Dẫn nhập Y học Sinh sản Vai trò hCG Y học sinh sản Vai trò human Chorionic Gonadotropin (hCG) Y học sinh sản Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày chế tác dụng thông qua GPCR LH hCG Trình bày q trình chuyển hóa hCG Trình bày tác dụng riêng hCG CẤU TẠO VÀ SINH TỔNG HỢP CỦA hCG hCG hormone glycoprotein, tạo thành từ kết hợp tiểu đơn vị α β Cấu tạo hCG giống cấu tạo LH Chúng có chung thụ thể Human Chorionic Gonadotropin (hCG) hormone glycoprotein hCG, tên gọi nó, hormone hướng tuyến sinh dục (gonadotrope), có nguồn gốc chủ yếu hội bào nuôi thai (chorionic) Một lượng nhỏ hCG khác sản xuất từ tuyến yên hCG tạo thành từ tiểu đơn vị α β Chúng tổng hợp từ nhóm gene khác nhau, nằm hai nhiễm sắc thể khác nhau, với biểu gene độc lập Tiểu đơn vị α hCG mã hóa gene nhiễm sắc thể 6, tiểu đơn vị chung cho nhiều hormone glycoprotein khác tuyến yên gồm FSH, LH TSH Tiểu đơn vị tổng hợp tuyến yên hội bào ni Trong đó, tiểu đơn vị β hCG mã hóa nhiều gene khác nhau1 nhiễm sắc thể 19 Tiểu đơn vị β hCG có cấu tạo gần giống tiểu đơn vị β LH Người ta tin LH hCG có chung thụ thể (LH-Chorionic Gonadotropin receptor) (LHCGR), đó, có chung tác dụng Tuy nhiên, tiểu đơn vị β hCG có đặc thù Tiểu đơn vị β hCG có thêm phần kéo dài C-tận (C-terminal extension) Phần C-tận giúp cho thời gian bán hủy hCG trở nên dài so với LH Phần kéo dài C-tận so với LH nguyên nhân dẫn đến tác dụng khác LH hCG LHCGR hCG có hoạt tính trạng thái kết hợp đầy đủ Hai tiểu đơn vị hCG α β liên kết chặt chẽ với nhau, tạo nên phân tử hCG hCG thể hoạt tính sinh học trạng thái kết hợp đầy đủ Khi tồn mình, chuỗi β-hCG khơng thể gây hoạt tính sinh học hCG Khi tồn mình, chuỗi α β bị thối giáng, tạo thành mảnh đứt gãy Các gene chi phối chuỗi α gene chi phối chuỗi β biểu độc lập Các chuỗi α β lắp ghép sau tổng hợp riêng lẽ Có gene mã hóa β-hCG khác nhau, nằm sau đoạn mã tiểu đơn vị β LH Các gene giữ chức khác Sau tổng hợp riêng rẽ, tiểu đơn vị α β tập trung Golgi để lắp ghép thành hCG hoàn chỉnh Tùy theo mức độ biểu khác biệt gene α gene β mà có thành phần dơi (α hay β), không sử dụng, lưu hành dạng đơn lẽ bất hoạt máu ngoại vi Như máu ngoại vi, tìm thấy hCG tồn phần, chuỗi α-hCG tự (free α) chuỗi β-hCG tự (free β) Sự chênh lệch biểu gene thành phần hCG tùy thuộc vào tình trạng cụ thể Trong số điều kiện (bệnh lý) định, khảo sát cân đối thành phần giúp có thêm thơng tin cho chẩn đố 2n Phân tử hCG glycosyl hóa cao độ Phân tử hCG glycosyl hóa cao độ Thay đổi glycosyl hóa chuỗi α β hCG làm thay đổi hoạt tính sinh học hormone Hình 1: So sánh cấu tạo hCG LH Phân tử LH (trái) phân tử hCG (phải) có cấu tạo giống đoạn khởi đầu hCG có thêm đoạn C-tận, glycosyl hóa mạnh Người ta tin cấu tạo gần giống làm cho hai hormone có chung thụ thể LHCGR, giúp hCG có hoạt tính LH Cấu trúc C-tận giúp hCG có thời gian bán hủy dài LH Nguồn: scielo.br THỤ THỂ CỦA hCG Thụ thể hCG thụ thể màng, kiểu GPCR Tương tự với thụ thể gonadotropin khác, thụ thể hCG thụ thể màng, kiểu G protein-coupled receptors (GPCR) GPCR kiểu thụ thể protein, với phần đầu N-tận nằm ngồi tế bào, phần thân có cấu tạo dạng rắn bò, xuyên Trong thai kỳ với lệch bội, hay ung thư ngun bào ni…, có cân đối biểu chuỗi α β, từ dẫn đến thay đổi tỉ lệ hCG tồn phần free β-hCG Quan sát dùng phục