Tổng quan về các phức chất của platin có tác dụng chống ung thư

B Ộ Y TẾ TRƯ Ờ NG ĐẠ I H Ọ C Dược HÀ NỘ I CAO C Ô N G K H Á N H TỔNG QUAN VỂ CÁC PHỨC CHẤT CỦA PLATIN CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ ( KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC s ĩ KHỐ 2003 - 2008 ) Người hướng dẫn : PGS.TS Phan Tuý ThS Nguyễn Thị Ngọc Hà Nơi thực : Bộ mơn Hố Đại cương Vơ Thời gian thực : 2/2008 - 5/2008 HÀ NỘI, THÁNG - 2008 LỜ I CẢM ƠN Nhân dịp hồn thành khóa luận tốt nghiệp này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tớ i: PG S.TS P h a n T u ý ThS N guyễn Thị N gọc H Người thầy, người kính mến tận tình giúp đỡ trực tiếp hướng dẫn, bảo tơi suốt q trình thực đề tài khóa luận Tôi xin gửi đến thầy cô giáo mơn Hố Đại cương Vơ cơ, toàn thể giảng viên cán trường Đại học Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành dìu dắt dạy bảo suốt năm năm học tập trường, truyền đạt cho kiến thức người Dược sỹ Tôi xin cảm ơn anh chị người bạn giúp đỡ, động viên suốt thời gian qua Và cuối cùng, cho phép cảm ơn người thân gia đình ln quan tâm, ủng hộ sống nghiệp Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2008 Sinh viên Cao Công K hánh MỤC LỤC Trang Đạt vấn đề Phần : Vài nét sơ lược bệnh ung thư Khái niệm chung bệnh ung thư 2 Đạc điểm chung tế bào ung thư Tinh hình bệnh ung thư giới Nguyên nhân số biện pháp phòng trịung thư 4.1 Nguyên nhân bênh ung thư 4.2 Một số biện pháp phòng tránh bệnh ung thư 4.3 Các phương pháp điều trị bênh ung thư Các nhóm thuốc điều trị bệnh ung thư Phần : Các phức chất Platin có tác dụng chống ung thư Một số khái niệm chung phức chất 1.1 Đinh nghĩa thành phần phức chất 5 1.1.1 Định nghĩa phức chất 1.1.2 Phân loại phức chất 1.1.3 Cấu tạo phức chất 1.2 Đồng phân phức chất 1.3 Quy tắc ảnh hưởng trans 1.4 Danh pháp phức chất Platin phức chất Platin 2.1 Vài nét nguyên tố Platin 2.2 Các phức chất Platin Các phức chất Platin có tác dụng chống ung thư 3.1 Giới thiệu chung 3.2 Phức chất Platin chống ung thư hệ Cisplatin 11 3.3 Phức chất Platin chống ung thư hệ 15 3.3.1 Muc đích tao thuốc 15 3.3.2 Carboplatin 15 3.3.3 Oxaliplatin 18 3.3.4 Nedaplatin 20 3.3.5 Cycloplatam 20 3.3.6 Lobaplatin 21 3.4 Phức chất Platin chống ung thư hệ 21 3.5 Những phức Platin ý khác 24 Phần : Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng điều trị Cơ chế tác dụng chung phức chất Platin 27 1.1 Cơ chế tác dụng Cisplatin 27 1.2 Cơ chế kháng Cisplatin tế bào ung thư 30 Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng 31 Thiết kế phức chất Platin có tác dụng chống ung thư 33 3.1 Các phức chất Platin(II) 33 3.2 Các phức chất Platin(IV) 3.3 Các phức chất Trans-Platin 37 3.4 Một số phức chất Platin đa nhân 38 3.5 Khái quát phương pháp tổng hợp phức chất Platin (II) 39 Phần : Kết luận đề xuất Phụ lục CTCT phức Platin hay dùng thử nghiệm lâm sàng Tài liệu tham khảo 41 DANH MỤC CÁC HÌNH STT Hình la Hình lb Hình 2a Hình 2b Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình 10 Hình 11 Hình 12 Hình 13 Hình 14 Hình 15 Hình 16 Hình 17 Tên hình Cấu hình cis bát diên Cấu hình trans bát diên Cấu hình cis vng phẳng Cấu hình trans vng phẳng CTCT Cisplatin CTCT Carboplatin CTCT Oxaliplatin CTCT Nedaplatin CTCT Cycloplatam CTCTcủa ZD 0473 CTCTcủa L-NDDP CTCT Lobaplatin CTCT BBR 3464 CTCT JM 216 CTCT Sunpla CTCT Iproplatin CTCT Tetraplatin Liên kết Cisplatin Guanosin Sự liên hợp Cisplatin với DNA Trang 9 9 1 15 18 2 2 2 2 2 24 24 26 26 28 30 CHÚ GIẢI CHỮVIẾT TẮT ADR : Adverse Drug Reaction Tác dụng không mong muốn có hại thuốc AUC : Area Under Curve Diện tích đường cong CTCT : Cơng thức cấu tạo CTPT : Cồng thức phân tử DACH : Nhóm linh động diaminocyclohexan DNA : Desoxynucleotid Acid FDA : Food & Drug Asministration Cơ quan quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ GMP : Guanosin Mono Phosphat H P L C : High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao KLPT : Khối lượng phân tử IA (Intra-arterial) : Tiêm động mạch IP (Intra-peritoneal) : Tiêm phúc mạc IV (Intra-venous): Tiêm