lên não, tác động gây mê rất nhanh sau đó thuốc được tái phân phối vào cơ và mô mỡ trong vòng vài phút (trong 30 phút, não mất 90% nồng độ Thiopental ban đầu) hiệu ứng gây mê sẽ giảm và mất hẳn trong vòng 30 phút. Lúc này, nếu tiếp tục tiêm Thiopental, sẽ dẫn đến bảo hòa ở não và ngộ độc, vì không thể tái hấp thu được nữa. 4.3 . THUỐC KHUẾCH TÁN QUA CÁC HÀNG RÀO NGĂN CẢN  Đặc biệt, có một số thuốc không qua được các hàng rào cản để dến não và nhau thai.  Hàng rào máu – não bao gồm :  Các mao quản, gồm những tế bào nội mạc ghép khít mà thuốc phải vượt qua (tan trong lipide, khuếch tàn thụ động, hay chuyên chở chủ động).  Màng nền  Lớp tế bào hình sao có nhiều khe hở  Hàng rào máu não vẫn có chuyển hóa thuốc : Ví dụ : tế bào hình sao chứa DOPA, men decarboxylase ở đó chuyển DOPA thành Dopamine.  Đám rối màng mạch, cũng có thể thải trừ thuốc (INH).  Lúc sơ sinh, hàng rào máu não chưa hòan chỉnh, bilirubine tự do xâm nhập vào nhân xám trung ương, gây vàng da nhân (Ictèrenucléaire)  Những yếu tố quyết đònh để cho thuốc qua hàng rào máu – não :  Độ hòa tan trong lipide +++ (vì não là mô giàu lipide)  Lượng phân tử nhỏ  Độ ion hóa yếu trong huyết tương  Mối nối lõng lẽo với proteines  Hàng rào máu não không thấm các thuốc  Gắn kết với proteine  Ions  Dạng thuốc tan hòan tòan trong nước  Hậu quả thuốc thấm vào não :  Những thuốc thấm vào não nhanh là thuốc dễ tan trong lipide : Barbiturates, benzodiazepines, thiopental, methaqualone.  Catecholamines bò ion hóa ở pH huyết tương, không qua được hàng rào máu –não. Nhưng Dopamine, nor-adrenaline và GABA (Gamma-amino-butirique-acide) lại được tổng hợp ngay tại não 32 http://www.ebook.edu.vn (trừ acide amine : phenylalamine, acide glutamique do thấm từ máu vào).  Atropine (amine bậc 3), qua được hàng rào máu-não, nên có thể gây ảo giác atropinique; trong lúc đó methyl-atropine có khả năng ion hóa hơn, thì không qua được hàng rào máu-não (Buscopan®).  Ở những trẻ sinh non hoặc sơ sinh, do cấu trúc hàng rào máu- não của các cháu chưa hòan chỉnh, khi sử dụng những thuốc (ngay cả bilirubine nữa) có thể qua hàng rào máu-não, gây vàng da do tan huyết  Trong điều trò viêm màng não, nên chọn dùng những lọai kháng sinh có thể qua hàng rào máu-não (Sulfamides, Chloramphénicol, Colimycine), ngay cả tiêm vào tủy sống (IR).  Một số tình trạng bệnh lý, làm cho hàng rào máu-não trở nên dễ thấm hơn (viêm màng não, cao huyết áp nặng, thiếu máu não cục bộ, hôn mê kèm theo nhiễm toan acidose).  Penicilline G tiêm bắp (IM) qua hàng rào máu- não co thể gây co giật động kinh.  Aldomet® qua được hàng rào máu-não, kích thích Receptor 2 α ở trung ương gây lú lẫn (confusion)  Clonidine kích thích Receptor 2 α ở trung ương gây hạ huyết áp, nhưng nếu không qua được hàng rào máu não, chonidine sẽ là chất kích thích Receptor 2 α ngọai biên, gây co mạch tăng huyết áp  Những chất phong tỏa β ( β bloquants), qua được hàng rào máu não, gây nên hiện tượng mộng du (Onirisme) Hàng rào nhau thai (barriere foeto-placentaire)  Thuốc qua nhau thai, chủ yếu bằng khuếch tán. Thực ra ở đây như một trạm trung chuyển (intermédiaire de transfert), cấ trúc khối soang mạch máu, cho phép nhiều cơ chế thông qua.  Khuếch tán thụ động cho các chất tan trong lipide như khí gây mê (N O, Halothane, Cyclopropane), thiopental 2  Chuyên chở chủ động cho các acide amine (histidine), ion Ca , Mg . ++ ++  Khuếch tán giản dò cho glucose. 