MỤC LỤC
1.1. Dịch tễ học
1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.3. Chẩn đoán xác định
1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
1.4. Phân loại mô bệnh học
1.5. Đặc điểm ung thư phổi ở người cao tuổi
Tuổi thọ của con người ngày càng tăng, đi kèm với sự gia tăng các yếu tố nguy cơ dẫn đến tăng tỷ lệ mắc UTP ở người cao tuổi. Theo một số nghiên cứu trên thế giới tuổi trung bình của bệnh nhân UTP tại thời điểm chẩn đoán là 63 – 70 tuổi [19], [24], [25]. Theo Hoàng Hồng Thái nghiên cứu 419 bệnh nhân UTP độ tuổi trung bình là 61,5 ± 12,53 [26]. Ries và cs thống kê có hơn 50% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa được chẩn đoán ở độ tuổi ngoài 65 [27]. Dữ liệu nghiên cứu của SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) gần đây cũng ghi nhận số bệnh nhân UTP trên 65 tuổi đang gia tăng và hứa hẹn sẽ tiếp tục tăng trong những thập kỷ tới [28].
Các triệu chứng lâm sàng UTP ở người cao tuổi mang đầy đủ tính chất của các triệu chứng UTP nói trên nhưng biểu hiện không giống với người trẻ bởi người cao tuổi phản ứng với ung thư khác so với người trẻ tuổi. Biểu hiện triệu chứng lâm sàng ở người cao tuổi xảy ra chậm do phản ứng bảo vệ, điều hòa sinh lý ở người già chậm hơn, mặt khác trên cơ địa đã có nhiều bệnh phối hợp dẫn đến các triệu chứng UTP bị che khuất bởi các triệu chứng của bệnh phối hợp, bệnh thường bắt đầu không ồ ạt, các dấu hiệu kín đáo mơ hồ [29].
Tuổi cao là một yếu tố cần phải cân nhắc khi điều trị cho bệnh nhân, bởi người cao tuổi đi kèm với những thay đổi sinh lý học, mắc nhiều bệnh phối hợp và giảm khả năng thích ứng so với người trẻ tuổi. Điều này đã gây khó khăn cho việc tiên lượng lợi ích cũng như độc tính của phác đồ hóa trị. Những thay đổi sinh lý học liên quan đến tuổi xảy ra ở một số cơ quan có thể ảnh hưởng tới độ an toàn của hóa trị. Mức lọc cầu thận ước tính giảm 1ml/phút/năm kèm theo giảm khả năng điều chỉnh thăng bằng nước, điện giải sau tuổi 40. Sự thay đổi này có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thận ở những bệnh nhân cao tuổi có sử dụng các thuốc độc tế bào. Sự giảm tưới máu, khả năng hấp thu và khả năng bảo vệ của đường tiêu hóa làm ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc và tăng nguy cơ viêm đường ruột. Ngoài ra, ở người cao tuổi thường thấy giảm thể tích gan, lưu lượng máu qua gan và suy giảm hoạt động hệ thống cytochrome P450 làm giảm chuyển hóa thuốc và tăng nguy cơ tương tác thuốc. Hệ tạo huyết cũng có một số thay đổi theo tuổi: giảm sinh tế bào non, giảm khả năng huy động tế bào dẫn đến giảm dự trữ tủy xương. Điều này đã làm thay đổi khả năng đáp ứng của tủy xương, tăng ức chế tủy xương dẫn đến tăng độc tính trên hệ tạo huyết do hóa trị [30].
Trong một thời gian dài, do sự ngần ngại của thầy thuốc khi điều trị cho người cao tuổi, kết hợp với thái độ bi quan của người bệnh và thân nhân mà những bệnh nhân UTP cao tuổi thường không nhận được phương pháp điều trị tối ưu. Tuy nhiên, một số phân tích dưới nhóm đã chỉ ra người cao tuổi vẫn nhận được lợi ích từ hóa trị tương tự như người trẻ tuổi mà các độc tính có thể chấp nhận được [12], [13], [14]. So với quan niệm trước đây thì ngày nay, nếu người bệnh trên 70 tuổi mà thể trạng còn tốt có thể chỉ định phương pháp hóa trị liệu thậm chí sử dụng các phác đồ kết hợp thuốc [30]. Hirsh và cs khi tổng kết 7 năm thực hành hóa trị liệu trên bệnh nhân cao tuổi cho thấy chỉ số toàn trạng mới là yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sống thêm hơn là tuổi [31].