tĩnh mạch NSCLC: Non Small Cell Lung Cancer Ưng thư phổi tế bào nhỏ RNA : Ribonucleotid Acid SKLM : Sắc ký lớp mỏng (T L C ): (Thin Layer Chromatography) T (Time half life) : thời gian bán thải thuốc WHO : World Health Organization Tổ chức y tế giới 5-FU : Fluorouracil thuốc chống ung thư /2 - ĐẶT VÂN ĐỂ Bệnh ung thư ngày gia tăng nước phát triển mà nước phát triển, có nước ta Bệnh ung thư làm suy nhược thể chất, làm khiếp sợ tinh thần gây nhiều tốn cho người Nó huỷ diệt sống phá vỡ bình yên gia đình Bệnh ung thư khơng loại trừ Nét đặc trưng thuốc trị ung thư khó sử dụng loại thuốc khác nhiều độc tính phải tuân theo thời gian biểu nghiêm ngạt Tại nước ta, thuốc trị ung thư thường tập trung số bệnh viện hiệu thuốc chuyên khoa, thồng tin loại thuốc cịn nên hiểu biết chúng hạn chế Sự phát triển khoa học thập niên gần cho thấy tín hiệu đáng mừng chiến chống ung thư Kể từ phát tình cờ cisplatin - thuốc điều trị ung thư dẫn xuất phức platin đến có hàng loạt thuốc coi hệ 2, hệ cisplatin nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư Đề tài “Tổng quan phức platin có tác dụng chống ung thư” nhằm mục đích cung cấp thồng tin thuốc trên, gồm có nội dung sau : 1/ Vài nét bệnh ung thư thuốc điều trị ung thư 2/ Các phức chất platin có tác dụng chống ung thư 3/ Mối liên quan cấu trúc với tác dụng điều trị độc tính PHẦN : VÀI NÉT s Lược VỂ BỆNH UNG THƯ Khái niệm chung bệnh ung thư[29] Theo WHO, ung thư thuật ngữ chung để nhóm 100 loại bệnh tác động tới vài phận thể Những thuật ngữ khác dùng thay u ác tính, khối u Ung thư nguyên nhân hàng đầu gây tử vong giới Những loại ung thư phổ biến giới gồm có : nam giới ung thư phổi, ung thư gan, dày, đại trực tràng, nữ giới ung thư vú, ung thư phổi, dày, đại trực tràng, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, Đặc điểm tế bào ung thư [9] Tế bào ung thư khác với tế bào bình thường tính chất sau : - Có tăng sinh khơng kiểm sốt, vượt giới hạn bình thường - Mất biệt hố chức - Có xâm lấn mồ lân cận, lan sang tổ chức khác - Có di căn, nguyên nhân chủ yếu gây tử vong Tình hình bệnh ung thư giới[29] Năm 2005, khoảng 58 triệu ca tử vong giới số người chết bệnh ung thư 7,6 triệu người ( chiếm khoảng 13%) Trong loại ung thư chiếm tỉ lệ tử vong cao hàng đầu : ung thư phổi ( thư dày ( 1 , triệu người/năm); ung triệu người/nãm); ung thư gan (662.000 người/năm); ung thư ruột kết (655.000 người/nãm); ung thư vú (502.000 người/năm) Hơn 70% trường hợp tử vong xảy nước có thu nhập thấp trung bình Những ca tử vong ung thư giới dự đoán tiếp tục gia tăng nãm tới với ước lượng khoảng triệu người vào năm 2015 11,4 triệu người vào năm 2030 Hiện nay, với phát triển y học đại, có 40% trường hợp bị ung thư ngăn ngừa Một số khác phát sớm điều trị kịp thời khỏi bệnh Với ung thư giai đoạn cuối, đau đớncủangười bệnh làm dịu với thuốc giảm đau tốt, cải thiện chất lượng sống họ Nguyên nhân sơ biện pháp phịng trị bệnh ung thư : 4.1 Nguyên nhân gây bệnh ung thư [6] * Các nguyên nhân bẽn : - Tác nhân vật l í : xạ ion, xạ tia cực tím - Tác nhân hố học: liên quan chế độ ãn uống, sinh hoạt, ô nhiễm mồi trường - Tác nhân sinh học : virus viêm gan B, virus HPV(gây 11 nhú), virus gây bệnh bạch cầu, số kí sinh trùng vi khuẩn, * Các nguyên nhân bẽn : Yếu tố di truyền Yếu tố nội tiết Một số yếu tố khác có liên quan đến bệnh ung thư bao gồm : tuổi, giới tính, tiền sử bệnh tật gia đình, tình trạng sức khoẻ, Trong ngun nhân bên ngồi chủ yếu 4.2 Một số biện pháp phòng tránh ung thư[6] - Có chế độ ăn uống hợp lí khoa học, sử dụng thực phẩm an toàn - Gây miễn dịch với virus sinh ung thư - Giảm thiểu nhiễm môi trường - Cải thiện điều kiện sống làm việc - Định kì khám sức khoẻ để phát điều trị bệnh sớm 4.3 Các phương pháp điều trị ung thư [4][6}[9] * Phương pháp phẫu thuât : cho kết khả quan điểu trị độc lập với ung thư biểu mồ phát giai đoạn sớm (điều khó khăn Việt Nam thường 70-80% trường hợp phát điều trị giai đoạn muộn) Khi phối hợp với hố trị liệu, phẫu thuật đóng vai trị bổ trợ * Phương pháp xa tri : cho kết tốt điều trị