Tổng quan về một số chốt kiểm soát miễn dịch và ứng dụng trong điều trị ung thư

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐÌNH MẠNH TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ CHỐT KIỂM SỐT MIỄN DỊCH VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐÌNH MẠNH MÃ SINH VIÊN: 1501322 TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Lập Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa sinh – Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thị Lập - Bộ mơn Hóa sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình hướng dẫn, bảo, tạo điều kiện học tập, nghiên cứu để tơi hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp Tơi xin cảm ơn giảng viên, giáo vụ mơn Hóa Sinh – Đại học Dược Hà Nội quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho thực khóa luận thành cơng Lĩnh vực đề cập đến khóa luận hướng nghiên cứu giới, nhiên gốc rễ vấn đề nghiên cứu 30 năm với lượng tài liệu đồ sộ; để đưa tổng quan điều không dễ dàng khơng tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận đóng góp, phê bình thầy bạn để khóa luận tốt nghiệp hồn chỉnh Cuối xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình bạn bè ln ln khích lệ, động viên, giúp đỡ tơi học tập sống Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2020 Sinh viên Nguyễn Đình Mạnh MỤC LỤC Trang bìa Trang bìa phụ Lời cảm ơn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG Cấu trúc, vai trò chốt kiểm soát miễn dịch số tế bào thuộc hệ miễn dịch mối liên quan với ung thư 1.1 Khái niệm phân loại chốt kiểm soát miễn dịch 1.2 Cấu trúc đường truyền tín hiệu chốt kiểm soát miễn dịch 1.2.1 Cấu trúc đường truyền tín hiệu thụ thể thuộc nhóm yếu tố hoại tử khối u 1.2.2 Cấu trúc đường truyền tín hiệu nhóm B7-CD28 tương tự 1.3 Vai trò chốt kiểm soát miễn dịch với số tế bào thuộc hệ miễn dịch 1.3.1 Vai trò chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T 1.3.2 Vai trò chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T độc 1.3.3 Vai trò chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T điều hòa 1.3.4 Vai trị chốt kiểm sốt miễn dịch với tế bào B 10 1.4 Mối liên quan chốt kiểm soát miễn dịch ung thư 11 CHƯƠNG Ứng dụng khả truyền tín hiệu chốt kiểm sốt miễn dịch điều trị ung thư 14 2.1 Ứng dụng tác động vào đường truyền tín hiệu chốt kiểm sốt miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư 14 2.1.1 Sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb) 14 2.1.2 Sử dụng RNA/DNA aptamer 17 2.2 Ứng dụng khả truyền tín hiệu chốt kiểm soát miễn dịch để tăng cường chức tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR T) 18 CHƯƠNG Chức số chốt kiểm soát miễn dịch hệ miễn dịch tiềm ứng dụng chúng điều trị ung thư 20 3.1 Chức số chốt kích thích miễn dịch ứng dụng chúng 20 3.1.1 CD137 20 3.1.2 CD40 23 3.1.3 CD28 26 3.1.4 ICOS 27 3.2 Chức số chốt ức chế miễn dịch ứng dụng chúng 30 3.2.1 A2aR 30 3.2.2 IDO 33 3.2.3 CTLA-4 35 3.2.4 PD-1 phối tử 37 CHƯƠNG Bàn luận 42 4.1 Về cấu trúc, vai trị chốt kiểm sốt miễn dịch với tế bào hệ miễn dịch mối liên quan với ung thư 42 4.1.1 Về cấu trúc 42 4.1.2 Về vai trò tế bào hệ miễn dịch 43 4.1.3 Về mối liên quan chốt kiểm soát miễn dịch ung thư 43 4.2 Về ứng dụng khả truyền tín hiệu chốt kiểm sốt miễn dịch điều trị ung thư 44 4.3 Về chức số chốt kiểm soát miễn dịch hệ miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư 46 4.3.1 Về chốt kích thích miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư 46 4.3.2 Về chốt ức chế miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư 47 4.4 Về số khó khăn liệu pháp miễn dịch 48 4.4.1 Khó khăn thử nghiệm tiền lâm sàng 48 4.4.2 Thoát miễn dịch sơ cấp thứ cấp 48 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 50 