1.6. Điều trị ung thư phổi
Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được.
1.6.1. Điều trị theo giai đoạn [21], [22], [32], [33]
1.6.2. Hóa trị bước 1 trong UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV
Kelly (2001)
(SWOG 9509)
[37]
202
206
Vinorelbine/ Cisplatin
28
24
8,1
8,6
36
38
Fossella (2003)
(TAX 326)
[38]
404
408
406
Vinorelbine/ Cisplatin
Docetaxel/ Cisplatin
Docetaxel/ Carboplatin
25
32
24
10,1
11,3
9,4
41
46
38
1.6.3. Hóa trị bước 1 trong UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV ở bệnh nhân cao tuổi
Như đã đề cập ở trên, các phác đồ phối hợp platin được áp dụng cho hóa trị bước 1 ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa hoặc di căn từ đầu những năm 1990. Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào về hóa trị trên bệnh nhân cao tuổi cho đến năm 1999. Hầu hết các khuyến cáo điều trị chỉ dựa trên phân tích dưới nhóm trong một số nghiên cứu. Vì vậy người ta chưa thể xác định được phác đồ hóa trị tối ưu cho nhóm bệnh nhân này.
Nghiên cứu ELVIS (The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study) sử dụng Vinorelbine đơn thuần là nghiên cứu đầu tiên tìm hiểu vai trò của hóa trị liệu trên bệnh nhân cao tuổi UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV. Kết quả cho thấy nhóm sử dụng Vinorelbine cải thiện được thời gian sống thêm trung bình (28 tuần) và tỷ lệ sống thêm 1 năm (32%) so với nhóm chỉ chăm sóc giảm nhẹ (21 tuần và 14%). Một số nghiên cứu sau đó cũng chứng minh được hiệu quả của các thuốc Gemcitabine, Docetaxel, Paclitaxel khi dùng đơn thuần cho những bệnh nhân cao tuổi [40].
Một câu hỏi đặt ra là liệu phác đồ phối hợp 2 thuốc có tăng thêm hiệu quả và dung nạp được ở bệnh nhân cao tuổi. Nghiên cứu MILES (the multicenter Italian lung cancer in the elderly study) tiến hành trên 698 bệnh nhân chia làm 3 nhóm: 1 nhóm sử dụng Gemcitabine kết hợp Vinorelbine, 2 nhóm còn lại sử dụng Gemcitabine hoặc Vinorelbine đơn thuần. Thời gian sống thêm trung bình của nhóm phối hợp thuốc là 30 tuần trong khi 2 nhóm còn lại lần lượt là 28 tuần và 36 tuần. Tỷ lệ sống thêm 1 năm tương ứng là 30%, 28% và 38%. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Kết quả cho thấy phác đồ phối hợp 2 thuốc không tăng thêm lợi ích so với phác đồ đơn trị mà còn tăng thêm độc tính. Từ kết quả của những nghiên cứu trên, ASCO 2004 khuyến cáo phác đồ hóa trị bước 1 cho bệnh nhân cao tuổi UTPKTBN giai đoạn tiến xa hoặc di căn là đơn trị liệu, trong đó hay sử dụng nhất là Gemcitabine và Vinorelbine [41].
Năm 2010, Quoix và cs đã tiến hành một nghiên cứu pha 3 IFCT-0501 (Intergroupe Francophone Cancérologie Thoracique) so sánh phác đồ phối hợp Paclitaxel và Carboplatin với phác đồ đơn chất Gemcitabine hoặc Vinorelbine trên 451 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn ≥ 70 tuổi. Thời gian sống thêm trung bình là 10,3 tháng ở nhóm phối hợp thuốc và 6,2 tháng ở nhóm đơn trị liệu. Tỷ lệ sống thêm 1 năm tương ứng là 44,5% và 25,4%. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. Lợi ích của phác đồ phối hợp thuốc đã được ghi nhận ở tất cả các phân tích dưới nhóm kể cả những bệnh nhân có chỉ số PS = 2. Kết quả vượt trội của nghiên cứu đã làm thay đổi hướng hóa trị bước 1 cho bệnh nhân cao tuổi UTPKTBN giai đoạn tiến xa hoặc di căn từ đơn trị liệu sang phối hợp 2 thuốc được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của NCCN 2012 (National comprehensive cancer Network) [42].