độc lập ung thư biểu mô giai đoạn sớm đóng vai trị bổ trợ dùng kết hợp với phương pháp khác Nó có hiệu điều trị triệu chứng chúng chèn ép làm khối u nhỏ đi, giúp cho bệnh nhân bớt đau đớn * Phương pháp hoá tri liêu : dùng điễu trị triệt để giai đoạn sớm bệnh ung thư mang tính hệ thống (như u lympho, u Hogkin, ), điều trị bổ trợ cho trường hợp phẫu thuật di căn, điều trị triệu chứng có hiệu : kéo dài thời gian sống cải thiện sống cho người bệnh Ngồi ba phương pháp trên, có thêm số phương pháp khác nghiên cứu áp dụng cho kết khả quan : - Nội tiết trị liệu : dùng ung thư vũ, ung thư tiền liệt tuyến - Miễn dịch điều trị : a-interferon dùng ung thư gan u hắc tố, kháng thể đơn dòng Herceptin, Rituxan dùng để điều trị hỗ trợ - Sinh học chủ động : vaccin phòng ung thư : thử nghiệm - Liệu pháp điều trị đích : điều chỉnh rối loạn dẫn đến đột biến gây ung thư mức phân tử Ví dụ : Gleevec (ST1-S71) FDA phê chuẩn cho điều trị ung thư mồ đệm dày, đại tràng, bạch cầu tuỷ mạn Các nhóm thuốc điều trị ung thư [4][9]: * Nhổm thuốc kháng chuyển hoá : - Có cấu trúc tương tự chất nội sinh, tác dụng đặc hiệu pha s Thuốc gây ức chế cạnh tranh ức chế tổng hợp purin, pyrimidin, acid folic - Gồm có : Methotrexat, Fluorouracil, Cytarabin, Mercaptopurin, * Nhóm Alkvl hố : tác dụng nhiều pha chu kỳ tế bào - Khi vào thể, thuốc chuyển hoá tạo gốc alkyl, liên kết cộng hố trị với vị trí N guanin phân tử DNA, ngãn cản tách đôi chép DNA - Gồm : + Cyclophosphamid, Carmustin, Streptozocin, Dacarbazin, + Dẫn xuất platin : Cisplatin, Carboplatin, * Nhổm thuốc chống phân bào : gồm có Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel, Docetaxel, Etoposid, Teniposid, * Kháng sinh tri ung thư : Bleomycin, Dactinomycin, Doxorubicin, Daunorubicin, * Nhổm hormon kháng hormon : - Các glucocorticoid : thường dùng Dexamethason Presnisolon - Các estrogen, tamoxifen, progesterone, androgen, Flutamid Finasterid * Nhổm enzvm : tiêu biểu Asparaginase * Nhóm thuốc ảnh hưịng tới miễn dich : Gồm Interferon ( chủ yếu dạng a ) Interleukin II * Nhóm thuốc khác : Gồm Hydroxyure, Procarbazin, Mitoxantron, Mitotan đầu nhằm mục đích tăng độ ổn định phức, giúp chúng tập trung vào tế bào tốt hơn, nâng cao hiệu lực tác dụng Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng chi phối việc thiết kế thuốc phức Pt 20 năm giữ nguyên hợp lí gần Điều đem lại thực tế thấy tất hợp chất Pt đưa vào thử nghiệm lâm sàng đến có kiểu Một số nhà khoa học đưa phương thức hoàn toàn khác để thiết kế thuốc Pt dự tính hợp chất can thiệp vào mối liên hệ cấu trúc-tác dụng chưa cho thấy hoạt tính chống ung thư Thiết kế phức chất Platin có tác dụng chống ung thư : 3.1 Các phức chất Platin (II) [12][14] : Hiện nay, có số thành công định việc phát triển thuốc phức chất Pt có khả khắc phục đồng thời kháng thuốc tự nhiên kháng thuốc thu được, đồng thời nới rộng hóa trị liệu chứa gốc Pt phổ ung thư rộng lớn Một vài hợp chất thử nghiệm lâm sàng cho thấy triển vọng phải đến vài năm chấp nhận ZD0473 thiết kế hợp lí để phá vỡ kháng cự cấu trúc không gian cản trở tế bào giải độc glutathion tế bào thiol khác, trì khả tạo thành tổn thương độc tế bào với DNA.Cấu trúc tinh thể ZD0473 chất tương tự : cis-aminodichloro (3-methylpyridin) platin (II) báo cáo Trong ZD0473, vịng pyridin nghiêng góc 102,7° mặt phẳng vng PtN Cl2 Đối với phức 3-methylpyridin ngược lại, vịng pyridin bị nghiêng góc 48,9° Cấu trúc ZD0473 đặt nhóm 2methyl thẳng trực tiếp vào mặt phẳng vuông Pt đưa vào cấu trúc cản trở không gian trục tiếp xúc với Pt kim loại từ phía Điều nhiều người biết đến cho thấy trục cấu trúc cản trở không gian làm giảm tỉ lệ phản ứng thay mặt phẳng vuông phức chất Thật vậy, tỉ lệ thủy phân thấp ZD0473 so với cisplatin phức 3-methylpyridin tương tự ghi nhận Khả phản ứng ZD0473 với thioure, pyridin, methionin, so với cisplatin cis-aminodichloro(pyridin) platin(II) Trong phản ứng với DNA riêng lẻ, ZD0473 có tỉ lệ phản ứng thấp cisplatin, cuối platinate 33 DNA với mức độ tương tự cisplatin Thời gian trình thành lập liên kết