33 http://www.ebook.edu.vn  Ẩm bào (huyết tương của mẹ)  Thực bào : Khi mang thai, sự thấm các chất từ soang máu sang mao mạch (những mao mạch này ở nhung mao của thai và tắm mình trong soang máu), sẽ tăng lên. Những chất tan trong nước có trong lượng phân tử trên 1000 (dextran), NH (như Gléamine, Néostigmine) thực tế không qua được hàng rào nhau thai. 4  Tất cả những thuốc qua được hàng rào nhau thai, đều gây ít nhiều nguy hiểm cho thai nhi. Đáng chú ý là những thuốc Sulfamides, tetraciclines, morphine, phenobarbitales  Nhau còn thiếu khá nhiều men (Cholinesterase, MAO, Hydrolase …) để phân hủy thuốc, nhờ đó có phần hạn chế, ngăn chặn tác động của thuốc lên thai nhi. V. CHUYỂN HÓA THUỐC 5.1. MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA  Biến những chất tan trong lipides, không thể thải trừ trực tiếp, thành những chất tan được trong nước, dễ dàng cho thải trừ qua nước tiểu với một lượng nhiều nhất. (Các thuốc khử trùng nước tiểu, aminosides).  Để cho những chất chuyển hóa có thể họat động mạnh hơn :  α methyl dopa > α methyl nor-adrenaline (Hạ huyết áp)  DOPA Dopamine® (chống Parkinson)  Imipramine Desmethyl imipramine (chống trầm cảm)  Phenylbutazone Oxy phenylbutazone (kháng viêm)  Benzodiazepine Oxazepam (an thần, gây ngủ)  Phenacetine Paracetamol (hạ nhiệt)  Làm cho đa số các thuốc trở nên vô họat:  Chlopromazine 30 chất chuyển hóa ≥  Thalidomide 100 chất chuyển hóa 5.2.NƠI THỰC HIỆN CHUYỂN HÓA SINH HỌC :  GAN : Bởi các Enzymes của vi thể (Cytochrome P450) hay enzyme của bào tương.  NÃO : L-DOPA Dopamine (do DOPA Decarboxylase)  ỐNG TIÊU HÓA : Bởi các enzymes : Protéase, lipase, và vi trùng đường ruột.  HUYẾT THANH MÁU : bởi esterase 34 http://www.ebook.edu.vn (Proparacetamol Paracetamol; Aspirine a. salicylique)  NHAU :  THẬN : Vitamine D  PHỔI : Prostaglandines (PG) 5.3. SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA SINH HỌC : Chuyển hóa sinh học trải qua 2 pha : pha I và pha II PHA I Gồm các phản ứng o Oxy hóa o Khử o Thủy phân o Khử carbone (C) PHA II Gồm các phản ứng kết hợp với : o Acide glycuronique o H 42 SO o Acide amine o Methyl hóa Hấp thu chuyển hóa sinh học Thải trừ Tan trong Lipide Tan trong nước B : Họat động hay không họat động C, D : Vô họat 5.4. CƠ CHẾ CHUYỂN HÓA SINH HỌC :  PHA I :  Oxy hóa :là phản ứng chung nhất được xử dụng để biến đổi các chất hữu cơ như B Pha I Pha II Chất chuyển hóa C A B C D A  Oxyd hóa : Alcool, aldehydes, nhóm alkyl và Sulfidryl  Hydroxy hóa các vòng  Khử alkyl-oxyde hóa 35 http://www.ebook.edu.vn  Khử halogène  Đa số phản ứng oxy hóa được các enzymes của vi thể gan, nhất là Cytochrome P xúc tác, dể sinh thành những dẫn xuất có hydroxyde (OH) 450 Ví dụ : Phenobarbital p OH-phenobarbital.  Một cách tổng quát phản ứng oxy hóa do Cytochrome P 450 xảy ra như sau : HÌNH TRANG 50  Những Enzymes khác không phải của vi thể gan Ví dụ : - MAO trong các ti thể : Oxyde hóa các Catecholamines, ethanol aldehyde acide - Peroxidases, dehydrogenases, prostaglandine synthetase …  Khử : nhóm nitrogene  Protonsil Sulfamide  Sous nitrate de bismuth dẫn xuất nitrite (độc đối với trẻ em)  Cortisone hydrocortisone  Sulindac dẫn xuất disulfure có họat tính chống viêm  Thủy phân : Penicilline G bò dòch vò (HCl) thủy phân Acetyl Choline bò cholinesterase thủy phân Insuline, ACTH, bò