ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bước SAU UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn TIẾN XA BẰNG ATEZOLIZUMAB

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ LỆ QUYÊN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC SAU UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA BẰNG ATEZOLIZUMAB ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Hà Nội – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ LỆ QUYÊN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC SAU UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA BẰNG ATEZOLIZUMAB Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62722301 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Văn Quảng Hà Nội – 2020 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh AJCC American Joint Commitee on Cancer ASCO American Society of Clinical Oncology Tiếng Việt Hiệp hội Ung thư Mỹ Hiệp hội Ung thư học Computerised Tomography lâm sàng Mỹ Bệnh nhân Bình thường Chụp cắt lớp vi tính CS CTCAE Common Terminology Criteria for Cộng sự Tiêu chuẩn đánh giá tác ECOG Adverse Events Eastern Cooperative Oncology Group dụng phụ Nhóm hợp tác ung thư Epidermal Growth Fector Receptor phương Đông Thụ thể yếu tố phát triển European Society for Medical biểu mô Hội nội khoa ung thư Oncology Châu Âu Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm International Agent of Research on và dược phẩm Mỹ Tổ chức nghiên cứu Ung Cancer thư Quốc tế International Association of the Study Hội nghiên cứu ung thư of Lung Cancer BN BT CLVT EGFR ESMO FDA IARC IASLC MBH MRI Magnetic Resonance Imaging phổi quốc tế Mô bệnh học Chụp cộng hưởng từ NCCN National Comprehensive Cancer Mạng lưới Ung thư Network Quốc gia Mỹ ORR Overall Response Rate Tỷ lệ đáp ứng OS PET/CT Overall Survival Positron Emission Tomography Sống thêm toàn bộ Chụp cắt lớp bằng bức xạ Computed Tomography positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính PFS PS PT RECIST SPECT Progression Free Survival Performance Status Response Evaluation Criteria in Solid Sống thêm không tiến triển Chỉ số toàn trạng Phẩu thuật Tiêu chuẩn đánh giá đáp Tumors Single Photon Emission Computed ứng trên khối u đặc Chụp cắt lớp bằng bức Tomography xạ đơn photon STKTT Sống thêm không tiến TDMP triển Tràn dịch màng phổi TKI Tyrosine Kinase Inhibitor Chất ức chế hoạt tính UICC tyrosine kinase Union for International Cancer Control Uỷ ban phòng chống UTBM UTP Ung thư Quốc tế Ung thư biểu mô Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế WHO bào nhỏ Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3 1.2 Các yếu tố nguy cơ .3 1.3 Chẩn đoán ung thư phổi .4 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 4 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 6 1.4 Phân loại mô bệnh học 9 1.5 Chẩn đoán giai đoạn 11 1.6 Phương pháp điều trị 13 1.6.1 Các phương pháp điều trị UTP 13 1.6.2 Điều trị theo giai đoạn UTPKTBN 15 1.7 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 17 1.7.1 Cơ chế tác dụng 17 1.7.2 Chỉ định .17 1.7.3 Liều lượng, cách dùng 18 1.7.4 Tác dụng không mong muốn .18 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 20 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân .20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .21 2.2.2 Xác định cỡ mẫu và cách chọn mẫu 21 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 21 2.2.4 Các biến số và chỉ số nghiên cứu chính 21 2.2.5 Cách tiến hành 22 2.2.6 Phân tích và xử lý số liệu nghiên cứu 28 2.2.7 Kỹ thuật khống chế sai số 29 2.3 Đạo đức nghiên cứu 29 Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 3.2 Đánh giá kết quả điều trị của nhóm BN nghiên cứu 34 3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc .36 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .37 4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn 37 4.1.1 Tuổi, giới .37 4.1.2 Tiền sử hút thuốc lá .37 