Ảnh hưởng của gene đến bệnh

Ảnh hưởng gene đến bệnh Các kiểu hình đồng hoăc dị hợp tử beta-thalassemias bao gồm thalassemia nặng thalassemia trung bình Những người mắc bệnh thalassemia nặng thường chăm sóc y tế vịng hai năm đầu đời cần truyền hồng cầu thường xuyên Bệnh thalassemia thể trung bình bao gồm bệnh nhân phát bệnh muộn không cần truyền máu thường xuyên Ngoại trừ dạng chiếm ưu gặp, betathalassemia dị hợp người mang gen bệnh HbE / beta-thalassemia HbC / beta-thalassemia biểu đa dạng kiểu hình mức độn nghiêm trọng 1,Beta thalasemia thể nặng: Biểu lâm sàng bệnh thalassemia thể nặng xuất khoảng từ đến 24 tháng Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng không phát khơng phát triển trở nên nhợt nhạt nhanh chóng Trẻ có vấn đề ăn uống, tiêu chảy, khó chịu, sốt tái phát xảy bụng dần trướng lên lách gan to Ở số nước phát triển, bệnh nhân không điều trị truyền máu kém, hình ảnh lâm sàng bệnh thalassemia thể nặng đặc trưng chậm phát triển, xanh xao, vàng da, hệ thống bắp kém, chân vòng kiếng, gan lách to, lở loét chân, xuất u tạo máu tủy thay đổi xương giãn nở tủy xương Những thay đổi xương bao gồm biến dạng xương dài chân thay đổi điển hình xương sọ (trán nhơ, gị má rõ, cầu mũi thấp, mắt có xu hướng nghiêng vào trong, phì đại xương hàm trên, có xu hướng nhơ hàm trên) Nếu truyền máu thường xuyên nhằm trì nồng độ Hb tối thiểu 9,5 đến 10,5 g / dL, tăng trưởng phát triển có xu hướng bình thường lên đến 10 đến 12 năm [3] Bệnh nhân truyền máu phát triển biến chứng liên quan đến tải sắt Các biến chứng tình trạng tải sắt trẻ em bao gồm chậm phát triển khơng chậm phát triển mặt tình dục Các biến chứng giai đoạn sau liên quan đến tải sắt ảnh hưởng đén tim (bệnh tim giãn rối loạn nhịp tim trường hợp), gan (xơ hóa chai hóa), tuyến nội tiết (tiểu đường, suy tuyến sinh dục suy tuyến cận giáp, tuyến giáp, tuyến yên,và truyến thượng thận (ít gặp)) [4] Các biến chứng khác cường lách, viêm gan mạn tính (do nhiễm vi rút gây viêm gan B / C), nhiễm HIV, huyết khối tĩnh mạch lỗng xương Nguy ung thư biểu mơ tế bào gan tăng lên bệnh nhân nhiễm virus gan tải sắt [5] Tuân thủ điều trị thải sắt (xem phần sau) chủ yếu ảnh hưởng đến tần suất mức độ nghiêm trọng biến chứng liên quan đến tải sắt Những cá nhân không truyền máu thường xuyên chết sau 20-30 tuổi Sự sống sót cá nhân thường xuyên truyền máu điều trị thải sắt thích hợp kéo dài 40 tuổi Bệnh tim bệnh tim gây biến chứng quan trọng sống tải sắt beta-thalassemia Trên thực tế, biến chứng tim nguyên nhân gây tử vong 71% bệnh nhân mắc beta-thalassemia thể nặng [6] Beta-thalassemia thể trung bình: Những người bệnh mắc thalassemia thể trung bình phát bệnh muộn thalassemia thể nặng, bị thiếu máu nhẹ theo định nghĩa không yêu cầu yêu cầu truyền máu Ở mức nghiêm trọng phổ lâm sàng, người bệnh có độ tuổi từ đến tuổi trẻ có khả sống sót mà khơng cần truyền máu thường xuyên, tăng trưởng phát triển bị chậm lại Ở đầu phổ bệnh bệnh nhân hồn tồn khơng có triệu chứng