vụ cho mục đích chẩn đốn Dẫn nhập Y học Sinh sản Vai trò hCG Y học sinh sản màng nhiều lần, phần cuối C-tận nằm bên màng tế bào Như tên gọi nó, GPCR tác động cách bắt cặp với G protein G protein protein nằm lân cận khu vực C-tận GPCR Khi ligand đến gắn vào cấu trúc N-tận, gây biến đổi vùng xuyên màng, dẫn đến kích hoạt cấu trúc C-tận Cấu trúc C-tận bị kích hoạt chiêu mộ G protein G protein bị kích hoạt gây loạt phản ứng bên bào tương Hình 3: Các biến thể LHCGR khả kết nối với ligand Đột biến exon 10 GPCR làm thay đổi cấu trúc bậc GPCR Lúc này, GPCR với đột biến khơng cịn nhận diện hai ligand LH hCG nữa, mà nhận diện hCG LH LHCGR với đột biến exon 10 tiếp nhận ligand hCG LHCGR với đột biến “gãy” exon 10 tiếp nhận ligand LH Nguồn: Grzesik P Front Endocrinol., 22 September 2015 Hình 2: Cơ chế tổng qt tác động thơng qua GPCRs G protein nằm gần C-tận GPCR, trạng thái bất hoạt gắn GDP Khi ligand đến gắn vào cấu trúc N-tận, gây biến đổi vùng xuyên màng, dẫn đến kích hoạt cấu trúc C-tận Cấu trúc C-tận bị kích hoạt chiêu mộ G protein G protein bị kích hoạt chuyển từ dạng gắn với GDP thành gắn với GTP, giải phóng tiểu thành phần β γ Các tiểu thành phần gây loạt phản ứng bên bào tương Nguồn: Alberts B Molecular Biology of the Cell 5th ed New York: Garland Science; 2008 hCG LH chia thụ thể GPCR, gọi thụ thể LH/choriogonadotropin (LHCGR) Cấu tạo vùng N-tận LHCGR tương hợp cho gắn kết với LH lẫn hCG Từ lâu, dựa cấu tạo gần giống LH hCG, việc khơng tìm thấy thụ thể riêng hCG, nên người ta tin LH hCG chia thụ thể dùng chung, gọi LHCGR Về mặt cấu tạo, LHCGR GPCR khác với GPCR khác Phần N-tận tế bào lớn (340 amino acid) cho phép thụ thể gắn với ligand lớn glycoprotein3 Phần N-tận gắn với hormone tương ứng với exon 10 LHCGR Exon 10 bình thường tạo cấu trúc bậc đầu N-tận tương hợp cho gắn kết GPCR với LH lẫn hCG Tuy nhiên, khảo sát giải trình tự LHCGR thực gần gợi ý tồn biến thể khác LHCGR, gợi ý hormone LH hCG khơng có tác dụng LHCGR Đột biến N-tận làm thay đổi cấu trúc không gian bậc đầu N-tận Thay đổi cấu trúc không gian làm gắn kết GPCR khác với ligand LH hCG Đột biến exon 10 GPCR làm thay đổi cấu trúc bậc GPCR Lúc này, GPCR với đột biến khơng cịn nhận diện hai ligand LH hCG nữa, mà nhận diện hCG LH Các GPCRs khác có phần N-tận dài khoảng 30-50 amino acid Cấu tạo khác biệt LH hCG dẫn đến đáp ứng khác GPCR với loại ligand Trong trường hợp đột biến, GPCR tiếp nhận hai ligand LH hCG Tuy nhiên, cấu trúc không gian bậc khác hCG LH làm cho gắn kết hai hormone với ligand khơng hồn tồn Hệ chúng tạo đáp ứng khác Khi ligand LH, tế bào đáp ứng chủ yếu qua đường PIP3/AKT hay Protein Kinase C/ERK Khi ligand hCG, tế bào đáp ứng chủ yếu đường AMP vòng Protein Kinase A Hình 4: Đáp ứng khác biệt tế bào ligand đến gắn CPCRs LH hCG Khi ligand LH, tế bào đáp ứng chủ yếu qua đường PIP3/AKT hay Protein Kinase C/ERK Khi ligand hCG, tế bào đáp ứng chủ yếu đường AMP vòng Protein Kinase A Nguồn: Janet Choi, JohanSmitz Mol Cell Endocrin Vol 383, Issues 1–2, March 2014 Các biến thể hCG khác gây đáp ứng khác gắn với GPCR Do tiểu đơn vị β hCG mã hóa nhiều gene khác nhau, nên có nhiều biến thể hCG Mỗi biến thể gây tác dụng khác gắn vào N-tận GPCR CHUYỂN HÓA CỦA hCG T½ hCG khoảng 36 giờ, dài so với LH T½ dài đảm bảo hCG