4.1.3 Các triệu chứng cơ năng thường gặp 37 4.1.4 Đặc điểm về thể trạng chung .37 4.1.5 Đặc điểm mô bệnh học 37 4.1.6 Các vị trí di căn 37 4.2 Đánh giá kết quả điều trị 37 4.2.1 Đáp ứng lâm sàng 37 4.2.2 Đáp ứng cận lâm sàng 37 4.2.3 Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với một số yếu tố 37 4.2.4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 37 4.3 Nhận xét tác dụng không mong muốn của thuốc .37 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn trong ung thư phổi không tế bào nhỏ .12 Bảng 2.1: Một số tác dụng không mong muốn của Atezolizumab và cách xử trí 25 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 31 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 31 Bảng 3.3 Đặc điểm về tiền sử hút thuốc 32 Bảng 3.4: Các triệu chứng cơ năng thường gặp 32 Bảng 3.5: Đặc điểm bệnh nhân theo thể mô bệnh học 33 Bảng 3.6: Đặc điểm về chỉ số toàn trạng .33 Bảng 3.7: Các vị trí di căn .33 Bảng 3.8 Các phương pháp điều trị trước đó .34 Bảng 3.9: Đặc điểm về phương pháp điều trị 34 Bảng 3.10: Đánh giá đáp ứng chủ quan với thuốc 34 Bảng 3.11: Đánh giá đáp ứng về đau 34 Bảng 3.12 : Đánh giá đáp ứng khách quan với thuốc 35 Bảng 3.13 : Tình trạng đáp ứng liên quan với một số yếu tố 35 Bảng 3.14: Thời gian sống thêm không tiến triển 36 Bảng 3.15: Một số tác dụng không mong muốn của thuốc 36 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2018), ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 2 triệu ca mới mắc, chiếm 11,6% trong tổng số tất cả các bệnh ung thư và chiếm gần 18.4% trong tổng số ca tử vong do ung thư nói chung Tại Việt Nam ghi nhận năm 2018 tỷ lệ bệnh nhân mắc mới UTP lớn thứ hai chỉ sau ung thư gan với hơn 23 nghìn ca, chiếm 14,4% trong tất cả các loại ung thư Bệnh thường phổ biến ở giới nam nhiều hơn nữ, liên quan đến các yếu tố nguy cơ của UTP [1] Về mô bệnh học, UTP bao gồm 2 nhóm chính gồm UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và UTP tế bào nhỏ (UTPTBN) trong đó UTPKTBN chiếm tỉ lệ 80-85% [2] Hai loại mô bệnh học này có phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau, trong đó UTPKTBN có nhiều lựa chọn phương pháp điều trị hơn và tiên lượng tốt hơn [3] Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, phần lớn bệnh nhân UTPKTBN đến bệnh viện ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan tràn di căn xa Điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn là điều trị toàn thân do tính chất lan tràn của bệnh [4] Trước đây, điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn (giai đoạn IIIB-IV hay tái phát, di căn) hoá trị toàn thân là phương pháp điều trị chủ yếu, giúp kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân [5] Tuy nhiên, thời gian sống thêm vẫn không quá 12 tháng [6] Hóa trị vấp phải vấn đề về thiếu tính chọn lọc đặc hiệu trên từng cá thể, độc tính tuỷ xương cao, hiệu lực hạn chế và kháng thuốc Các thuốc điều trị nhắm vào đích phân tử của tế bào cho hiệu quả cao tuy nhiên chỉ áp dụng chọn lọc trên những bệnh nhân có đột biến và hầu hết ở nhóm ung thư biểu mô tuyến [7] 2 Trong những năm gần đây, những tiến bộ và hiểu biết trong điều trị dựa trên miễn dịch đã mở ra những triển vọng cải thiện kết quả điều trị UTP giai đoạn muộn Atezolizumab là một kháng thể đơn dòng, hoạt động dựa trên cơ chế gắn kết với PD-L1 và ngăn chặn sự tương tác của nó với thụ thể PD-1 và B7.1 Điều này ngăn cản sự ức chế miễn dịch qua trung gian PD-L1/PD-1, bao gồm kích hoạt phản ứng miễn dịch chống khối u mà không gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể, từ đó khôi phục đáp ứng miễn dịch chống khối u của lumpho T Nhờ hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng, từ tháng 10/2016, Atezolizumab đã được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ FDA phê duyệt trong chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa và di căn sau thất bại với hóa chất bộ đôi plantinum Ở Việt Nam, Atezolizumab (Tecentriq) đã được Bộ Y tế cấp phép và bắt đầu sử dụng trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn Tuy nhiên cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào báo cáo kết quả điều trị cũng như tác dụng phụ của thuốc Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị bước sau ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng Atezolizumab” nhằm ba mục tiêu: 1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 2 Đánh giá kết quả điều trị thuốc Atezolizumab trong điều trị bước sau ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa 2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của thuốc 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi UTP là bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu Theo Globocan-2018, có hơn 2 triệu ca mắc mới, chiếm 11,6% tổng số ca ung thư trên toàn thế giới, tỉ lệ chết do UTP cũng ở mức cao nhất, 1,7 triệu ca trong năm 2018, tương ứng với 18,4% tổng số ca chết do ung thư Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác nhau giữa các khu vực địa lý khác nhau, trong đó khu vực Đông Á có số bệnh nhân mắc mới cao nhất với khoảng 950 nghìn ca mắc mới, đứng thứ hai là vùng trung tâm và Đông Âu với 149 nghìn ca trong năm 2018 Trong khi đó, khu vực có số ca mắc mới UTP thấp nhất là Micronesia ghi nhận chỉ 205 ca Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới chung trên toàn thế giới là 31.5/100.000, cao nhất ở Micronesia (54,1/100.000), thấp nhất là ở các nước Đông và Tây Phi (3,4-2,4/100.000) Ở nữ giới, tỷ lệ mắc mới chuẩn theo tuổi chung trên toàn thế giới là 14,6/100.000, cao nhất là các nước khu vực Bắc Mỹ (30,7/100.000) và thấp nhất cũng là các nước Đông và Tây Phi (2,21,2/100.000) [1] Tại Việt Nam, theo số liệu của GLOBOCAN năm 2018, tỉ lệ mắc mới UTP đứng thứ hai sau ung thư gan với 23,5 nghìn ca mắc trong năm 2018, chiếm 14,4% tổng số bệnh nhân mắc ung thư Ở nam giới, số ca mắc UTP nhiều thứ hai sau ung thư gan và nhiều hơn gấp 2,5 lần so với nữ giới, liên quan đến một số yếu tô nguy cơ của bệnh hay gặp ở nam Ở nữ giới, tỉ lệ mắc mới UTP đứng thứ ba sau ung thư vú và ung thư đại trực tràng 1.2 Các yếu tố nguy cơ -Thuốc lá: hút thuốc lá là nguyên nhân được nói đến đầu tiên trong 27 PET, CT, and MRI with Combidex for mediastinal staging in non-small cell lung carcinoma - The Annals of Thoracic Surgery , accessed: 12/06/2019 28 Cerfolio R.J., Ojha B., Bryant A.S et al (2004) The accuracy of integrated PET-CT compared with dedicated PET alone for the staging of patients with nonsmall cell lung cancer Ann Thorac Surg, 78(3), 1017–1023; discussion 1017-1023 29 (2013), PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi, Ứng dụng kĩ thuật PET/CT trong ung thư, 30 Larscheid R.C., Thorpe P.E., and Scott W.J (1998) Percutaneous Transthoracic Needle Aspiration Biopsy: A Comprehensive Review of Its Current Role in the Diagnosis and Treatment of Lung Tumors CHEST, 114(3), 704–709 31 Inamura K (2017) Lung Cancer: Understanding Its Molecular Pathology and the 2015 WHO Classification Front Oncol, 7 32 The 8th lung cancer TNM classification and clinical staging system: review of the changes and clinical implications , accessed: 12/06/2019 33 Shaw A.T., Kim D.-W., Mehra R et al (2014) Ceritinib in ALKRearranged Non–Small-Cell Lung Cancer New England Journal of Medicine, 370(13), 1189–1197 34 Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer | NEJM , accessed: 12/06/2019 35 Gubens M.A and Davies M (2019) NCCN Guidelines Updates: New Immunotherapy Strategies for Improving Outcomes in Non-Small Cell Lung Cancer J Natl Compr Canc Netw, 17(5.5), 574–578 36 Experience of first- and subsequent-line systemic therapy in the treatment of non-small cell lung cancer , accessed: 12/06/2019 37 Keytruda Full Prescribing Information, Dosage & Side Effects | MIMS.com Malaysia , accessed: 12/06/2019 38 Baker S., Dahele M., Lagerwaard F.J et al (2016) A critical review of recent developments in radiotherapy for non-small cell lung cancer Radiat Oncol, 11(1), 115 39 Mok T.S.K., Wu Y.