chéo DNA tế bào SKOV-3 ZD0473 lâu với cisplatin Tỉ lệ thành lập liên kết chéo liên quan giới hạn DNA sửa chữa Các đánh giá tiền lâm sàng ZD0473 tiến hành loạt dòng tế bào ung thư biểu mồ buồng trứng người murine, kể vài trường hợp kháng thuốc thu với cisplatin carboplatin ZD0473 cho thấy hoạt tính in vitro rõ rệt hai dòng tế bào ung thư Điều đặc biệt đáng ý khả bị kháng thuốc ZD0473 thấp cisplatin quan sát dòng tế bào kháng A2780cisR, giải độc mức glutathion cao ( biết chế kháng thuốc) Từ danh sách ung thư biểu mô buồng trứng ghép ngoại lai (xenograft) nhạy cảm kháng người với cisplatin, ZD0473 cho thấy cải tiến hay hoạt tính so sánh để tn theo liều mục lục độc tính giống với cisplatin Trong nghiên cứu so sánh trực tiếp sử dụng CHlcisR ghép ngoại lai liều độc tương tự, ZD0473 chứng minh tác dụng kìm hãm phát triển lớn đáng kể so với cisplatin, carboplatin, JM216 ( phức R (IV) tác dụng đường uống ), JM335 ( phức Pt (IV) có dạng trans amin hổn tạp) Hợp chất cho thấy hoạt tính tác dụng đường uống Điều quan trọng đáng ý ZD0473 phá vỡ dịng tế bào kháng cisplatin thu ( 41McisR CHlcisR) Một ví dụ khác phức Pt độc tế bào với cấu trúc khơng gian chật ních trung tâm Pt Reedijk Krebs giới thiệu : cis-[Pt(bmic)Cl2] (5) có tác dụng đáng kể tế bào ung thư bạch cầu (leukemia) L1210 chuột có mang cis[Pt(bmi)Cl2] ( ) có kích thước cấu trúc khơng gian bao quanh kim loại khồng thấy có tác dụng Cấu trúc tinh thể (5) cho thấy góc nhị diện hai mặt phẳng vng qua hai vịng imidazol tạo thành góc 30,6° Trái lại góc nhị diện mặt phẳng phức ( ) cấu trúc cis-[Pt(mimim)Cl2] liên quan 3,1° 2,6° Sự khác phản ứng với 5-GMP (5) ( ) theo dõi Cấu trúc cản trở không gian quanh Pt kim loại (5) lớn hơn, làm cho phản ứng ( ) đáp lại, nhạy cảm nên khó hoạt tính thiol tế bào Phức (5) có tác dụng quan trọng tế bào ung thư kháng 34 cisplatin, chưa có báo cáo đánh giá rộng lớn khả độc tế bào cis-[Pt(bmic)Cl2] dòng tế bào kháng cisplatin Các tác dụng chống ung thư phức cis-bis(pyridin) platin (II) với nhóm amid hữu (organoamid) Deacon đồng nghiệp ghi lại Các tác dụng cho cấu trúc không gian hoạt động có kích thước lớn nhóm amid hữu Sự thay nhóm amid kềnh gốc chlorid cis-[Pt(pyridin) Cl2] làm giảm tác dụng hợp chất Trên cặp dòng tế bào L1210/L1210cisR, phức cis-[Pt(pyridin) Cl2] độc tế bào phức cis-bis(pyridin) organoamid platin (II) ( phức Platin amid hữu có hoạt tính so sánh với cisplatin) Một số phức chất với nhóm amid hữu khác nhau, khơng thay nhóm methyl thay nhóm pyridin, đánh giá hai dòng tế bào nhạy cảm đề kháng với cisplatin Khơng có khác biệt đáng kể tác dụng với biến đổi nhóm amid hữu Tuy nhiên, phức với gốc pyridin có nhóm -methyl hoạt tính phức tương tự với gốc pyridin 4-methylpyridin Điều cấu trúc cản trở khơng gian hoạt động nhóm 2-methyl xếp liên hợp Pt-DNA khép Điều thú vị đáng lưu ý hai phức (5) cis-bis (pyridin) organoamid platin (II) tham gia vào mối liên quan cấu trúc tác dụng ban đầu mà chúng thiếu NH chưa rõ tác dụng 3.2 Các phức chất Platin (IV) [14][36]: Từ nghiên cứu ban đầu Rosenberg nhà khoa học khác, Pt (IV) biết đến có đặc điểm chống ung thư Tuy nhiên, phát triển thuốc chữa ung thư chứa Pt khoảng 20 năm tiếp sau phức Pt (II) chiếm ưu Trong 10 năm gần đây, yêu cầu phát triển loại thuốc Pt có tác dụng đường uống cải thiện chất lượng sống bệnh nhân, mở rộng hóa trị liệu Pt cho bệnh nhân điều trị ngoại trú, hướng quan tâm đến hợp chất Pt (IV) Mội số hợp chất cho thấy khơng có kháng chéo với cisplatin ý xoay quanh phát triển lâm sàng JM216 ( thuốc Pt(IV) có tác dụng đường uống) Hai hợp chất Pt(IV) khác Iproplatin Ormaplatin (còn gọi Tetraplatin) thử nghiệm lâm sàng 35 Các phức chất Pt(IV) thường trơ phản ứng nhánh so với phức Pt(II) tương ứng Điều thường cho phức Pt(IV) bị khử thành phức Pt(II) tác nhân nội bào ngoại bào trước phản ứng với DNA Nhiều nghiên cứu đưa chứng ủng hộ giả thiết Iproplatin Ormaplatin cho thấy bị khử nội bào ngoại bào thành Pt(II) tương ứng chúng Tuy nhiên, chế q trình oxy hóa khử tác động nhánh liên kết chưa hiểu sâu