Protease thủy phân  Khử nhóm Carboxyl (-COOH) : L.DOPA, bò khử carboxyl bởi Dopadecarboxylase Dopamine  PHA II Những phản ứng thuộc pha II, biểu lộ đặc tính riêng của lọai (espece). Ở người là phản ứng liên kết với acide glycuronique, H , glycine. Dù với chất nào, thuốc sau khi liên kết sẽ trở thành dẫn xuất vô họat về sinh lý và để tan trong nước hơn, để thải trừ qua thận. 42 SO - Kết hợp với acide glycuronique tạo hợp chất glycuro-hợp (aspirine). - Kết hợp với acide sulfurique tạo hợp chất sulfo- hợp (steroides) 36 [...]... đa, ngay sau khi tiêm vào tónh mạch (IV) một lượng Qo 44 http://www.ebook.edu.vn Thể tích phân phối ở thời điểm t = 0 Vd = Qt Qo = Ct Co Vd nhỏ hơn (~ 6L) thì nồng độ thuốc chỉ ở quanh quẫn trong huyết tương Vd lớn hơn (~ 6L) thuốc phân phối đến các mô và cơ (thuốc) /mô > (thuốc) / huyết tương 7.4 HỆ SỐ THANH THẢI TỔNG CỘNG (CL) CL :Tổng thể tích huyết tương, được thải trừ ra khỏi cơ thể trong một đơn vò... sous la courbe = AUC Tích phân nồng độ thuốc trong huyết tương từ 0 vô cực 43 http://www.ebook.edu.vn 7.3 THỂ TÍCH PHÂN PHỐI BỀ MẶT (VD) : Vd là thể tích lý thuyết tưởng tượng, trong đó một lượng (Q) của một thuốc phân tán đồng nhất và có nồng độ bằng nồng độ thuốc đó trong huyết tương ở cùng một thời điểm Vd = Qt Ct Khi tiêm nhanh vào tónh mạch một lượng thuốc Q rồi đo nồng độ thuốc trong huyết tương... Allopurinol Sự cạnh tranh dể vô họat hóa của hai thuốc trên cùng một hệ enzymes Ví dụ : Methanol Formol độc Dehydrogenase Ethanol Nên có thể cho ethanol để giải độc methanol Acetaldehyde 5.6 TẦM QUAN TRỌNG CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ Quyết đònh đường cho thuốc vào cơ thể : Ví dụ : Những thuốc bò dòch vò phá hủy, hoặc phải chòu sự chuyển hóa khi qua gan (propranolol, isoprenaline, trinitrine …) có thể. .. đưa thuốc khác, còn nếu uống có thể tăng liều Quyết đònh liều lượng: Tốc độ chuyển hóa thành chất vô họat nhanh hay chậm, là căn cứ tham khảo để quyết đònh liều lượng, số lần cho thuốc mỗi ngày, hoặc lưu lượng tiêm truyền tónh mạch Thay đổi chuyển hóa của một thuốc, bằng cách cho một thuốc khác trước, hay đồng thời với thuốc ấy, để gây ra sự tăng cường hay đối kháng thuốc VI THẢI TRỪ THUỐC Chỉ có thuốc. .. thanh thải khi đi qua một cơ quan (gan – thận) 6.1 THẢI TRỪ Ở THẬN : Thận thải trừ thuốc bằng 3 cơ chế sau : lọc ở cầu thận, bài tiết chủ động ở ống thận và tái hấp thu thụ động ở ống thận Lọc ở cầu thận : 39 http://www.ebook.edu.vn - Phân tử có kích thước ≥ 8 mm, những phân tử gắn kết với proteine huyết tương và những phân tử thuốc quá lớn không thể qua thận bằng cơ chế lọc,(có thể qua bằng khuếch tán... - So sánh hai đường biểu diễn (Thuốc) /huyết tương (Cp) theo thời gian t - Tính diện tích dưới đường biểu diễn ( AUC) của cùng một lượng thuốc (Q) khi cho uống và tiêm tónh mạch Kết quả : - Thuốc trực tiếp tiêm vào tónh mạch, độ khả dung sinh học của thuốc đó là 100% (F1 = 1) - Thuốc cho vào cơ thể qua đường uống, do không hấp thu hòan tòan, nên độ khả dung sinh học của thuốc < 100% (F . corticoides vào khớp. IV. SỰ PHÂN PHỐI THUỐC VÀO CƠ THỂ Sau khi được hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến các mô. Quá trình phân phối này được chia ra làm hai. máu thuốc được phân phối vào các mô khác, trừ hai mô đặc biệt : não và nhau. Sự phân phối này tùy thuộc vào 3 yếu tố : Tưới máu vào mô – phân bổ mạch máu