-L., Kudaba I et al (2019) Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial Lancet, 393(10183), 1819–1830 40 Gandhi L., Rodríguez-Abreu D., Gadgeel S et al (2018) Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer New England Journal of Medicine 41 Paz-Ares L., Luft A., Vicente D et al (2018) Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer New England Journal of Medicine, 379(21), 2040–2051 42 Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G et al (2016) Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–SmallCell Lung Cancer New England Journal of Medicine, 375(19), 1823– 1833 43 ECOG Performance Status ECOG-ACRIN, , accessed: 12/06/2019 44 50-Year Trends in Smoking-Related Mortality in the United States , accessed: 18/06/2019 45 A Rittmeyer et al Atezolizumab versus Docetaxel in patients with previously treated non-small-cell-lung cancer (OAK): a phase 3, openedlabel, multicentre randomised controlled trial PHỤ LỤC 1: CHỈ SỐ TOÀN TRẠNG ECOG PS 0: Hoạt động bình thường 1: Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ 2: Đi lại được nhưng không làm được các việc, hoàn toàn chăm sóc được bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian thức 3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn PHỤ LỤC 2: THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ ĐAU Đánh giá mức độ đau theo thang điểm cường độ đau: Không đau Đau vừa Đau khủng khiếp nhất PHỤ LỤC 3: TIÊU CHUẨN RECIST 1.1 – WHO 2009 [38] - Bao gồm: đánh giá sự thay đổi kích thước, tính chất khối u, xác định các tỷ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST và mối liên quan giữa đáp ứng với một số yếu tố - Thời điểm đánh giá: sau mỗi 3 đợt điều trị kéo dài 9 tuần hoặc khi có các diễn biến bất thường về lâm sàng - Phương pháp đánh giá: thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng như trước điều trị Các tổn thương đích được đo với cùng phương pháp và so sánh với trước điều trị - Các mức độ: Theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với tổn thương đích RECIST 1.1 – WHO (2009) Đây là hệ thống đánh giá mới nhất và áp dụng phổ biến trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng với BN ung thư trên toàn thế giới hiện nay Gồm 4 mức độ: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ [38] - Đánh giá tỷ lệ kiểm soát bệnh – disease control rate Tỷ lệ kiểm soát bệnh = tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn + tỷ lệ đáp ứng 1 phần + tỷ lệ bệnh giữ nguyên Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST - Một số quy ước: + Tổn thương đo được: Là tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp CT + Tổn thương không đo được: Là các tổn thương khác các tổn thương nói trên gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20 mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10 mm bằng chụp CT) + Tổn thương đích: Là tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥ 20mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương là tổn thương đích, tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đó không được xem là tổn thương đích Các tổn thương này được ghi lại lúc trước điều trị + Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được coi là các tổn thương không phải đích Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng ghi nhận có hoặc không trong suốt quá trình theo dõi - Các chất chỉ điểm u đơn thuần không được sử dụng để đánh giá đáp ứng Bảng 2.1: Đánh giá các tổn thương đích Đáp ứng hoàn toàn Biến mất hoàn toàn các tổn thương đích ít nhất kéo (ĐƯHT) Đáp ứng một phần dài trong 4 tuần, không xuất hiện tổn thương mới Giảm ít nhất 30% tổng đường kính lớn nhất các tổn (ĐƯMP) thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ban đầu trong thời gian ít