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Nghĩa tiếng Anh Chữ viết tắt A2aR Nghĩa tiếng Việt Adenosine receptor 2a Thụ thể 2a adenosine Antibody-dependent cellular Độc tính tế bào phụ thuộc kháng cytotoxicity thể ADP Adenosine diphosphate Adenosin diphosphat AML Acute myeloid lymphocyte Bệnh bạch cầu myeloid cấp tính ATP Adenosine triphosphat Adenosin triphosphat Bat-3 HLA-B associated transcript BCR B cell receptor Thụ thể tế bào B bsAB Bispecific antibody Kháng thể đặc hiệu kép BTLA B and T Lymphocyte Attenuator cAMP Cyclic adenosine monophosphate Yếu tố giảm hoạt động tế bào T tế bào B Adenosine monophosphate vòng CAR T Chimeric antigen receptor T cell CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa Cytotoxic T-lymphocyte- Protein gây độc tế bào liên associated protein quan đến lympho T Extracellular signal-regulated Kinase điều tiết tín hiệu ngoại kinases bào ADCC CTLA-4 ERK Protein phiên mã số liên quan kháng nguyên bạch cầu người B Tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm Cục quản lý Thực phẩm Dược FDA Food and Drug Administration FOXP3 forkhead box P3 Hộp đầu dòng P3 Glucocorticoid-induced TNFR- Thụ thể gây tiết glucocorticoid related tế bào T HMGB1 High mobility group protein B1 Protein di động cao nhóm B1 ICOS Inducible T-cell costimulator Thụ thể đồng kích thích tế bào T IDO Indoleamine-2,3-dioxygenase Indoleamine 2,3-dioxygenase IFN Interferon Interferon IgSF Immunoglobulin superfamily Siêu họ Immunoglobulin GITR phẩm Hoa Kỳ IKK IκB kinase IκB kinase IL Interleucin Interleucin IκB Inhibitory κB protein ức chế κB KIR Killer-cell immunoglobulin-like receptor Thụ thể tương tự Immunoglobulin tế bào tiêu diệt tự nhiên LPS Lipopolysaccharide Lipopolysaccharide mAb Monoclonal antibody Kháng thể đơn dòng MAPK Mitogen-activated protein kinase MEK NF-κB Protein kinase hoạt hóa yếu tố gây giảm phân Mitogen-activated protein kinase Kinase protein kinase hoạt kinase hóa yếu tố gây giảm phân Nuclear Factor Kappa B Yếu tố nhân Kappa B DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Kháng thể đơn dòng tác động vào chốt kích thích/ức chế hệ miễn dịch thử nghiệm [3] 15 Bảng 2.2 Chức số chốt kích thích miễn dịch kết hợp với tế bào CAR T [116] .19 Bảng 3.1 Tác động CD137 lên tế bào hệ miễn dịch 21 Bảng 3.2 Tác dụng CD40 lên hệ miễn dịch [82] 23 Bảng 3.3 Tiên lượng số ung thư theo biểu ICOS [2] .28 Bảng 3.4 Một số chất ức chế thụ thể A2aR nghiên cứu 31 Bảng 3.5 Khả kết hợp số phương pháp trị liệu với chất kháng vận A2aR 33 Bảng 3.6 Hiệu quan sát số chất ức chế IDO 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Minh họa số lượng vùng trình tự giàu cystein, khả liên kết với TRAF liên kết với phối tử số thụ thể thuộc nhóm TNF [1] Hình 1.2 Cấu trúc đơn phân TRAF [112] Hình 1.3 Minh họa cấu trúc tương tác phối tử nhóm phối tử B7 với thụ thể nhóm thụ thể CD28 tế bào trình diện kháng nguyên tế bào T [96] Hình 1.4 Minh họa tương tác tế bào T(T CD4+, T CD8+ Treg), tế bào B đại thực bào thông qua chốt kiểm soát miễn dịch [18] .9 Hình 3.1 Minh họa chế tác động kháng thể kháng CD137 21 Hình 3.2 Cơ chế tác dụng kháng thể đặc hiệu kép ALG-APV-527 .22 Hình 3.3 Cơ chế tác dụng chất chủ vận CD40 việc khởi động trình tiêu diệt khối u [26] 25 Hình 3.4 Cơ chế tác động JTX-2011 29 Hình 3.5 A Tín hiệu kích thích miễn dịch truyền qua CD28 B Tín hiệu kết thúc miễn dịch truyền qua CTLA4 [57] 36 Hình 3.6 Minh họa chế tác dụng ipilimumab [57] .37 Hình 3.7 Minh họa cấu trúc chế truyền tín hiệu CTLA-4 PD-1 [81] 39 Hình 3.8 Minh họa chế tác dụng anti-PD1 điều trị ung thư [51] .40 ngược dung nạp kháng nguyên suy kiệt tế bào Tuy nhiên thực tế, việc tác động vào chốt kích thích miễn dịch cần phải đảm bảo đáp ứng vừa đủ để tế bào hoạt động trở lại mà không