Cập nhật về PKPD kháng sinh ứng dụng ở bệnh nhân hồi sức

Cập nhật PK/PD kháng sinh ứng dụng bệnh nhân hồi sức Paul M Tulkens, MD, PhD Đơn vị Dược lý phân tử Tế bào Trung tâm Dược lâm sàng Viện Nghiên cứu Dược Louvain Đại học Công giáo Louvain, Brussels, vương quốc Bỉ Hội nghị khoa học thường niên năm 2018 chuyên ngành Hồi sức Cấp cứu Chống độc 12-13/04/2018 Đà Lạt, Lâm Đồng, Việt Nam Slide trình bày tải sau Hội thảo địa http://www.facm.ucl.ac.be  Mục Lectures 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Ôn lại nhanh dược lực học thuốc… ln EC50 - Emax Tác dụng tối đa E50% Tác dụng trung gian Emin Tác dụng tối thiểu Nồng độ 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Với kháng sinh, mục tiêu đạt hiệu diệt khuẩn tối đa! Emax Tác dụng tối đa Đây mục đích bạn hướng tới điều trị kháng sinh ln EC50 - Nồng độ 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Dược lực học kháng sinh…  log CFU/mg prot from time S aureus oxacillin Emin -2 Emax -4 -2 -1 2 gentamicin Emin -2 -4 Emax -2 -1 log extracellular concentration (X MIC) 12-04-2018 Dường tất kháng sinh phụ thuộc nồng độ… Data from Barcia-Macay et al Antimicrob Agents Chemother (2006) 50:841-851 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Nhưng dược động học…  log CFU/mg prot from time S aureus oxacillin  THỜI GIAN yếu tố định hiệu kháng sinh -2 -4 -2 -1 2 Cmin–Cmax gentamicin Rất phụ thuộc nồng độ khoảng Cmin-Cmax  thời gian quan trọng so với nồng độ kháng sinh -2 -4 -2 -1 log extracellular concentration (X MIC) 12-04-2018 Ít phụ thc vào nồng độ (tác dụng diệt khuẩn tối đa) khoảng Cmin–Cmax • data from Barcia-Macay et al Antimicrob Agents Chemother (2006) 50:841-851 • Cmin-Cmax: Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Ed Mandell et al eds.,Elsevier Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Thông số dược động học (PK) quyêtd định hiệu kháng sinh Cmax / MIC Cmax f T > MIC Nồng độ AUC24h / MIC f T > MIC MIC Thời gian (h) 12-04-2018 12 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 18 24 Ba nhóm kháng sinh Nhóm Thơng số PK/PD β-lactams • Thời gian nồng độ thuốc dang tự do* vượt MIC aminoglycosid fluoroquinolon Đa số kháng sinh khác • Nồng độ thuốc tự do* > MIC  tốc độ diệt khuẩn • Tỷ số AUC dạng tự do/MIC  mức độ diệt khuẩn chung • Tỷ số AUC dạng tự do/MIC Ký hiệu Cần làm • Đưa nhiều liều fT>MIC fCmax/MIC fAUC24h/MIC fAUC24h/MIC • Truyền dài truyền liên tục • Cần tạo peak cao ! • Tổng liều ngày • Tổng liều ngày • Liệu trình phụ thuộc t1/2 thuốc • Truyền liên tục * Với đa số kháng sinh, dạng tự dạng có hoạt tính 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Mơ hình động vật: đo lường gì?… maximal effects Andes & Craig WA Int J Antimicrob Agents 2002;19:261–268 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin β-lactams …một vài từ quan trọng… • Tất kháng sinh phụ thuộc nồng độ (nguyên tắc dược lý bản) … • Tuy nhiên, với -lactams, hoạt tính đạt tối ứu nồng độ vượt 3-4 xMIC, điều dễ đạt phác đồ truyền cổ điển thuốc… với vi khuẩn có MIC thấp • Đồng thời, khơng có tác dụng hậu kháng sinh, nồng độ -lactams cần ln trì giá trị MIC (ưu tiên chí lần giá trị MIC…) khoảng thời gian dài tốt… 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Tranh luận Y khoa by H Daumier (1808-1879) Câu hỏi PK/PD liên quan đến -lactam: Khía cạnh PK/PD • Trên MIC bao lâu? • Cần MIC có nhiều khơng? 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 10 Vancomycin truyền liên tục: cần đạt nồng độ đich bao nhiêu? Hiệu VAN serum conc (mg/L) 50 25-30 mg/L 28.0 MIC = 1.5 mg/L 400 time (h) 24 Moise-Broder et al Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 55 Vancomycin truyền liên tục: cần đạt nồng độ đich bao nhiêu? Hiệu Độc tính Nồng độ Css vancomycin > 28 mg/L làm tăng nguy độc thận VAN serum conc (mg/L) 50 [OR 21.236; P = 0.004] 25-30 mg/L 28.0 MIC = 1.5 mg/L 400 time (h) Moise-Broder et al Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42 12-04-2018 24 Ingram, P R et al J Antimicrob Chemother 2008 Jul;62 (1): 168-71 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 56 Làm để đạt nồng độ đích truyền liên tục vancomycin? Liều loading: the correct scheme * Nồng độ đích huyết tương Ct = Dl / Vd Thể tích phân bố Liều loading Liều loading (in mg/kg) = Ct (mg/L) x Vd (L/kg) Liều loading (in mg/kg) = 20 