trưởng thành bị thiếu máu nhẹ.Phổ biến phì đại tủy hồng cầu với khả tạo hồng cầu tủy, chế bù tủy xương để khắc phục bệnh thiếu máu mãn tính Hậu biến dạng đặc trưng xương mặt, loãng xương với gãy xương bệnh lý xương dài hình thành khối hồng cầu ảnh hưởng chủ yếu đến lách, gan, hạch bạch huyết, ngực cột sống Sự phì đại lách vai trị lách việc làm tế bào hồng cầu bị tổn hại từ máu Hồng cầu ngồi tủy gây vấn đề thần kinh chèn ép tủy sống với liệt khối nội ngực Do tạo hồng cầu không hiệu tan máu ngoại biên, người bệnh thalassemia thể trung bình phát triển sỏi mật, xảy phổ biến so với bệnh thalassemia thể nặng [7] Bệnh nhân bị thalassemia trung bình thường phát triển loét chân có xu hướng tạo huyết khối cao so với bệnh thalassemia thể nặng, đặc biệt bị cắt lách Những kiện bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch cửa, đột quỵ tắc mạch phổi [8] Mặc dù người mắc bệnh thalassemia thể trung bình có nguy bị q tải sắt khơng phải so với tăng hấp thu sắt ruột, tượng suy tuyến sinh dục, suy giáp tiểu đường không phổ biến [9] Phụ nữ có khả mang thai tự nhiên thành công Tuy nhiên, truyền máu cần thiết thai kỳ, người không truyền máu tối thiểu có nguy phát triển alloantibody tan máu tự kháng hồng cầu Thai phát triển tử cung, truyền máu thường xuyên, báo cáo [10] Tác động đến tim thalassemia thể trung bình cung lượng tim cao tăng huyết áp phổi, chức tâm thất trái thường giữ nguyên [11] Pseudoxantoma thunum, rối loạn mô liên kết lan tỏa với biểu mạch máu gây thối hóa lớp tế bào đàn hồi thành động mạch lắng đọng canxi, mô tả bệnh nhân này[12] Beta-thalassemia thể nhẹ Người mang mầm bệnh thalassemia thể nhẹ thường khơng có triệu chứng lâm sàng đơi bị thiếu máu nhẹ Khi hai cha mẹ người gen bệnh, có nguy 25% lần mang thai có mắc bệnh thalassemia đồng hợp tử Beta-thalassemia kiểu hình trội Trái ngược với dạng thối hóa beta-thalassemia cổ điển, dẫn đến giảm sản xuất chuỗi beta globin bình thường, số đột biến gặp dẫn đến việc tổng hợp biến thể beta globin không ổn định làm tạo tế bào gốc hồng cầu khiến hồng cầu hoạt động khơng hiệu Những đột biến có liên quan đến thalassemia dị hợp tử có biểu lâm sàng gọi beta-thalassemia thể trội[13] Ở cá nhân mắc bệnh trung gian thalassemia hai cha mẹ bình thường huyết học, gia đình có di truyền trội kiểu hình thalassemia thể trung bình cần nghi vấn xuất Hb khơng ổn định.Chẩn đốn giải trình tự gen Beta globin Tác động gen đến bệnh: Dựa vào mức độ sản xuất beta globin người ta chia làm loại đột biến: β thalassemia : Đột biến khiến beta globin không đươc sản xuất Bệnh nhân đồng hợp tử dị hợp tử kết hợp allen beta+ thalassemia có beta thalassemia thể nặng; họ tạo HbA Đây bệnh nhân mô tả ban đầu Cooley Họ bị thiếu máu sâu, phụ thuộc hoàn toàn vào truyền máu biểu khác bệnh thalassemia nặng β + Thalassemia: Đột biến làm giảm sản xuất beta globin (nhưng có sản xuất) Bệnh nhân đồng hợp tử đột biến beta + thalassemia tạo số huyết sắc tố A thường nhẹ so với người bị đột biến