Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội-2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QHY.2012 Người hướng dẫn: ThS Lê Anh Tuấn ThS Nguyễn Hoàng Long Hà Nội-2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến ThS Lê Anh Tuấn – giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y dược ĐH Quốc gia Hà Nội Thầy người tận tình hướng dẫn cho chuyên môn phương pháp, sát nhắc nhở động viên suốt trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS Nguyễn Hồng Long – giảng viên Bộ môn Y dược cộng đồng Y dự phịng ln hỗ trợ nhiều mặt tạo điều thuận lợi cho tơi q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình dạy bảo giúp tơi hồn thành khóa học Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 30/05/2017 Sinh viên Nguyễn Thị Hạnh Ngân DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ALT: Alanin Amino Transferase AST: Aspartate Amino Transferase CL: Độ thải CLcr: Độ thải creatinin E: Ethambutol FDA: Cục quản lí thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch người IA: Chuyển hóa acetyl trung gian INH H: Isoniazid NAT2: N-acetyl Transferase NONMEM: Non-linear mixed effects model Q: Độ thải ngăn R: Rifampicin RA: Chuyển hóa acetyl nhanh SA: Chuyển hóa acetyl chậm T1/2: Thời gian bán thải Vc: Thể tích ngăn trung tâm Vd: Thể tích phân bố Vp: Thể tích ngăn ngoại vi Z: Pyrazinamide DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả tổng quan hệ thống Bảng 1.2: Ưu nhược điểm dược động học truyền thống quần thể .9 Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm tổng quan hệ thống 15 Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân nghiên cứu 19 Bảng 3.2: Cách dùng thuốc nghiên cứu 22 Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng nghiên cứu .23 Bảng 3.4: Đặc điểm thiết kế lấy mẫu nghiên cứu 24 Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mơ hình dược động học 26 Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đốn phân tích 19 nghiên cứu 27 Bảng 3.7: Kết xây dựng mơ hình dược động học .29 Bảng 3.8: Tóm tắt thơng số phương trình cuối nghiên cứu 30 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Mơ hình chuyển hóa INH NAT2 12 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 18 MỤC LỤC MỞ ĐẦU… Chương - TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thống 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Các đặc điểm phươn 1.1.3 Các bước tiến hành tổng 1.1.4 Ưu nhược điểm phư 1.2 Tổng quan phương pháp dược động học quần thể 1.2.1 Khái qt dược động 1.2.2 Phương pháp mơ hình h hợp phi tuyến tính (NONMEM) 1.3 Tổng quan dược động học isoniazid 1.3.1 Dược động học ison 1.3.2 Dược động học isoniazi Chương - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1Chiến lược tìm kiếm l 2.2.2Các thơng tin cần thu thậ Chương - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết nghiên cứu 3.1.1Quy trình lựa chọn loại trừ 3.1.2Đặc điểm đối tượng ngh 3.1.3Kết nghiên cứu 3.2 Bàn luận 3.2.1 Bàn luận đối tượng phương pháp nghiên cứu 34 3.2.2 Bàn luận kết nghiên cứu .37 KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC MỞ ĐẦU Isoniazid kháng sinh trụ cột điều trị phòng ngừa lao người lớn trẻ em Isoniazid sử dụng kết hợp với thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao, sử dụng đơn lẻ để phòng tránh bệnh lao trường hợp tiếp xúc với vùng có nguy cao, tái phát bệnh cá thể suy giảm miễn dịch [56] Tuy nhiên, isoniazid thuốc chuyển hóa qua gan phản ứng acetyl hóa enzyme NAT2 (trên giới có kiểu acetyl hóa: nhanh, trung gian chậm) [51] tốc độ kiểu hình acetyl hóa nhanh gấp 10 lần so với kiểu hình acetyl hóa chậm đồng nghĩa với việc sử dụng chế độ liều điều trị isoniazid cho bệnh nhân dẫn đến hai trường hợp không mong muốn sau: nồng độ thuốc máu cao dẫn đến độc với gan (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm) nồng độ thuốc máu không đủ đáp ứng điều trị dẫn đến kháng thuốc (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh) [54] Chính vậy, việc cá nhân hóa liều điều trị dựa kiểu hình acetyl hóa vơ cần thiết [25] Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) môn khoa học nghiên cứu nguồn gốc biến thiên nồng độ thuốc cá thể thuộc quần thể đích điều trị thuốc nghiên cứu [4; 9; 56], ngày sử dụng rộng rãi phát triển thuốc Hiện giới có số nghiên cứu dược động học quần thể isoniazid quần thể đối tượng khác như: người khỏe mạnh, bệnh nhân lao thuộc nhóm độ tuổi (trẻ em, người trưởng thành), bệnh nhân lao đồng nhiễm bệnh khác (HIV, đái tháo đường, ), bệnh nhân lao thuộc chủng tộc khác nhau…[12; 19; 20; 24; 26; 28; 35; 38; 39; 43; 44; 46; 47; 57; 59] Để tổng hợp kết nghiên cứu cung cấp chứng tổng quát biến đổi số dược động học cá thể