Độ ổn định dây liên kết phức Pt(IV) biết có ảnh hưởng mạnh đến phản ứng biến đổi phức chất Tầm ảnh hưởng đáng kể trục nhóm q trình oxy hóa khử in vivo tồn hoạt tính sinh học phức chất ghi nhận Hambley cộng báo cáo khử điện hóa học liên kết với DNA loạt phức Pt(IV) ethylendiamin ([Pt(en)Cl Y2]) với nhánh trục chloro, hydroxo carboxylato Phức tetrachloro bị khử dễ phức có nhóm hydroxo carboxylato Khả liên kết phức tương ứng với biến đổi điện hóa học Sự biến đổi số phức Pt(IV) [Pt(en)Cl4], cis,trans,cis[Pt(en)(OH) Cl2], cis,trans,cis-[R(en)(OCOCH ) Cl2], ormaplatin, iproplatin, JM216, amino dibutyrato dichloro (cyclohexylamin) platin(IV) ( JM221 ) ascorbat khử âm cực ghi lại Tỉ lệ khử phụ thuộc vào khả thu hồi electronvà cấu trúc cản trở không gian nhánh liên kết So sánh tỉ lệ khử khả độc tế bào dịng tế bào L1210 nhạy cảm với cisplatin tìm thấy tương quan hoạt tính tỉ lệ khử phức Pt(IV) có nhóm ethylendiamin Khi so sánh phức có nhóm khác có trục giống nhau, phát thấy tỉ lệ biến đổi nhanh đồng thời với hoạt tính độc tế bào cao Những kết minh họa cho tầm quan trọng trục nhóm biến đổi tác dụng độc tế bào phức Pt(IV) Một lợi đặc biệt phức amino dichloro dicarboxylato Pt(IV) chúng thay đổi phương diện hóa học ba vị trí, hai nhánh trục carboxylato nhóm amin bao quanh Những phức chất có nhóm amin béo amin vịng no nhóm carboxylat béo no đánh giá dịng 36 tế bào ung thư bạch cầu (leukemia) L1210 với có khơng có kháng thuốc thu cisplatin, ormaplatin carboplatin Tất chúng khắc phục vượt qua kháng thuốc Khả độc tế bào dòng L1210 nhạy cảm cisplatin tăng lên với tăng số carbon nhánh trục carboxylat béo Bất chấp nhóm amin bao quanh giữa, hợp chất độc tính lớn có nhánh trục carboxylat thơm Với phức Pt có nhánh trục butyrat amin vòng khác nhau, khả độc tế bào lớn cyclohexylamin (JM221) Các phức đánh giá nhóm sáu dịng tế bào ung thư biểu mồ buồng trứng người với nhạy cảm thuốc Pt khác nhau, từ dòng tế bào 41M CHI nhạy cảm cisplatin tới dòng tế bào HX\62 SKOV-3 kháng thuốc chất Hoạt tính mồ hình quan sát dịng tế bào L1210 tiến hành dòng tế bào ung thư biểu mô buồng trứng người Điều thú vị phức không cho thấy vê độ độc tế bào lớn cisplatin carboplatin mà mạnh amino (cyclohexylamino) dichloroplatin(II) (JM118) cis,trans,cis-amino (cyclohexylamino) dihydroxo dichloro platin(IV) (JM149) Điều phức Pt(IV) có chỗ yếu để làm hoạt tính trường hợp JM118 Với JM149, khác tác dụng khác khử phức có nhánh trục carboxylato hydroxo JM216 JM221 đánh giá số dòng tế bào kháng cisplatin tự nhiên thu Hai phức cho thấy khơng có kháng chéo với cisplatin số dịng, ngoại trừ nơi giảm tích lũy platin cho thấy vai trò chủ đạo kháng thuốc Những kết gợi ý phức chất có thu hút vào chất mỡ tự nhiên lớn cho phép vượt qua kháng thuốc gây giảm tích lũy Pt 3.3 Một số phức chất Trans-Platin [14]: Theo kinh nghiệm, mối liên quan cấu trúc-tác dụng nguyên xem phức Trans-Platin hoạt tính Tuy nhiên, có vài nhóm cho thấy số hợp chất Trans-Platin có tác dụng in vitro in vivo Trong đồng phân hóa hợp chất trans tạo thành đồng phân cis hoạt động coi hoạt tính đồng phân trans Một khác biệt dễ nhận thấy cisplatin đồng phân trans tương ứng nó, transplatin có khả phản ứng cisplatin 37 nhạy cảm dễ hoạt tính Thiết kế cẩn thận sử dụng nhánh cấu trúc cản trở khơng gian làm giảm động lực phản ứng phức chất Trans-Platin Vì đồng phân trans tạo thành sợi Pt-DNA khép khác với đồng phân cisplatin tương ứng, hy vọng phức Trans-Platin khắc phục kháng thuốc cisplatin loại ung thư thực Vài nhóm nghiên cứu theo đuổi ý tưởng đồng phân hình học trans có hoạt tính Farrell đồng nghiệp thử nghiệm so sánh khả độc tế bào ba loạt phức chất trans với cồng thức chung [PtCl (L)(L’)] :(i) L=L’ pyridin, N-methylimidazol, thiazol; (ii) L=quinolon L ’= R R ’SO với R= methyl R ’= methyl,phenyl benzyl; (iii) L= quinolon L ’= NH3 Trên dòng tế bào nhạy cảm kháng cisplatin, phức trans cho thấy hoạt tính so sánh với cisplatin có tác dụng lớn transplatin Trên dòng tế bào L1210 nhạy cảm kháng thuốc cisplatin, đồng phân trans có