beta0 thalassemia Người mang allen bệnh bị mắc β Thalassemia với mức độ khác nhau, cụ thể sau: Gen Β β0 Β β+ Β0 β Β + β+ Β+ β Bệnh β Thalassemia thể nặng β Thalassemia thể trung bình/nặng β Thalassemia thể trung bình/nhẹ β Thalassemia thể trung bình/nặng β Thalassemia thể nhẹ/ khơng có biểu 1, Sự cân chuối alpha beta globin Sự cân dẫn đến trưởng thành tế bào hồng cầu (HỒNG CẦU) bị suy yếu phá hủy tế bào gốc hồng cầu phát triển tủy xương, gọi tạo hồng cầu không hiệu tan máu tủy, tan máu, giảm tỷ lệ sống sót hịng cầu ngoại vi Thiếu máu nghiêm trọng dẫn đến tạo máu ngồi khung tăng hấp thu sắt, khiến dư thừa sắt không truyền máu Mức độ nghiêm trọng thiếu máu giải thích chủ yếu mức độ nghiêm trọng cân globin, điều phụ thuộc vào đột biến cụ thể liệu hay hai alen beta globin bị ảnh hưởng Các yếu tố điều chỉnh khác di truyền liên kết với alpha thalassemia hemoglobin E ảnh hưởng 2, Các yếu tố khác ảnh hưởng đến mức độ biểu bệnh: Alpha thalassemia: sản xuất suy yếu chuỗi alpha globin; có bốn gen chuỗi alpha globin (trái ngược với hai gen beta globin) Alpha thalassemia giảm mức độ nghiêm trọng beta thalassemia cách bình thường hóa phần tỷ lệ alpha/beta mà khơng ảnh hưởng lớn đến tổng lượng hemoglobin Tăng HgF: Đột biến gen beta globin định có liên quan đến nồng độ hemoglobin F cao kết hợp với alpha globin thay cho beta globin, làm giảm cân tỉ lệ alpha/beta Những đột biến thường gọi đột biến Hemoglobin F kéo dài (HPFH) Bệnh hồng cầu hình liềm - Sự di truyền đột biến hồng cầu hình liềm alen beta globin đột biến thalassemia alen beta globin khác dẫn đến dạng bệnh hồng cầu hình liềm, mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào chất beta thalassemia đột biến Sự di truyền đồng thời với hemoglobin E - Hemoglobin E kết đột biến beta globin làm giảm sản xuất beta globin Kiểu hình lâm sàng tương tự beta thalassemia nghiêm trọng Hemoglobin E thường thấy Ấn Độ Đông Nam Á Sự di truyền đồng thời dị hợp tử cho đột biến beta thalassemia đột biến hemoglobin E chịu trách nhiệm cho tỷ lệ lớn bệnh thalassemia beta nghiêm trọng toàn giới [1] Nó xảy với tần suất đến phần trăm Thái Lan [2,3] Sự kết hợp đột biến tạo không đồng lâm sàng , với nồng độ huyết sắc tố dao động từ khoảng đến xấp xỉ 14 g / dL Kiểu hình dường đặc biệt nghiêm trọng Sri Lanka Sinh lý bệnh không đồng mức độ nghiêm trọng chưa giải đáp Di truyền đồng thơig với alpha thalassemia dường có tác động đáng kể 3, Thiếu máu:   Việc giảm sản xuất beta globin beta thalassemia dẫn đến cân tỷ lệ chuỗi alpha beta Các chuỗi alpha tự dư thừa kết hợp vào thành hemoglobin; chúng bị hịa tan kết hợp với kết tủa Điều dẫn đến bất thường tế bào hồng cầu phát triển trưởng thành (HỒNG CẦUs) dẫn đến hai tượng chính, hai góp phần gây thiếu máu:  Hồng cầu không hiệu quả: Là tượng giảm sản xuất hồng cầu tủy xương chết rụng tế bào tan máu tế bào gốc hồng cầu Ở beta thalassemia, điều có liên quan đến tạo máu ngồi tủy  Tan máu - Tán huyết hồng cầu trưởng thành beta thalassemia