gây độc cho thể, có chốt kích thích miễn dịch lựa chọn để phát triển Trong trường hợp ung thư tác động cách trực tiếp đến hệ miễn dịch (chẳng hạn bộc lộ phối tử ức chế miễn dịch bề mặt tế bào, tiết chemokin ức chế miễn dịch) việc sử dụng chất ngăn chặn chốt ức chế miễn dịch (ICI) đem lại hiệu cao với tỉ lệ phản hồi vượt trội so với việc tác động vào chốt kích thích miễn dịch, tại, hầu hết thuốc tác động vào chốt kiểm sốt miễn dịch thuộc nhóm ICI 4.2 Về ứng dụng khả truyền tín hiệu chốt kiểm soát miễn dịch điều trị ung thư Về mặt chức năng, chốt kiểm sốt miễn dịch kích thích hệ miễn dịch cách truyền tín hiệu, ứng dụng chốt kiểm soát miễn dịch thực chất khai thác khả truyền tín hiệu kích thích ức chế từ chúng Một cách truyền tín hiệu qua chốt kiểm sốt miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng Phương pháp áp dụng từ lâu với nhiều đích tác dụng khác dùng trường hợp chống thải ghép số bệnh tự miễn Cho đến gần đây, có thêm kiến thức chốt kiểm soát miễn dịch, việc sử dụng kháng thể đơn dịng để truyền tín hiệu áp dụng cách mạnh mẽ Cho đến cuối năm 2019, chất tác động vào CTLA-4 (ipilimumab), chất tác động vào PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab), chất tác động vào PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) cấp phép để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, nhóm thuốc ngăn chặn chốt ức chế miễn dịch (ICI) Do CTLA-4 PD-1 phối tử chúng có chế rõ ràng đóng vai trị quan trọng việc điều hòa miễn dịch nên chất tác động vào chúng ưu tiên phát triển trước Hiện tại, kháng thể đơn dòng tác động vào chốt kiểm soát khác phát triển tương lai hứa hẹn có nhiều thuốc phê duyệt Hiện Việt Nam có Tecentriq (atezolizumab) Keytruda (pembrolizumab) cấp phép để điều trị ung thư Mặc dù sản xuất kháng thể đơn dòng phương pháp có từ lâu quy trình sản xuất cơng nghiệp hóa, nhiên chất kháng thể đơn dịng lại có hạn chế định [107] Các kháng thể đơn dịng có thời gian bán thải dài, trọng lượng phân tử khoảng 70kDa nên không qua màng lọc cầu thận Phần Fc 44 chúng lại có khả liên kết với nhiều loại tế bào nên thời gian chúng thể tăng lên, khiến độc tính chúng tăng lên chúng tác động lên tế bào khỏe mạnh thể Trừ trường hợp ung thư tế bào máu, trường hợp ung thư khác, kháng thể cần phải đến vị trí khối u để thể hoạt tính Khả xâm nhập khối u lại phụ thuộc nhiều vào trọng lượng phân tử, kháng thể đơn dịng chất có khả xâm nhập khối u Để khắc phục nhược điểm đó, aptamer phát triển để tác động vào chốt kiểm soát miễn dịch Thực tế cho thấy aptamer có trọng lượng phân tử nhỏ kháng thể đơn dịng nên có thời gian bán thải thấp nhiều, nữa, aptamer có chất ARN ADN nên tác dụng không mong muốn lên quan đến miễn dịch chất so với kháng thể đơn dòng Một phương pháp khác nhằm ứng dụng đường truyền tín hiệu từ chốt kích thích miễn dịch tích hợp cách thức truyền tín hiệu lên tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR T) Hiện tại, việc kết hợp vùng truyền tín hiệu nội bào thụ thể kích thích miễn dịch CD28 (Yescarta phát triển Kite Pharma) CD137 (CAR T Kymriah phát triển Novartis) tiến hành đưa vào điều trị thực tế Khi kết hợp phần nội phân tử chốt kích thích vào CAR chúng truyền tín hiệu y hệt trường hợp chúng gắn với thụ thể chúng, hiểu rõ chế truyền tín hiệu nội phân tử việc kết hợp nhiều đường hoạt hóa tế bào lên CAR điều hồn tồn khả thi Các trường hợp có nhiều đường hoạt hóa tế bào CAR gọi tế bào CAR T hệ thứ thử nghiệm Việc định lượng trực tiếp nồng độ phối tử thụ thể chốt kiểm soát miễn dịch giúp cho việc tiên lượng ung thư xác định hiệu điều trị rõ ràng Trên lý thuyết, tất chốt kiểm sốt miễn dịch có khả ứng dụng làm dấu ấn sinh học Tuy nhiên thực tế, nhiều chất tác động vào PD-1 PD-L1 nghiên cứu biểu PD-L1 bề mặt tế bào