tác dụng ức chế mạnh cis đối chiếu chúng Trong phần đặc biệt lưu ý báo cáo, phức trans cịn có hoạt tính dịng tế bào kháng cisplatin với chế kháng thuốc biết làm giảm tích lũy Pt, làm tăng thải loại vàNhoặc tăng chịu thuốc Một phức trans Pt(IV) trans,trans,trans-amino(cyclohexylamino) dichloro dihydroxoplatin(IV) (JM335) cho thấy hoạt tính mạnh transplatin đồng phân cis tương ứng (JM149), nhóm dịng tế bào ung thư biểu mô buồng trứng người Thiếu kháng chéo theo dõi dòng tế bào kháng thuốc gián tiếp qua việc làm giảm tích lũy Pt Điều phù hợp với kết thu với hợp chất tương tự JM216, JM221 Thiếu kháng chéo ghi nhận với JM335 dòng tế bào kháng thuốc cho tăng cường sửa chữa và\hoặc tăng chịu đựng thuốc sợi Pt-DNA khép Điểu ủng hộ khái niệm cho sợi Pt-DNA khép không với qui ước tạo thành phức trans cho phép vượt qua loại ung thư kháng cisplatin Trong dòng tế bào A2780cisR(được nâng cao mức glutathion để thực hiên vai trò kháng cisplatin), JM149 có tác dụng JM335 3.4 Một sơ phức chất Platin đa nhân [14]: 38 Một phương pháp để thiết kế thuốc phức Platin có khả phá vỡ kháng thuốc tế bào ung thư phát triển hợp chất tạo sợi khép Pt-DNA hoàn toàn khác với phức Platin Hoạt tính đồng phân trans có nhóm kềnh mội dẫn chứng Một ví dụ khác cho chiến lược phức platin đa nhân có cầu nối Farrell cộng sâu vào vấn đề có nghiên cứu bao quát cách phức Pt có hai nhân (binuclear), đặc biệt chất có công thức chung dạng [{PtClm(NH ) _m}-H N3 R-NH -{PtCln(NH ) 3 n } ] I(2 m)+(2'n)J+ ( với m n = 0-3, R liên kết thẳng nhóm béo) Một số chất cho thấy tác dụng hai dòng tế bào nhạy cảm đề kháng với cisplatin Có mối liên quan độ dài chuỗi hoạt tính phức [PtCl(NH )-(NH -R-)] Sự liên kết phức Pt hai nhân với DNA nhận thấy nhanh so với cisplatin có xếp sợi Pt-DNA khép hồn toàn khác phức platin đơn nhân Gần đây, phức hai nhân có hai nhóm chức thioure, spermin, spermidin phức ba nhân (trinuclear), bốn nhân (tetranuclear) nghiên cứu Quan trọng phức hợp chất Pt ba nhân BBR 3464 3.5 Khái quát phương pháp tổng hợp phức chất Platin (II) [7][8][34]: Cơng trình nghiên cứu cho thấy phức Platin có tác dụng chống ung thư phải đáp ứng yêu cầu sau : - Các phức (phối trí - vuông phẳng bát diện) phải trung hồ điện tích (phức trung hồ) Cisplatin - Các phối tử thay (clorid, gốc acid, ) phải cách khoảng 3,4 A°, tương đương bước vòng xoắn DNA - Phối tử nằm vị trí trans phối tử thay phải mono diamin Về nguyên tắc, phức cis - platin tổng hợp từ K [PtCl4] phức trans - platin tổng hợp từ [Pt(NH ) ](X)2 Sau sơ đồ tổng hợp hai phức Cisplatin Carboplatin : 39 * Tổng hợp Cisplatin : Pt + 18HC1 + 4HNƠ3 H [ PtCl ] + 4NO + H [ PtCl ] + KC1 K [ PtCl6 ] i K [ PtCl ] i + N H 2HC1 K [ PtCU ] + 4KI K [ Ptl ] i + NH4OH [ PtI (NH ]i+ 2A gN +2H20 -> K [ PtCl ] l + 2HC1 -> K [ PtCl6 ] ị -> K [ PtCl" ] + N +6HC1 -> K2 [ Ptl + KC1 -> [ K i (NH ] ị + 2KI + 2H20 -» [ Pt(H ) (NH ](N + A g lị 6 2 2 [ R(H20 ) (NH3) ](N0 3) 2 4 ) 2 ]i ) 2 ) 2 4 2 b 4 4 2 4 K2 [ Ptĩ4 ] ị + NH4OH -» [ PtI2 (NH3) ] ị + 2KI + 2H20 c CBDCA + 2A gN -> Ag2CBDCA + 2H N d.[ PtI (NH ] i + AgjCBDA -> r Pt(NH^:CBDCAl + AgI CBDCA-Acid 1,1 -cyclobutanedicarboxy lie 3 ) 2 + KC1 -> [ R(NH3)2 C12 ] ị + 2KI + H20 *Tổng hợp Carboplatin : Chuyển muối platin K [ PtCl ] : a K [ PtCl ] ị + N H 2HC1 -> K [ RCI ] + N +6HC1 b IPtC lj + HC1 -> H [ RCI ] c H [ PtCl ] + KC1 -> K2 [ RCI4 ] + 2HC1 Chuyển K [ PtCl ] thành r Pt(NH )nCBDCA a K [ PtCl ] + 4KI -» K ĩ R I ] i + KC1 H20 3 ) 2 40 PHẦN BỐN : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT Còn nhiều vấn đề cần nghiên cứu việc điều trị bệnh ung thư Hiện nay, trình điều trị ung thư phải sử dụng phối hợp nhiều phương pháp, phương pháp hóa trị liệu cần coi trọng Từ nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng người bệnh cho thấy số thuốc từ hợp chất Platin có tác dụng chống ung thư rõ rệt đóng vai trị quan trọng phương pháp hố trị liệu Qua nghiên cứu cấu trúc không gian chế tác dụng phức Platin cho thấy, gần có phức chất Platin dạng đồng phân Cis có hoạt tính chống ung thư Hiện