chủ yếu ngoại mạch, thực bào hồng cầu bất thường hệ thống lưới nội mô Trong beta thalassemia, số hồng cầu nhược sắc nhỏ giảm sản xuất huyết sắc tố tổng thể Ngồi ra, hình dạng hồng cầu bất thường khác nhìn thấy vệt máu ngoại vi, bao gồm tế bào đích, tế bào giọt nước (dacrocytes), dạng phân mảnh (schistocytes) và tế bào burr (echinocytes) Những bất thường hình dạng màng hồng cầu bị biến đổi tạo máu khung Các hồng cầu hạt nhân phổ biến, đặc biệt sau phẫu thuật cắt lách   Số lượng hồng cầu lưới tăng lên số trường hợp thường mức thấp thiếu máu, phản ánh kết hợp tăng phá hủy hồng cầu giảm sản xuất hồng cầu hiệu Nhiều yếu tố phát góp phần tạo hồng cầu khơng hiệu tăng tán huyết trình bày sơ lược mơ hình chuột bị beta thalassemia (chuột Hbbth-1, xóa gen beta globin) gồm chuỗi alpha tự do, tổn thương oxy hóa, màng tế bào cứng nước hồng cầu a, Tổng hợp chuỗi hemoglobin không cân bằng: - Hemoglobin tetramer bao gồm hai heterodimer, heterodimer có chuỗi giống alpha globin chuỗi giống beta globin (cũng heme) Chuỗi giống beta (cịn gọi chuỗi "khơng phải alpha") dùng để ghép cặp với chuỗi alpha, trải qua trình biến đổi phát triển từ epsilon phôi sang gamma thai nhi sang beta người trưởng thành Sự thay đổi thay đổi biểu gen splicing locus beta globin Trong suốt trình, tỷ lệ tổng hợp chuỗi alpha beta kiểm sốt chặt chẽ, cho khơng bị sai lệch nhiều so với 1,00 ± 0,05 (Xem phần "Cấu trúc chức huyết sắc tố bình thường" ) Alpha and beta globin gene clusters Beta thalassemia gây đột biến làm suy giảm sản xuất chuỗi beta globin dẫn đến dư thừa chuỗi alpha so với chuỗi beta [ 9,10 ] Các chuỗi alpha tự tạo thành tetramers; chúng không ổn định kết tụ kết tủa liền kề với màng hồng cầu Các chuỗi alpha kết tủa tạo thành "các thể vùi lớn, đơn lẻ" tế bào gốc hồng cầu hồng cầu trưởng thành máu Sự gia tăng sản xuất chuỗi gamma (chịu trách nhiệm hình thành Hemoglobin F) chuỗi delta (chịu trách nhiệm hình thành HbA2) thường xảy không đủ để khôi phục cân chuỗi alpha beta để ngăn chặn tích tụ chuỗi alpha Tầm quan trọng việc sản xuất chuỗi alpha beta cân minh họa số quan sát lâm sàng người mắc bệnh trung gian beta thalassemia, bao gồm giảm mức độ nghiêm trọng người đồng thừa kế đột biến alpha thalassemia (do giảm sản xuất chuỗi alpha), tăng mức độ nghiêm trọng lâm sàng cá nhân di truyền gene (không gen chuỗi alpha) có cân lớn b,Tổn thương tế bào / màng tế bào nước tế bào Tế bào gốc hồng cầu bình thường trải qua trình lắp ráp khung tế bào màng tế bào bao gồm spectrin, dải 4.1 dải (bộ trao đổi anion) Ngược lại, beta thalassemia, việc kết hợp protein thường không xếp trật tự không liên tục, đặc biệt khu vực tập trung chuỗi alpha giai đoạn phát triển dòng tế bào hồng cầu trước Những bất thường khung tế bào phần lớn tổn thương oxy hóa, chuỗi globin liên kết với chúng nguyên vẹn protein màng tế bào, chứng thiol tự chuỗi globin protein màng khác Oxy hóa tượng bình thường hồng cầu (hemoglobin bị oxy hóa thành methemoglobin với tốc