nhất 4 tuần, không xuất hiện tổn thương di căn mới, không có tổn thương tiến triển ở bất kỳ vị trí nào Bệnh tiến triển (BTT) Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện một Bệnh giữ nguyên hoặc nhiều tổn thương mới Tổng đường kính lớn nhất các tổn thương đích không (BGN) giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng đường kính lớn nhất lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị trong thời gian ít nhất 4 tuần, và không xuất hiện tổn thương mới Bảng 2.2: Đánh giá các tổn thương không phải đích ĐƯHT Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và các chất chỉ điểm u trở về bình thường Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đích và / ĐƯMP/BGN hoặc các chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bình thường Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới và / hoặc các BTT tổn thương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõ rang Bảng 2.3: Đánh giá đáp ứng tổng thể Tổn thương đích Các tổn thương Tổn thương Đáp ứng tổng thể ĐƯHT không phải đích ĐƯHT mới Không ĐƯHT ĐƯHT ĐƯMP/ BGN Không ĐƯMP ĐƯMP BGN Không ĐƯMP BGN BGN Không BGN BTT Bất kỳ Có/ không BTT Bất kỳ BTT Có/ không BTT Bất kỳ Bất kỳ Có BTT  Đánh giá thời gian sống thêm - Đánh giá sống thêm: sống thêm không tiến triển (STKTT), tính bằng tháng; liên quan thời gian sống thêm với một số yếu tố - Xác định các mốc thời gian: + Ngày bắt đầu điều trị với Atezolizumab + Ngày xuất hiện bệnh tiến triển khi đánh giá đáp ứng khách quan + Ngày bệnh nhân tử vong + Ngày có thông tin cuối cùng + Ngày kết thúc nghiên cứu - Phương pháp đánh giá: + Đánh giá sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier (phương pháp ước tính xác xuất chuyên biệt, áp dụng cho các dữ liệu quan đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (STKTT): + Cách tính: là khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị Atezolizumab đến khi bệnh tiến triển qua đánh giá đáp ứng khách quan (đối với BN tử vong hoặc mất thông tin mà không có bệnh tiến triển được xem như có bệnh tiến triển tại thời điểm tử vong hoặc mất thông tin) Công thức: STKTT (tháng) = (ngày bệnh tiến triển / ngày có thông tin cuối – ngày bắt đầu điều trị Keytruda) / 30,42 + Xác định các giá trị trung vị, các xác suất sống thêm không tiến triển tại thời điểm 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng sau điều trị + Phân tích mối liên quan giữa sống thêm không tiến triển với một số yếu tố: tuổi, giới, chỉ số toàn trạng, tình trạng hút thuốc, đột biến gen EGFR, đáp ứng hóa chất, số phác đồ hóa chất đã điều trị, … PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN HÚT THUỐC VÀ KHÔNG HÚT THUỐC[49]: Không hút thuốc: bao gồm những người không bao giờ hút hay đã từng hút Không bao giờ hút thuốc: người lớn không bao giờ hút thuốc hoặc hút ít hơn 100 điều trong cả cuộc đời Đã từng hút: người lớn đã hút ít nhất 100 điếu nhưng hiện nay không còn hút nữa Hút thuốc: Đã hút trên 100 điếu và hiện đang hút thuốc lá trong vòng 28 ngày trở lại đây PHỤ LỤC 5: XẾP ĐỘ CÁC ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN CTCAE Các độc tính được chia thành 6 độ từ độ 0 đến độ 5, với độ 5 là tử vong, các độ 0 đến độ 4 được phân chia theo bảng sau: Độc tính trên hệ huyết học: Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Bạch cầu (G/L) ≥4 3 - 3,9 2 - 2,9 Bạch cầu hạt (G/L) ≥2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 Huyết sắc tố (g/L) ≥125 100-124,9 80- 99,9 Tiểu cầu (G/L) 150-300 75 – 149 50- 74,9 SGOT(AST) ≤ 40 40,1-100 100,1 – 200 và/hoặc SGPT(ALT) Urê (mmol/l) ≤7,5 7,6-10,9 11-18 Crêatinin(µmol/l) ≤ 120 120,1-180 180,1-360 Độc tính ngoài hệ huyết học Độc tính Độ 3 1-1,9 0,5-0,9 65-79,9 25-49,9 Độ 4 < 1,0 < 0,5 < 65 < 25 200,1-800 >800 >18 >18 360,1-720 >720 Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Nôn Không Có thể ăn được Khó ăn Không thể ăn được Buồn nôn Không 1 lần/24h 2 – 5 lần 6-10 lần