nay, Cisplatin Carboplatin sử dụng khắp giới với doanh số gần 500 triệu USD năm Oxaliplatin có mặt 80 nước, cho thấy tiềm loại thuốc Từ nguồn thồng tin có giá trị trên, đề xuất số ý kiến sau : Nghiên cứu hồn thiện quy trình cơng nghệ sớm đưa vào sản xuất cồng nghiệp hai thuốc Cisplatin Carboplatin Việt Nam - Tiếp tục nghiên cứu tổng hợp phức Platin giới đánh giá đầy đủ vể lâm sàng để nguyên liệu cho ngành công nghiệp bào chế nước - Nghiên cứu bào chế dạng thuốc uống từ phức Platin có tác dụng đièu trị ung thư - Nghiên cứu cải thiện độ tan số phức Platin tan nước 41 PHỤ LỤC Các phức chất Platin chống ung thư thử nghiệm nhiều lâm sàng NH- C NH Pt C1 NHi nh3 Cisplatin (CDDP) NH Carboplatin (CBDCA, JM- ) nh o ^P t nh ^ nh ^ Oxaliplatin (L-OHP) o \ - Nedaplatin (254-S) C1 C1 Cycloplatam ZD0473 (Picoplatin) *o NH2 p / n h 2^ H ^'C H / 19 x° C Hị ■N H Lobaplatin (D-19466) L-NDDP (Aroplatin) O CO CH n h H2N (C H )6NH2 n V / V Pt Cl nh h V /\ J ?x h 3n BBR 3464 n h H3N C1 V A _ H2N (C H 2)6N H C1 N t Pt n h -H2R C1 O CO CH JM 216 (Satraplatin) V /V « \ Pt Cl OH Iproplatin ( JM-9) Sunpla (Heptaplatin) H Cl Tetraplatin(Ormaplatin) Zeniplatin -NH- / o V NH2 DWA 2114R (Miboplatin) NHNHj Enloplatin h3c / \ / z Pt S1 ^ v / \ NH^ V ^nh NK 121(0-973) HOCO DACCP (JM-82) OH OH h 3n Cl h 3n Cl OH Oxoplatin h2 -N > 'N H2 PYP o / 11-ch ~ | |, ch o o TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt 1/ Bộ Y Tế, Dược thư CỊUỐC gia, Hà Nội 2004 2/ Bộ Y Tế, Dược thư quốc gia (Bản bổ xung), NXB Y Học, Hà Nội 2007 3/ Bộ mơn hóa Đại cương vơ cơ, Bài giảng Hóa đại cương vơ (tập 2), Trường Đại học Dược Hà Nội, 2006 4/ Bộ môn Dược lý, Dược lí học (tập 2), Trường ĐH Dược HN, 2004 5/ Bộ mơn Hố Dược (2004), Bài giảng Hoá Dược (tập i) , Trường ĐH Dược HN 6/ PGS.TS Nguyễn Bá Đức(2006), Những kiến thức phòng chống ung thư, Nhà xuất Hà Nội 7/ Dương Bá Vũ (20Ơ2), Luận án tiến sỹ hóa học “ Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc thăm dò hoạt tính chống ung thư s ố phức chất Platin (II) chứa morpholin piperidin amin thơm”, Trường ĐH Sư phạm HN 8/ Nguyễn Thị Phương Chi (2001), Luận án tiến sỹ “ Tổng hợp, xác định cấu trúc, tính chất thăm dờ hoạt tính chống ung thư s ố hợp chất cis-dichỉoro aniỉin platinum”, Viện hóa học- Trimg tâm KHTN&CN Quốc Gia 9/ Trần Thị Thu Hần& (2004), Dược lực học, NXB Mũi Cà Mau 10/ Thuốc chứa platin chữa ung thư tỏ có triển vọng, Tuần tin tức Y Dược, Viện TT thư viện Y Học TW 11/ PGS.TS Trần Thị Đà^chủ biên), GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh (2007), Phức chất : phương pháp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc, NXB KH KT Hà Nội Tài liệu tiếng nước ngoàỉ 12/ Andri Smith (1999), Cisplatin — 13.Further Studies!Recent Developments, Chemcases, Kennesaw State University /Goodman and Gilman’s (1995), The pharm basic o f therapeutics 14/ Ernest Wong and C.M.Giandomenico, Current Status o f Platin-based Antimor 15/ KOSEF HOME, news letter, Scientist of the Month (2000-02-01) 16/ Noriaki Kitada and co-workers, Oxaliplatin up-regulated the function and expression o f P-glycoprotein/MDRl in porcine kidney epithelial LLC-PK1 cells, EXCLI Journal 2006; 5; 179-190 17/ Thomas Lugwig and Hans Oberleithner, Platinum complex toxicity in cultured renal epithelia, Cell Physiol BioChem 2004; 14; 431-440 18/ Mauro v.de Almeida, Eloi T Cesar, , Synthesis o f platinum complexes from N-benzyl ethylene dimine derivatives, Journal of the Brazilian Chemical Society,; vol 11 n.2 Sao Paulo Mar./Apr.2000 19/ Christian M c, The current status o f new platinum analogs, Investigational Drug Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD 2Ơ892 20/ Weiss RB, Christian MC, New cisplain analogues in development.A review Section of medical oncology, Walter reed army medical center 21/ Kodama J, Takemoto M , , Phase I study o f chemoradiation with nedaplatin and ifosfamide in patients with advanced squamous cell carcinoma o f the uterine cervix, PMIĐ: 18284451 22/ Tomura K, Kogo M , Cost effectiveness o f chemoradiotherapy