độ khoảng 0,5 đến phần trăm ngày); nhiên, hồng cầu bình thường, methemoglobin bị oxy hóa sau khơi phục thành hemoglobin tự nhiên thông qua cytochrom b5 reductase (trước gọi methemoglobin reductase) Trong hồng cầu thalassemia, chuỗi alpha beta đơn lẻ dễ bị oxy hóa để hình thành hemichrome, số bị biến đổi khơng thể đảo ngược Những hemichromes chứa sắt tạo yếu tố oxy hóa (ROS), oxy hóa protein màng màng hồng cầu lân cận Sắt tự làm cho tổn thương oxy hóa nghiêm trọng hơn, mức độ tăng lên ảnh hưởng tổn thương oxy hóa Lượng sắt màng tăng lên tìm thấy mối liên hệ với hemoglobin bị biến tính tế bào beta thalassemia Sự phân giải số protein tế bào màng tế bào xảy ra, điều chưa nghiên cứu trực tiếp Tế bào gốc dòng hồng cầu beta thalassemia chứa alpha globin kết tủa làm giảm khả tổng hợp protein Những bất thường tế bào gốc dòng hồng cầu dẫn đến tăng chết rụng tế bào tủy xương, bất thường hồng cầu trưởng thành dẫn đến cứng khớp, tăng biểu màng phosphatidylserine (PS) neoantigens, tất lần dẫn đến tăng tán huyết, đặc biệt hệ thống lưới nội mô Protein khung tế bào tế bào bất thường beta thalassemia bao gồm: ● Dải - Dải (còn gọi trao đổi anion [AE1]) protein xuyên màng Đây chất trao đổi anion màng hồng cầu; có vai trị cấu trúc tính tồn vẹn màng Các khung màng chiết tách triton cô lập từ người bị beta thalassemia chứa khoảng gấp đơi protein nhóm so với nhóm chứng [ 30 ] ● Band 4.1 - Band 4.1 protein khung giúp ổn định tương tác spectrin­actin Chức băng 4.1 giảm nửa người có beta thalassemia thể trung bình [ 31 ] ● Spectrin - Spectrin protein cấu trúc khng tế bào với vị trí gắn kết cho nhiều protein màng Có nhiều thơng tin mâu thuẫn lắp ráp spectrin hồng cầu thalassemia, mức độ chung spectrin chất ràng buộc (ví dụ, ankyrin, actin) bị giảm Cấu trúc bình thường khung tế bào hồng cầu Các hồng cầu Beta thalassemia làm giảm hàm lượng huyết sắc tố giảm lượng nước tế bào Phát nước tế bào giải thích xuất tế bào dày đặc vệt máu ngoại vi MCHC cao quan sát thấy số lượng máu hoàn chỉnh [ 35-37 ] Mất nước hồng cầu thalassemia cho kích hoạt q mức khơng phù hợp hệ thống kênh kali-clorua (K-Cl, tế bào gốc tủy xương hồng cầu lưới tuần hoàn [ 35,38 ] Vận chuyển mức ion khỏi hồng cầu gây nước tương ứng chế thẩm thấu C,Tạo hồng cầu khơng hiệu quả: Tạo hồng cầu khơng hiệu quả trong beta thalassemia là do sự mở rộng của vùng phát triển  của tế bào gốc dịng hồng cầu và sự phá hủy các tế bào gốc chưa phát triển trong tủy  xương. Tầm quan trọng của hồng cầu khơng hiệu quả ban đầu được đánh giá thấp, cho  đến khi các nghiên cứu sử dụng sắt phóng xạ đã được thực hiện chứng minh rằng trong  beta thalassemia thể nặng, cái chết tế bào trong tủy ảnh hưởng đến 60 đến 75% tế bào gốc hồng cầu đang phát triển. Sau đó, mức độ chết rụng và số lượng ngun hồng cầu đang  phát triển tăng.   