ung thư tỉ lệ thuận với khả ức chế miễn dịch khối u Vì PD-L1 phát triển thành dấu ấn sinh học để dự đoán kết điều trị ung thư ICI Tương tự PD-L1, tiên lượng ung thư, việc biểu ICOS với mức độ cao chứng tỏ khả đáp ứng tốt với ICI Khi ICOS biểu tế bào Treg tiên lượng thường xấu tín hiệu từ ICOS tăng cường hoạt tính ức chế tế bào Treg (Bảng 3.3) 45 4.3 Về chức số chốt kiểm soát miễn dịch hệ miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư 4.3.1 Về chốt kích thích miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư CD137 cho chốt kiểm soát miễn dịch quan trọng sau CD28 ứng dụng để chế tạo tế bào CAR T Mặc dù nghiên cứu cho thấy CD137 có biểu tế bào B (Bảng 3.1), tác động CD137 với tế bào B chưa nghiên cứu rõ Tín hiệu từ CD137 gây hoạt hóa mạnh tế bào T, trường hợp tế bào bị suy kiệt cần tác động lên tế bào hệ miễn dịch mơi trường khối u việc tác dụng lên CD137 đem lại hiệu rõ rệt Ngược lại, CD40 biểu làm thay đổi cấu trúc tế bào B, khiến chúng trở thành tế bào nhớ có khả sản sinh kháng thể Khả khiến cho chúng trở thành lựa chọn hàng đầu trường hợp thể khơng bị viêm nhiễm mạn tính, hệ miễn dịch chưa bị suy kiệt mức Trong trường hợp này, tế bào B đáp ứng lại lượng kháng nguyên tạo tế bào ung thư bị tiêu diệt, khởi động trình tiêu diệt tế bào ung thư sau kết thúc liệu trình Chốt kích thích miễn dịch CD28 yếu tố quan trọng sau TCR Nếu khơng có CD28 q trình miễn dịch khơng thể bắt đầu (vấn đề khởi động q trình miễn dịch từ tín hiệu thứ hai trình bày 1.3 Vai trị chốt kiểm sốt miễn dịch với số tế bào thuộc hệ miễn dịch), nên CD28 không ứng dụng để điều trị ung thư khơng thể kiểm sốt tác dụng khơng mong muốn thuốc Tuy nhiên tầm quan trọng đó, chốt ức chế miễn dịch quan trọng CTLA-4 PD-1 có chế tác động đến tế bào liên quan đến CD28 Một cách ứng dụng khác ứng dụng đường truyền tín hiệu CD28 để thiết kế tế bào CAR T Mặc dù có cấu trúc cách thức truyền tín hiệu tương đối giống với CD28, đơi ICOS lại bộc lộ khả ức chế ICOS biểu tế bào điều hòa miễn dịch Treg Tế bào Treg có chức điều hịa miễn dịch, kích thích chúng ức chế tế bào khác nhiều chế khác (ví dụ tăng cường biểu CTLA-4 để cạnh tranh vị trí bám với CD28) Chính khả kích thích ức chế hệ miễn dịch đồng thời nên ICOS dấu ấn sinh học có giá trị chẩn đốn cao Một số chất chủ vận ICOS nghiên cứu, ví dụ JTX-2011 Tuy nhiên trình bày, 46 ICOS biểu tế bào ức chế miễn dịch, khả ứng dụng chất chủ vận thụ thể ICOS lâm sàng không cao 4.3.2 Về chốt ức chế miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư Các chốt ức chế miễn dịch ứng dụng nghiên cứu cách cụ thể có nhiều ứng dụng lâm sàng A2aR thụ thể có khả truyền tín hiệu ức chế miễn dịch nghiên cứu Khi tín hiệu từ A2aR bị chặn, hệ miễn dịch tăng cường, nhiên nồng độ adenosin môi trường khối u thường cao từ 10 – 20 lần so với khu vực xung quanh đó, nên hiệu ứng kích thích miễn dịch mơi trường khối u cao nhiều so với hiệu ứng gây độc tế bào nên đích tác dụng tiềm điều trị ung thư A2aR mang chất thụ thể liên kết với protein G nên mang chế tác động khác với thụ thể thuộc nhóm CD28, vậy, lý thuyết kết hợp chất chặn tín hiệu từ A2aR với chất chặn tín hiệu từ PD-1/CTLA-4 Các thử nghiệm chứng minh kết hợp có khả dẫn đến tăng cường hiệu tác dụng lâm sàng Tương tự vậy, IDO chốt kiếm sốt miễn dịch có chất enzym định tốc độ phản ứng giáng hóa trytophan thành kynurenine, chế ức chế miễn dịch IDO khác hoàn toàn so với PD-1, việc kết hợp sử dụng chất ức chế PD-1 IDO gặp thất bại thử nghiệm pha Điều cho thấy nhiều vấn đề liên quan đến chế tác động chốt kiểm soát miễn dịch chưa làm rõ cần phải nghiên cứu thêm Do mang chất enzym, chất tác động vào IDO có khối lượng phân tử nhỏ (các chất trình bày Bảng 3.6 Hiệu quan sát số chất ức chế IDO chất có khối lượng phân