mg/kg = 25 (mg/L) x 0.8 (L/kg) * giả thuyết dược động học tuyến tính 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 57 Làm để đạt nồng độ đích truyền liên tục vancomycin? Liều trì Nồng độ đích huyết tương Css = Ko / Cl Thanh thải * Tốc độ truyền Liều hàng ngày (mg) = 24 x clearance (L/h) x Css Thanh thải vancomycin = 0.65 x thải creatinine (tính theoCockroft-Gault) Liều hang ngày = 2754 mg = 24 x (0.65 x L/h) x 27.5 mg/L * giả thuyết dược động học tuyến tính (gần với tất -lactams) 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 58 Nồng độ vancomycin toàn phần huyết Đạt nồng độ đích thời điểm h 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 59 Nồng độ vancomycin toàn phần huyết Giảm xuống 20 mg/L vòng 6h (tốc độ truyền ban đầu chậm) 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 60 Nồng độ vancomycin toàn phần huyết Sau tăng tốc độ truyền (ở 57% bệnh nhân) nồng độ đich đạt trì sau 96 h 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 61 Nồng độ vancomycin tồn phần huyết • 12-04-2018 Biến thiên >10 mg/L theo khoảng nồng độ khuyến cáo •  tang thải thận (ngưỡng >104 mL/min) •  sử dụng đồng thời với lợi tiểu Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 62 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 63 Ủng hộ phản đối truyền liên tục (beta-lactam/ vancomycin) • Cách tiếp cận hợp lý với beta-lactam (cũng áp dụng với kháng sinh mà ảnh hưởng nồng độ [motojkhi vượt MIC] thấp) • Dễ thực điều kiện thực tế • “Dễ giám sát nồng độ" tin cậy hơn* • Có thể giảm chi phí* * khơng trình bày xin đặt câu hỏi… 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 64 Ủng hộ phản đối truyền liên tục (beta-lactam/vancomycin) • Cần đánh giá cẩn thận độ ổn định beta-lactam điều kiện thực thực hành… • Vấn đề tương kỵ trở nên phức tạp yêu càu sử dụng riêng đường truyền • Sử dụng bơm vận hành động (hoặc loại bơm có độ tin cậy tương tự) đóng vai trị quan trọng* • Duy trì nồng độ cao thời gian kéo dài liên quan đến độc tính (với vancomycin, nồng độ > 28 mg/L liên quan đến độc tính thận; với beta-lactams, nồng độ > 80 mg/L liên quan đến co giật [cefepim]) * * khơng trình bày xin đặt câu hỏi… 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 65 - lactam vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục Ý tưởng sang tạo… Tuy nhiên đừng quên phiền toái… 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 66 Kinh nghiệm với truyền liên tục • • Áp dụng rộng rãi truyền liên tục cấp độ bệnh viện khả thi nhân viên y tế chấp nhận Pha chế thuốc tập trung khuyến khích điều dưỡng coi phần chất lương dịch vụ • Dược sĩ lâm sàng đóng vai trị quan trọng xây dựng triển khai chiến lược tang cường chất lượng đa ngành • Truyền liên tục giúp tối ưu sử dụng β-lactam vancomycin bối cảnh khơng có điều kiện định lương thuốc cải thiện chất lượng dịch vụ giám sát điều trị định lượng nồng độ thuốc bệnh viện triển khai dịch vụ 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 67 Triển vọng • Áp dụng lĩnh vực khác Dược điều trị? – – – – Từ góc độ “chất lượng chăm sóc”: • Đã xác định yếu tố khơng hợp lý lĩnh vực khác • Can thiệp cho hiệu tích cực dùng thuốc TDM Từ góc độ PK/PD: • Quần thể bệnh nhân đặc biệt (tang thải, béo phì, NK số loại VK đặc biệt…) • Cho thuốc phụ thuộc AUC khác (ví dụ thuốc kháng nấm…) • Giám sát ‘On line’ Từ góc độ Dược sĩ lâm snagf: • Chuẩn hóa pha chế sử dụng thuốc • Tạo hội cho hoạt động DLS bệnh phòng (tư vấn TDM, tương kỵ…) Từ góc độ quản lý bệnh viện • 12-04-2018 Chi phí-lợi ích? Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 68 Cám ơn ý lắng nghe!! Slide trình bày tải sau Hội thảo địa http://www.facm.ucl.ac.be  Mục Lectures 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin 69 ... bất lợi – Ưu điểm rõ rệt lâm sàng vi sinh bệnh nhân nặng cần điều trị ngày kháng sinh • Bệnh nhân nặng có NK nặng địi hỏi định kháng sinh (≥4 days) quần thể hưởng lợi ích nhiều với phác đồ truyền... tối đa! Emax Tác dụng tối đa Đây mục đích bạn hướng tới điều trị kháng sinh ln EC50 - Nồng độ 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Dược lực học kháng sinh? ??  log CFU/mg... thuốc… ln EC50 - Emax Tác dụng tối đa E50% Tác dụng trung gian Emin Tác dụng tối thiểu Nồng độ 12-04-2018 Cập nhật PK/PD kháng sinh: beta-lactam vancomycin Với kháng sinh, mục tiêu đạt hiệu diệt