người khỏe mạnh đối tượng đích điều trị, chúng tơi thực đề tài: “Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể isoniazid điều trị bệnh lao phổi” với mục tiêu: “Phân tích đặc điểm nghiên cứu dược động học quần thể isoniazid điều trị bệnh lao phổi” Chương - TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thống 1.1.1 Khái niệm Tổng quan hệ thống phương pháp khoa học sử dụng để thẩm định, tổng hợp trình bày kết ý nghĩa nhiều nghiên cứu khác [17] Tổng quan hệ thống giúp xác định, đối chiếu chứng thực nghiệm phù hợp với tiêu chí lựa chọn, nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu cụ thể [22] Các bước tiến hành tổng quan hệ thống thực cách rõ ràng, chuẩn tắc nhằm giảm thiểu thiên vị, sai chệch nhận định chủ quan người làm nghiên cứu, cung cấp kết tin cậy so với tổng quan truyền thống [7; 31; 36] Theo tổ chức Cochrane, đặc điểm phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm [22]: Mục tiêu rõ ràng với tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét xây dựng từ đầu; Phương pháp tường minh có tính tin cậy, lặp lại được; Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất nghiên cứu hợp lệ; Đánh giá chất lượng kết nghiên cứu; Trình bày cách hệ thống, tổng hợp kết đặc điểm nghiên cứu 1.1.2 Các đặc điểm phương pháp tổng quan hệ thống Ngày nay, phát triển mạnh mẽ Internet khiến việc công bố tiếp cận nghiên cứu, sản phẩm khoa học trở nên dễ dàng nhiều Tính riêng lĩnh vực khoa học sức khỏe, ước tính trên giới có khoảng 20.000 tập san Y học công nhận với triệu báo xuất năm, số không ngừng gia tăng [21; 29] Bên cạnh đó, chất lượng nghiên cứu vấn đề đáng quan tâm khơng phải sản phẩm giá trị ứng dụng Tổng quan hệ thống giúp giải khó khăn Một mặt phương pháp tổng quan hệ thống tổng hợp chứng nghiên cứu thực nhằm tiết kiệm thời gian tìm đọc Mặt khác, tổng quan hệ thống cung [48] Seng K Y., Hee K H., Soon G H., Chew N., Khoo S H., and Lee L S (2015), "Population pharmacokinetics of rifampicin and 25deacetyl- rifampicin in healthy Asian adults", J Antimicrob Chemother, 70(12), 3298-3306 [49] Shafer Steven, and Fisher Dennis (2007), "Fisher/Shafer NONMEM Workshop: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic nalysis with NONMEM ", 1-111 [50] Sonika U., and Kar P (2012), "Tuberculosis and liver disease: management issues", Trop Gastroenterol, 33(2), 102106 [51] Sunahara S., Uranom, and Ogawam (1961), "Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation", Science, 134(3489), 1530-1531 [52] Teleman M D., Chee C B., Earnest A., and Wang Y T (2002), "Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore", Int J Tuberc Lung Dis, 6(8), 699705 [53] Vinnard C., Ravimohan S., Tamuhla N., and Ivaturi V (2017), "Isoniazid clearance is impaired among human immunodeficiency virus/tuberculosis patients with high levels of immune activation", 83(4), 801-811 [54] Wang P., Pradhan K., Zhong X B., and Ma X (2016), "Isoniazid metabolism and hepatotoxicity", Acta Pharm Sin B, 6(5), 384-392 [55] Weber W W., and Hein D W (1979), "Clinical pharmacokinetics of isoniazid", Clin Pharmacokinet, 4(6), 401-422 [56] WHO "Model Prescribing Information: Drugs Used in Mycobacterial Diseases", 14-15 [57] Wilkins J J., Langdon G., McIlleron H., Pillai G., Smith P J., and Simonsson U S (2011), "Variability in the population pharmacokinetics of isoniazid in South African tuberculosis patients", Br J Clin Pharmacol, 72(1), 51-62 [58] Wiltshire C S., Lamorde M., Scherrer A., Musaazi J., Corti N., Allan B., Nakijoba R., Nalwanga D., Henning L., Von Braun A., Okware S., Castelnuovo B., Kambugu A., and Fehr J (2014), "Low isoniazid and rifampicin concentrations in TB/HIV co-infected patients in Uganda", J Int AIDS Soc, 17(4 Suppl 3), 19585 [59] Zvada S P., Denti P., Donald P R., Schaaf H S., Thee S., Seddon J A., Seifart H I., Smith P J., McIlleron H M., and Simonsson U S (2014), "Population pharmacokinetics of rifampicin, pyrazinamide and isoniazid in children with tuberculosis: in silico evaluation of currently recommended doses", J Antimicrob Chemother, 69(5), 1339-1349 PHỤ LỤC Bảng 90 báo thu cú pháp tìm kiếm PubMed STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 ... đích điều trị, chúng tơi thực đề tài: ? ?Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể isoniazid điều trị bệnh lao phổi? ?? với mục tiêu: “Phân tích đặc điểm nghiên cứu dược động học quần thể isoniazid. ..ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH... 1.2 Tổng quan phương pháp dược động học quần thể 1.2.1 Khái quát dược động học quần thể Dược động học quần thể môn khoa học nghiên cứu nguồn gốc biến thiên nồng độ thuốc giữa cá thể thuộc quần thể