tử nhỏ), điểm nên khai thác để nghiên cứu phát triển chất tương tự Cả CTLA-4 PD-1 tác động đến đường truyền tín hiệu nội bào CD28 CTLA-4 cạnh tranh vị trí bám với phối tử CD28 để kết thúc q trình miễn dịch Chính vậy, CTLA-4 coi chốt ức chế miễn dịch quan trọng Tuy nhiên, tế bào ung thư không biểu phối tử CTLA-4 phối tử CTLA-4 CD80 CD86 tương tác với CD28 để kích thích hệ miễn dịch Trên thực tế gặp trường hợp tế bào ung thư biểu PD-L1 (là phối tử PD-1) Do vậy, trường hợp khác chất thường thiết kế để gắn với thụ thể ức chế miễn dịch để chấm dứt tín hiệu ức chế, với PD-1 phối tử 47 PD-1 quan tâm Cho đến tại, PD-1 giá trị làm dấu ấn sinh học để đánh giá hiệu đầu thuốc ngăn chặn chốt ức chế miễn dịch 4.4 Về số khó khăn liệu pháp miễn dịch 4.4.1 Khó khăn thử nghiệm tiền lâm sàng Hiện tại, việc nghiên cứu tiền lâm sàng tiến hành chuột, mơ hình dẫn đến phát CTLA-4 PD-1 Tuy nhiên khả ngoại suy mơ hình lên người nhiều hạn chế [24], [83] Sự khác biệt bao gồm thành phần hệ miễn dịch môi trường vi thể, kháng nguyên khối u phức hệ ức chế miễn dịch trường hợp phơi nhiễm mạn tính [22], [39] Các mơ hình tiền lâm sàng thường sử dụng phương pháp cấy ghép khối u Khối u cấy ghép thường không gây hiệu ứng đáp ứng miễn dịch tương tự người [36] Mơ hình thường cấy ghép ung thư da mà không phản ánh trường hợp ung thư phát triển đa mô đa tạng Ở người, ung thư thường phát triển qua nhiều năm khiến cho tương tác hệ miễn dịch người khối u hình thành Chuột chỉnh sửa gen cho giống với mơ hình bệnh tật người Ở mơ hình chỉnh sửa gen, chuột loại bỏ gen kìm hãm khối u, nhiên phương pháp không mô cách hồn hảo tích lũy đột biến gây trình khối u phát triển Hiện tại, kỹ thuật ex vivo cho phép quan sát tương tác khối u hệ miễn dịch thời gian thực Bên cạnh mơ hình tiền lâm sàng, khó khăn cịn nằm hệ miễn dịch Hệ miễn dịch phụ thuộc vào nhiều yếu tố môi trường khối u để hoạt động, việc giả lập chức hệ miễn dịch thơng qua dịng tế bào đơn lẻ khơng thể 4.4.2 Thoát miễn dịch sơ cấp thứ cấp Thử nghiệm lâm sàng với chất ức chế miễn dịch cho thấy >50% bệnh nhân khơng có đáp ứng với chất [77] sau vài năm có đáp ứng lâm sàng, khối u lại tiếp tục phát triển Hai tượng gọi thoát miễn dịch sơ cấp thoát miễn dịch thứ cấp Thốt miễn dịch sơ cấp gây khơng đáp ứng điều trị thoát miễn dịch thứ cấp gây thất bại điều trị Cả hai trường hợp hiểu biết không đầy đủ chủng loại ung thư tình trạng đột biến khối u Sự đáp ứng với chất tác động lên hệ miễn dịch khác thoát miễn dịch sơ cấp kiểu hình ung thư khác Ví dụ ung thư tế 48 bào thận, trường hợp khối lượng đột biến thấp thường có myeloid kích động gây ức chế miễn dịch phản hồi với chất tác động lên chốt kiểm soát miễn dịch; sử dụng kết hợp với bevacizumab thời gian sống sót tăng từ 6,1 tháng (khi dùng liệu pháp đơn) lên 11,7 tháng [63] Hiệu ứng tăng cường quan sát kết hợp chất tác động lên chốt kiểm soát miễn dịch với chất ức VECF có khối lượng phân tử nhỏ axitinib [4] Có nhiều chế khác đưa để giải thích cho thoát miễn dịch sơ cấp, chẳng hạn giảm microglobulin β2, giảm biểu MHC, kháng nguyên, giảm khối lượng đột biến để thoát khỏi miễn dịch Những thay đổi thường xuất thời gian ngắn sau tiếp xúc với điều trị, chịu áp lực chọn lọc lớn, nên khả sản sinh đột biến tế bào nhanh hơn; đột biến xuất từ đầu Ví dụ liệu pháp CAR T điều trị ung thư ác tính tế bào tủy máu, khối u phát triển trở lại thiếu kháng nguyên để tế bào CAR T tác động Sự phát triển trở lại này, đột biến sản sinh, từ đầu nhóm tế bào khơng trình diện kháng ngun chiếm thiểu số, áp lực chọn lọc CAR T, chúng đạt lợi tiến hóa phát triển mạnh mẽ 49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua thời gian nghiên cứu đề tài, đạt kết theo mục tiêu nghiên cứu đề sau: Đã trình bày cấu trúc chốt kiểm