Các phác đồ phối hợp 2 thuốc được sử dụng nhiều trên thế giới cho bệnh nhân cao tuổi là sự kết hợp Carboplatin với một trong các thuốc Paclitaxel, Docetaxel và Gemcitabine. Hiệu quả của các phác đồ này được chứng minh là tương đương nhau với thời gian sống thêm trung bình 8 – 10 tháng và tỷ lệ sống thêm 1 năm dao động 30 – 43%. Theo một nghiên cứu tổng hợp của Zhu và cs (2013), phác đồ Paclitaxel – Carboplatin được sử dụng rộng rãi nhất có lẽ bởi hiệu quả và khả năng dung nạp trên bệnh nhân cao tuổi [15].
1.6.4. Điều trị đích trong UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV
1.7. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.7.1 Paclitaxel [32], [44]
1.7.2. Carboplatin [32]
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.2. Cỡ mẫu
2.2.3. Thu thập thông tin
2.3. Phác đồ điều trị
2.4. Các bước tiến hành
2.4.1. Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng
2.4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ
2.4.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ
Dị ứng
2.5. Phân tích và xử lý số liệu
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
3.1.1. Tuổi và giới
3.1.2. Tiền sử hút thuốc
Nhận xét:
Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử hút thuốc là 52,4%, trong đó ghi nhận không có trường hợp nào là nữ hút thuốc.
Tỷ lệ bệnh nhân có thời gian hút thuốc trên 20 năm là 78,8%.
3.1.3. Bệnh phối hợp
Nhận xét:
Có 36,5% bệnh nhân trong nghiên cứu có bệnh kết hợp.
Bệnh kết hợp hay gặp nhất là tim mạch chiếm 17,4%, tiếp theo là tiêu hóa 9,5%, hô hấp 7,9%.
Tỷ lệ mắc 2 bệnh kết hợp là 11,1%.
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng chèn ép và xâm lấn
3.1.5. Cận lâm sàng
3.2. Kết quả điều trị
3.2.1. Đáp ứng điều trị
3.2.2. Một số tác dụng phụ của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
4.1.1. Tuổi và giới
4.1.2. Tiền sử hút thuốc
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng
4.1.3.3. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp
Khi phân tích tình trạng đáp ứng với một số yếu tố thì thấy:
Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIB là 42,9%, cao hơn so với nhóm giai đoạn IV là 30,4%, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,67.
Tỷ lệ đáp ứng trong nhóm bệnh nhân được điều trị liều ≥ 85% là 34,7%; cao hơn so với tỷ lệ đáp ứng 21,4% ở nhóm bệnh nhân điều trị liều < 85%. Tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,52.
Tỷ lệ đáp ứng có khác nhau giữa các tuýp mô bệnh học, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,97. Khi phân tích hai nhóm UTBM tuyến và không tuyến chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đáp ứng ở nhóm UTBM tuyến là 33,3% cao hơn nhóm không tuyến là 27,8%; tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,67.
Tỷ lệ đáp ứng trong nhóm bệnh nhân nữ là 12,5%, thấp hơn so với tỷ lệ đáp ứng 38,3% ở nam giới. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,07.
Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân 60 - 69 tuổi là 32,1%; cao hơn so với 30% ở nhóm bệnh nhân ≥ 70 tuổi. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 1,0.
Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân có chỉ số PS = 0 - 1 là 34,6%; cao hơn so với 18,2% ở nhóm có chỉ số PS = 2. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,48. Chỉ số toàn trạng là một yếu tố ảnh hưởng đến sự dung nạp thuốc, khả năng đáp ứng liều cao cũng như sự chịu đựng các độc tính của phác đồ. Theo nghiên cứu pha II trên bệnh nhân UTPKTBN của Langer C (2007), tỷ lệ đáp ứng của nhóm có PS = 2 thấp hơn so với những bệnh nhân có PS = 0 và 1 [72]. Nghiên cứu của Kosmidis (2002) và Quoix (2010) cũng khẳng định tỷ lệ đáp ứng chịu ảnh hưởng của chỉ số toàn trạng [42], [70]. Có thể do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi còn hạn chế nên kết quả đưa ra chưa phù hợp.
Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân không di căn là 42,9%, cao hơn so với nhóm di căn 1 vị trí (33,3%) và nhóm di căn ≥ 2 vị trí (27,6%). Tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng giữa 3 nhóm này (p = 0,72).
Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm có bệnh kết hợp là 30,4%, thấp hơn nhóm không có bệnh kết hợp là 32,5%. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,87.