trì hoạt tính LH cách hiệu thời gian dài Dẫn nhập Y học Sinh sản Vai trò hCG Y học sinh sản Cấu tạo mang đoạn C-tận hCG làm thời gian bán hủy dài Nếu thời gian bán hủy LH 20 phút, thời gian bán hủy hCG lên đến 36 T½ dài đảm bảo hCG trì hoạt tính LH cách hiệu thời gian dài Cả hCG toàn phần lẫn đơn vị thành phần diện máu Chuyển hóa hCG bao gồm thải trừ trực tiếp hCG nguyên vẹn, tượng tách rời chuỗi, tượng thoái giáng tượng đứt gãy Các tượng dẫn đến diện máu nước tiểu thành phần khác tiến trình chuyển hóa thối giáng hCG Hiện diện hCG chứng diện nguyên bào nuôi, chứng hoạt động làm tổ trứng thụ tinh hCG chứng sinh hóa thai kỳ Người phụ nữ xem có thai mặt sinh hóa Do có cấu trúc tương tự LH, hCG từ hội bào nuôi có hoạt tính LH, chuyển hồng thể chu kỳ thành hồng thể thai kỳ hCG có hoạt tính hướng tuyến sinh dục Cấu tạo giống LH giúp hCG thay hoàn toàn LH đảm trách nhiệm vụ LH Trong chu kỳ khơng có thai, ly giải hoàng thể bắt đầu xảy từ ngày thứ 11 sau phóng nỗn Trong chu kỳ có thai, có mặt lúc hCG vào thời điểm LH tuyến yên bị sút giảm giúp hoàng thể tiếp tục tồn phát triển thành hoàng thể thai kỳ Hoàng thể thai kỳ tiếp tục hoạt động sản xuất steroid sinh dục để trì thai kỳ hCG phản ánh hoạt động nuôi Lá ni có nguồn gốc từ khối tế bào ngoại bì ni Lá ni sản xuất hCG Phơi thai có nguồn gốc từ khối tế bào (ICM) Hoạt động nuôi tương đối độc lập với sinh tồn phát triển phơi thai Vì thế, diễn biến hCG phản ánh hoạt động nuôi phản ánh tình trạng phơi thai Trong khảo sát hoạt nuôi, tức diễn biến làm tổ4, ni có hoạt bất thường5, hay bệnh lý ni6 diễn biến hCG (và thành phần) báo quan trọng Trong đó, để khảo sát phát triển bào thai, khảo sát phơi thai hình ảnh học báo quan trọng hCG dùng chất có hoạt tính LH Do cấu tạo tương tự LH, nên dùng hCG cho số trường hợp cần phải gây hoạt tính LH ngoại sinh Một ví dụ rõ ràng ứng dụng gây trưởng thành cuối nỗn bào hCG thay LH hCG có tác động thúc đẩy xâm nhập nguyên bào nuôi tái cấu trúc mạch máu màng rụng Hình 5: Các sản phẩm tiến trình thối giáng hCG Các đường chuyển hóa hCG bao gồm thải trừ trực tiếp khơng qua thối giáng, tách rời chuỗi, thối giáng đứt gãy Tiến trình tạo hàng loạt sản phẩm khác máu nước tiểu hCG tác động tế bào trực tiếp tiếp xúc với nguyên bào nuôi tạo thay đổi cấu trúc thành mạch mạch máu xoắn ốc, đảm bảo màng rụng hóa… biến đổi quan trọng giúp cho tiến trình phát triển bào thai Nguồn: Cole L Clinical chemistry 1997 CHỨC NĂNG SINH LÝ CỦA hCG Hiện diện hCG máu mẹ chứng tượng làm tổ Thai ngồi tử cung có hoạt ni suy giảm vị trí làm tổ bất thường Thai kỳ với thai lệch bội, nuôi phát triển với cân đối điều hòa gene α-hCG gene β-hCG Thai trứng, ung thư nguyên bào nuôi với hoạt động sản xuất hCG tăng mạnh Ngày thứ 10 sau thụ tinh, hội bào nuôi phá vỡ mạch máu xoắn ốc nội mạc, tiếp xúc trực tiếp với máu mẹ Từ hồ máu sơ khai, phân tử hCG vào máu mẹ Tuy nhiên, khác biệt tác dụng LHCGR ligand hCG LH điều làm cho tác dụng LH thu khơng hồn tồn giống TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Yen & Jaffe's reproductive endocrinology, 8th edition Tác giả Jerome F Strauss III Robert L Barbieri Nhà xuất Saunders Elsevier 2019 Obstetrics and gynecology 8th edition Tác giả Beckmann Hợp tác xuất với ACOG Nhà xuất Wolters Kluwer Health 2018