Viêm miệng Không Nổi ban, chợt, loét nhẹ Nổi ban, phù nề, loét còn ăn được Nổi ban, phù Cần nuôi nề, loét bằng đường không ăn TM được Thần kinh Mất cảm giác Mất phản xạ hoặc tê bì, ảnh gân sâu hoặc hướng đến Bình tê bì nhưng chứng năng thường không ảnh nhưng không hưởng đến ảnh hưởng hoạt chức năng động hằng ngày Mất cảm Mất cảm giác vĩnh giác hoặc tê viễn ảnh bì ảnh hưởng hưởng đến chứng năng hoạt động và hoạt hằng ngày động >10 lần PHỤ LỤC 6: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I.Hành chính 1 Số hồ sơ: 2 Họ tên: ………………………………………Tuổi:……… Giới: Nam/nữ 3 Nghề nghiệp:……………………………………………………………… 4 Địa chỉ:……………………………………………………………………… 5 Số điện thoại liên lạc: SĐT1:………………………… SĐT2:………………………… 6 BS điều trị:……………………………….Khoa:…………………………… II.Chuyên môn 1.Ldvv:…………………………………… Vào viện lần thứ:……………… 1 Ho 2 Đau ngực 3 Khó thở 4 Khác:…………… 2 Tiền sử - Hút thuốc: 0 Không hút 1 Thuốc lá 2 Thuốc lào 3 Cả hai Bao/năm:………… -Bệnh lý nội khoa:…………………………………………………………… - Bệnh lý tại phổi:……………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… 3 Bệnh sử - Thời gian từ lúc phát hiện bệnh:…………………………………………… - Đã điều trị trước đó:………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… - Bệnh sử: ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… 4 Triệu chứng lâm sàng 1 Đau ngực 5 Nuốt nghẹn 9 Đau xương 2 Ho 6 Nói khàn 10 Đau đầu 3 Ho máu 7 HC Pancoat-tobias 11 HC Piere Marie 4 Khó thở 8 HC chèn ép TMC trên 12 Tràn dịch màng phổi 13 Hạch ngoại biên 5 Cận lâm sàng - Mức độ biểu hiện PD-L1:………………………………………………… - Mô bệnh học: 1 Vảy 2 Không vảy - Vị trí u: 1 Trên phải 4 Trên trái 2 Giữa phải 5 Dưới trái 3 Dưới phải - Kích thước u:……………………………………………………………… - Giai đoạn u: 1 Xâm lấn trung thất 2 Xâm lấn thành ngực 3 Xâm lấn cơ hoành 4 TDMP ác tính 5 Hạch N1 N2 N3 - Cơ quan di căn: 1 Hạch thượng đòn 5 Xương 2 Phổi đối bên 6 Thượng thận 3 Màng phổi 7 Gan 4 Não 8 Khác 6 Điều trị với Atezolizumab - Số chu kì điều trị:…………………………………………………………… - Ngày bắt đầu điều trị:………………………………………………………… - Liều điều trị:………………………………………………………………… - Ngày kết thúc điều trị:……………………………………………………… - Ngừng điểu trị:…………………………… Lý do:………………………… - Điều trị phối hợp trong thời gian điều trị Atezolizumab: Xạ trị: Tại u Tại não Thuốc khác:…………………………………………………………………… Thuốc giảm đau:……………………………………………………………… 7 Tác dụng không mong muốn của thuốc Ngày bắt đầu xuất hiện (vị trí) Độ Ngày hết Hiện tại Xử trí Mệt mỏi Thiếu máu Buồn nôn Nôn Táo bón Viêm niêm mạc miệng Suy giáp Cường giáp Viêm phổi Viêm ruột Viêm thận Viêm tuỵ Đái tháo đường typ 1 - Phải giảm liều: liều giảm:…………………………………………………… - Thời gian giảm liều: từ ngày ………………… đến ngày………………… - Nguyên nhân giảm liều:…………………………………………………… 8 Đáp ứng điều trị * Đáp ứng cơ năng: Ho: 1 Cải thiện 2 Giữ nguyên 3 Tiến triển Đau ngực: 1 Cải thiện 2 Giữ nguyên 3 Tiến triển Khó thở: 1 Cải thiện 2 Giữ nguyên 3 Tiến triển Triệu chứng Đáp ứng Thời gian bắt đầu giảm (tháng) Thời gian xuất hiện triệu chứng nặng thêm (tháng) Ho Khó thở Đau ngực *Đáp ứng thực thể Sau 2 tháng 4 tháng 6 tháng 8 tháng 10 tháng 12 tháng 14 tháng 16 tháng 20 tháng 22 tháng 8 Theo dõi sau điều trị Ngày có thông tin cuối:……………………………………………………… Ngày xác định bệnh tiến triển:……………………………………………… Còn sống: Tái phát Không tái phát Đã chết: Ngày…………tháng………… năm…………… Lý do: 1 Vì bệnh ung thư 2 Do bệnh khác 3 Không rõ ... KIẾN KẾT LUẬN Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn Đánh giâ kết điều trị bước sau ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn Atezolizumab. .. giá kết điều trị bước sau ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Atezolizumab? ?? nhằm ba mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai. .. phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Đánh giá kết điều trị thuốc Atezolizumab điều trị bước sau ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Nhận xét số tác dụng không mong muốn thuốc 3