with cisplatinlfluorouracil and nedaplatinlfluorouracil fo r patients with esophageal cancer, PMID: 18030014 23/ Miyazaki A, Kobayashi J, A single-institute phase m i trial combining nedaplatin dose escalation with a fixed dose o f docetaxel fo r induction chemotherapy o f oral squamous cell carcinoma PMID: 17826308 24/ L B Gorbacheva and co-workers, The new antitumor drug cycloplatam: cytotoxicity and DNA interstrand cross-linking, Anticancer Drugs 2006 Mar; 17 (3) : -9 25/ Barova s G (2001), Results o f phase II clinical trial o f cycloplatam in refractory solid tumors, PMID: 11826504 26/ http://www.fda.gov/MedWatch/index.html 27 / http://www.nlm.nih.gov/medineplus/druginfo/medmaser 28/ http://www.cancerbackup.org.uk/treatments/chemotherapy 29/ http://www.who.int/cancer/en/ 30/ Brin EV, Rytenco AN, The effect o f the complex platinum (TV) compound oxoplatinum on the immune system, PMID: 2253752 31/ Keprova J, Smutna A, The effect o f second generation platinum cytostatics on mammalian cell proliferation, PMID: 2188163 32/ Rykov VA, Mitrokhina MN, Antitumor effectiveness and nephrotoxicity o f oxoplainum, PMID: 2109913 33/ Armen Nersesyan, Emanuela Perrone, Cytogenetic toxicity of cycloplatam in human lymphocytes : detectionby the micronucleus test and fluorescence in situ hybridization 34/fl.B APOỐOT, T.M Eyc/iaeBa (2001) PeAKMe M rmaTHHOBbie MeTa/1/ibi B XX-XXI BB >K Poc Xhm 06-Ba MM fl.M MeHAe/ieeBa XIV N°_ CTp.46-55 35/ Bertini, Gray, Lippard, Valentine, 13 492 Metals and non-metals in Biology, (Metals and Nucleic acids), Bioinorganic Chemistry 36/ Gutsche w , B aum gart J , Schrửer H P , Structure-activity relations of antineoplastic platinum II and platinum IV coordination compounds] PMID: 2802931 [PubMed - indexed for MEDLINE] /c N Sternberg, D Petrylak, F Witjes, J Ferrero, (2007), Satraplatin (S) demonstrates significant clinical benefits fo r the treatment o f patients with HRPC: Results o f a randomized phase HI trial, Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I Vol 25, No 18s 38/ http://www.skchemicals.com/english2/product/life/pharm/Medicinel8_01.asp 39/ Cheol-Hee Choi, Yoon-Jung Cha, Chun-San A n, (2004), Molecular mechanisms o f heptaplatin effective against cisplatin-resistant cancer cell lines: less involvement ofmetallothionein, Cancer Cell International 40/ c FO 'Neill, B Koberle, J R w Masters and L R Kelland (1999), Gene-specific repair ofPt/DNA lesions and induction o f apoptosis by the oral platinum drug JM216 in three human ovarian carcinoma cell lines sensitive and resistant to cisplatin ) 81, 1294-1303 41/ McKeage, MJ(2001), Lobaplatin: a new antitumour platinum drug, EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS 42/ Jana Kasparkova, Jana Zehnulova, Nicholas Farrell, and Viktor Brabec(2002), DNA Interstrand Cross-links o f the Novel Antitumor Trinuclear Platinum Complex B B R X Biol Chem., Vol 277, Issue 50, 48076-48086 43/ Sekine, H Nokihara, (2004), Phase I study o f cisplatin analogue nedaplatin (254-S) and paclitaxel in patients with unresectable squamous cell carcinoma, Iritish iritish Journal J of Ca 44/ http://www.antigenics.com/products/cancer/aroplatin/ / http://en.wikipedia.org/wiki/Platinum 46/ Zhang K, Chew M, Yang EB, Wong KP, Mack p.,(2000), Mechanisms o f drug resistance to the platinum complex ZD0473 in ovarian cancer cell lines, Eur J C ancer ;36:1984-90 ... Các phức chất Platin Các phức chất Platin có tác dụng chống ung thư 3.1 Giới thiệu chung 3.2 Phức chất Platin chống ung thư hệ Cisplatin 11 3.3 Phức chất Platin chống ung thư hệ 15 3.3.1 Muc đích... platin có tác dụng chống ung thư? ?? nhằm mục đích cung cấp thồng tin thuốc trên, gồm có nội dung sau : 1/ Vài nét bệnh ung thư thuốc điều trị ung thư 2/ Các phức chất platin có tác dụng chống ung. .. Platin có tác dụng chống ung thư 33 3.1 Các phức chất Platin( II) 33 3.2 Các phức chất Platin( IV) 3.3 Các phức chất Trans -Platin 37 3.4 Một số phức chất Platin đa nhân 38 3.5 Khái quát phương pháp tổng