soát miễn dịch quan tâm Đã trình bày vai trị chốt kiểm sốt miễn dịch với số tế bào thuộc hệ miễn dịch mối liên quan chốt kiểm soát miễn dịch với ung thư Đã phân tích vai trị điều hòa hệ miễn dịch số chốt kiểm sốt miễn dịch cụ thể Đã phân tích ứng dụng chốt kiểm soát miễn dịch điều trị ung thư phân tích số ứng dụng cụ thể chúng điều trị ung thư Từ phân tích số tiềm việc nghiên cứu, kết hợp chốt kiểm soát miễn dịch với phương pháp điều trị khác Đề xuất Sau tổng quan kiến thức chốt kiểm soát miễn dịch điều trị ung thư, chúng tơi có số đề xuất sau: Nghiên cứu làm rõ vai trị, đường truyền tín hiệu chốt kiểm sốt miễn dịch để ứng dụng chúng cách hiệu Nghiên cứu chế tác động chốt kiểm soát miễn dịch khả kết hợp chúng để ứng dụng tác động vào nhiều chốt kiểm soát miễn dịch kiểm soát tác dụng không mong muốn Nghiên cứu phát triển hợp chất tác động vào chốt kiểm sốt miễn dịch (ví dụ aptamer) để khắc phục nhược điểm có chất có 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 Aggarwal Bharat B (2003), "Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword", Nature Reviews Immunology, 3(9), pp 745-756 Amatore Florent, Gorvel Laurent, et al (2018), "Inducible Co-Stimulator (ICOS) as a potential therapeutic target for anti-cancer therapy", Expert Opinion on Therapeutic Targets, 22(4), pp 343-351 Aranda Fernando, Vacchelli Erika, et al (2014), "Trial Watch", OncoImmunology, 3(2), pp e27297 Atkins Michael B., Plimack Elizabeth R., et al (2018), "Safety and efficacy of axitinib (axi) in combination with pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced renal cell cancer (aRCC)", Journal of Clinical Oncology, 36(6_suppl), pp 579-579 Barclay A Neil (2003), "Membrane proteins with immunoglobulin-like domains—a master superfamily of interaction molecules", Seminars in Immunology, 15(4), pp 215-223 Beavis Paul A., Divisekera Upulie, et al (2013), "Blockade of A2A receptors potently suppresses the metastasis of CD73+ tumors", Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(36), pp 14711 Beavis Paul A., Milenkovski Nicole, et al (2015), "Adenosine Receptor 2A Blockade Increases the Efficacy of Anti–PD-1 through Enhanced Antitumor Tcell Responses", Cancer Immunology Research, 3(5), pp 506 Bennett Frann, Luxenberg Deborah, et al (2003), "Program Death-1 Engagement Upon TCR Activation Has Distinct Effects on Costimulation and CytokineDriven Proliferation: Attenuation of ICOS, IL-4, and IL-21, But Not CD28, IL7, and IL-15 Responses", Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950), 170, pp 711-8 Blay Jonathan, White Thomas D., et al (1997), "The Extracellular Fluid of Solid Carcinomas Contains Immunosuppressive Concentrations of Adenosine", Cancer Research, 57(13), pp 2602 Bogunovic Dusan, Neill David W., et al (2009), "Immune profile and mitotic index of metastatic melanoma lesions enhance clinical staging in predicting patient survival", Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(48), pp 20429 Boise Lawrence H., González-García Maribel, et al (1993), "bcl-x, a bcl-2related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death", Cell, 74(4), pp 597-608 Boomer Jonathan, Green Jonathan (2010), "An Enigmatic Tail of CD28 Signaling", Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2, pp a002436 Bradley John R., Pober Jordan S (2001), "Tumor necrosis factor receptorassociated factors (TRAFs)", Oncogene, 20(44), pp 6482-6491 Butte Manish, Keir Mary, et al (2007), "Programmed Death-1 Ligand Interacts Specifically with the B7-1 Costimulatory Molecule to Inhibit T Cell Responses", Immunity, 27, pp 111-22 Chemnitz Jens, Frauwirth Kenneth, et al (2005), "CTLA-4 and PD-1 Receptors Inhibit T-Cell Activation by Distinct Mechanisms", Molecular