Giai đoạn đặc trưng của hồng cầu khơng hiệu quả trong ở beta thalassemia bao gồm sự  mở rộng của các tế bào gốc hồng cầu và sự đẩy mạnh biệt hóa và bắt tế bào hồng cầu  trưởng thành và chết rụng ở trạng thái ngun hồng cầu đa sắc. Sự phình đại của tủy  xương được thúc đẩy bởi sự gia tăng nồng độ erythropoietin, mặc dù điều này có thể bị  giảm bớt phần nào bởi các cytokine gây viêm. GDF11, một cytokine trong họ beta biến đổi  yếu tố tăng trưởng, thúc đẩy sự tăng trưởng của các tế bào gốc tủy. Sự chẹn GDF11 trong  một mơ hình động vật của bệnh thalassemia đã được chứng minh là điều chỉnh một số yếu  tố của tạo hồng cầu khơng hiệu quả bao gồm thiếu máu, tan máu và q tải sắt. Các liệu  pháp tiềm năng có thể làm giảm GDF11 đang được phát triển cho những người bị bệnh  thalassemia Các ngun nhân gây chết của tế bào gốc hồng cầu bao gồm tan máu và chết rụng. Một cơ chế của chết rụng đã được chứng minh là liên quan đến việc tạo mảnh các protein sốc  nhiệt như HSP70 bằng chuỗi alpha globin tự do trong tế bào chất của tế bào gốc hồng cầu, khiến tế bào trưởng thành bị giữ lại và cuối cùng là chết tế bào . Các chuỗi alpha tự do đã  xuất hiện sớm  ở giai đoạn tạo hồng cầu như giai đoạn tiền ngun hồng cầu. Các chuỗi  alpha tự do cũng đã được chứng minh là hình thành các tập hợp tế bào chất dày đặc trong  hồng cầu ưa base, ngun hồng cầu đa sắc và ngun hồng cầu. Các protein khác điều  chỉnh q trình chết rụng như caspase và cytochrome đã được chứng minh là  bị phosphoryl hóa bất thường trong hồng cầu tủy xương của một số bệnh nhân [ 51 ]. Tăng  tính nhạy cảm beta thalassemia của tế bào gốc hồng cầu erythroid đối với thực bào bởi đại  thực bào tủy xương cũng đã được chứng minh [ 52 ]. Mặc dù sự gia tăng apoptosis này, nó đã được đề xuất rằng giảm apoptosis có thể góp phần mở rộng hồng cầu [ 41 ].  Hồng cầu mở rộng có thể gây ra sự mở rộng của các khoang tủy dẫn đến biến dạng xương của xương dài, đầu và mặt. (Xem phần "Biểu hiện lâm sàng và chẩn đốn bệnh  thalassemias", phần về 'Thay đổi xương' .)  Ở những người bị suy giảm nghiêm trọng hồng cầu, sản xuất RBC có thể xảy ra ở các vị trí ngồi khung như cột sống, gan và lách. Sự mở rộng Erythroid trong cột sống có thể gây ra  đau đớn và thiếu hụt thần kinh đáng kể. (Xem "Biểu hiện lâm sàng và chẩn đốn bệnh  thalassemias", phần trên 'Hepatosplenomegaly' .)  ... hai alen beta globin bị ảnh hưởng Các yếu tố điều chỉnh khác di truyền liên kết với alpha thalassemia hemoglobin E ảnh hưởng 2, Các yếu tố khác ảnh hưởng đến mức độ biểu bệnh: Alpha thalassemia:... beta thalassemia thể nặng, cái chết tế bào trong tủy? ?ảnh? ?hưởng? ?đến? ?60? ?đến? ?75% tế bào gốc hồng cầu đang phát triển. Sau đó, mức độ chết rụng và số lượng ngun hồng cầu đang  phát triển tăng.   Giai đoạn đặc trưng? ?của? ?hồng cầu khơng hiệu quả trong ở beta thalassemia bao gồm sự ... pháp tiềm năng có thể làm giảm GDF11 đang được phát triển cho những người bị? ?bệnh? ? thalassemia Các ngun nhân gây chết? ?của? ?tế bào gốc hồng cầu bao gồm tan máu và chết rụng. Một cơ chế? ?của? ?chết rụng đã được chứng minh là liên quan? ?đến? ?việc tạo mảnh các protein sốc