and cellular biology, 25, pp 9543-53 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Cho Hae-Yun, Lee Soo-Woon, et al (2008), "Interferon-sensitive response element (ISRE) is mainly responsible for IFN-α-induced upregulation of programmed death-1 (PD-1) in macrophages", Biochimica et biophysica acta, 1779, pp 811-9 Chuang Ellen, Fisher Timothy, et al (2000), "The CD28 and CTLA-4 receptors associate with the serine/threonine phosphatase PP2A", Immunity, 13, pp 31322 Dempke Wolfram C M., Fenchel Klaus, et al (2017), "Second- and thirdgeneration drugs for immuno-oncology treatment—The more the better?", European Journal of Cancer, 74, pp 55-72 Dollins Claudia M., Nair Smita, et al (2008), "Assembling OX40 Aptamers on a Molecular Scaffold to Create a Receptor-Activating Aptamer", Chemistry & Biology, 15(7), pp 675-682 Dong Haidong, Strome Scott, et al (2002), "Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion", Nature medicine, 8, pp 793-800 Dougan Michael, Dranoff Glenn (2008), "Immune Therapy for Cancer", Annual review of immunology, 27, pp 83-117 Dranoff Glenn (2012), "Experimental mouse tumour models: what can be learnt about human cancer immunology?", Nature Reviews Immunology, 12(1), pp 6166 Dunn Gavin, Old Lloyd (2004), "The Three Es of Cancer Immunoediting", Annual review of immunology, 22, pp 329-60 Ebert Peter J R., Cheung Jeanne, et al (2016), "MAP Kinase Inhibition Promotes T Cell and Anti-tumor Activity in Combination with PD-L1 Checkpoint Blockade", Immunity, 44(3), pp 609-621 Ejadi Samuel (2015), Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma, pp Ellmark P., Mangsbo S M., et al (2015), "Kick-starting the cancer-immunity cycle by targeting CD40", OncoImmunology, 4(7), pp e1011484 Engelhardt John J., Sullivan Timothy J., et al (2006), "CTLA-4 Overexpression Inhibits T Cell Responses through a CD28-B7-Dependent Mechanism", The Journal of Immunology, 177(2), pp 1052 Esensten Jonathan H, Helou Ynes, et al (2016), "CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy", Immunity, 44, pp 973-988 Faget Julien, Bendriss-Vermare Nathalie, et al (2012), "ICOS-Ligand Expression on Plasmacytoid Dendritic Cells Supports Breast Cancer Progression by Promoting the Accumulation of Immunosuppressive CD4⁺ T Cells", Cancer Research, 72(23), pp 6130 Faget Julien, Sisirak Vanja, et al (2013), "ICOS is associated with poor prognosis in breast cancer as it promotes the amplification of immunosuppressive CD4+ T cells by plasmacytoid dendritic cells", OncoImmunology, 2(3), pp e23185 Fallarino Francesca, Fields Patrick, et al (1998), "B7-1 Engagement of Cytotoxic T Lymphocyte Antigen Inhibits T Cell Activation in the Absence of CD28", The Journal of experimental medicine, 188, pp 205-10 Fallarino Francesca, Grohmann Ursula, et al (2004), "Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells", Nature immunology, 4, pp 1206-12 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 Fehervari Zoltan, Sakaguchi Shimon (2004), "CD4 Treg and immune control", The Journal of clinical investigation, 114, pp 1209-17 Fos Camille, Salles Audrey, et al (2008), "ICOS Ligation Recruits the p50α PI3K Regulatory Subunit to the Immunological Synapse", The Journal of Immunology, 181(3), pp 1969 Frauwirth Kenneth A., Riley James L., et al (2002), "The CD28 Signaling Pathway Regulates Glucose Metabolism", Immunity, 16(6), pp 769-777 Fridman Wolf Herman, Pagès Franck, et al (2012), "The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome", Nature Reviews Cancer, 12(4), pp 298-306 Gao Xin, Yibei Zhu, et al (2012), "TIM-3 Expression Characterizes Regulatory T Cells in Tumor Tissues and Is Associated with Lung Cancer Progression", PloS one, 7, pp e30676 Gordon J., Millsum M J., et al (1988), "Resting B lymphocytes can be triggered directly through the CDw40 (Bp50) antigen A comparison with IL-4-mediated signaling", The Journal of Immunology, 140(5), pp 1425 Gould Stephen E., Junttila Melissa R., et al (2015), "Translational value of mouse models in oncology drug development", Nature Medicine, 21(5), pp 431439 Greenwald Rebecca J., Freeman Gordon J., et al (2004), "THE B7 FAMILY REVISITED", Annual Review of Immunology, 23(1), pp 515-548 Giraldo Nicolas A., Becht Etienne, et al (2017), "Tumor-Infiltrating and Peripheral Blood T-cell Immunophenotypes Predict Early Relapse in Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma", Clinical Cancer Research, 23(15), pp 4416 Holmgaard Rikke B., Zamarin Dmitriy, et al (2013), "Indoleamine 2,3dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4", Journal of Experimental Medicine, 210(7), pp 1389-1402 Hutloff Andreas, Dittrich Anna M., et al (1999), "ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28", Nature, 402(6763), pp 21-24 Iezzi Giandomenica, Karjalainen Klaus, et al (1998), "The Duration of Antigenic Stimulation Determines the Fate of Naive and Effector T Cells", Immunity, 8, pp 89-95 Itoh Yasushi, Germain Ronald N (1997), "Single Cell Analysis Reveals Regulated Hierarchical T Cell Antigen Receptor Signaling Thresholds and Intraclonal Heterogeneity for Individual Cytokine Responses of CD4+ T Cells", Journal of Experimental Medicine, 186(5), pp 757-766 Keir Mary, Butte Manish, et al (2008), "PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity", Annual review of immunology, 26, pp 677-704 Kim Ryungsa (2007), "Chapter - Cancer Immunoediting: From Immune Surveillance to Immune Escape", Cancer Immunotherapy, Prendergast George C.,Jaffee Elizabeth M., Academic Press, Burlington, pp 9-27 Kindler Vincent, Zubler R (1997), "Memory, but not naive, peripheral blood B lymphocytes differentiate into Ig-Secreting cells after CD40 ligation and costimulation with IL-4 and the differentiation factors IL-2, 1L-10, and IL-3", Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950), 159, pp 2085-90 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 Koblish Holly K., Hansbury Michael J., et al (2010), "Hydroxyamidine Inhibitors of Indoleamine-2,3-dioxygenase Potently Suppress Systemic Tryptophan Catabolism and the Growth of IDO-Expressing Tumors", Molecular Cancer Therapeutics, 9(2), pp 489 Kong Kok-Fai, Fu Guo, et al (2014), "Protein Kinase C-η Controls CTLA-4Mediated Regulatory T Cell Function", Nature immunology, 15, pp Krueger Janna, Rudd Christopher E (2017), "Two Strings in One Bow: PD-1 Negatively Regulates via Co-receptor CD28 on T Cells", Immunity, 46(4), pp 529-531 Khedri Mostafa, Rafatpanah Houshang, et al (2015), "Cancer immunotherapy via nucleic acid aptamers", International Immunopharmacology, 29(2), pp 926936 Lee Hyunji, Kim Ji, et al (2010), "Peripheral blood gene expression of B7 and CD28 family members associated with tumor progression and microscopic lymphovascular invasion in colon cancer patients", Journal of cancer research and clinical oncology, 136, pp 1445-52 Lenschow Deborah J., Walunas Theresa L., et al (1996), "CD28/B7 SYSTEM OF T CELL COSTIMULATION", Annual Review of Immunology, 14(1), pp 233-258 Lindstein T., June C H., et al (1989), "Regulation of lymphokine messenger RNA stability by a surface-mediated T cell activation pathway", Science, 244(4902), pp 339 Linsley Peter, Bradshaw Jeff, et al (1996), "Intracellular Trafficking of CTLA-4 and Focal Localization Towards Sites of TCR Engagement", Immunity, 4, pp 535-43 Lipson Evan J., Drake Charles G (2011), "Ipilimumab: An Anti-CTLA-4 Antibody for Metastatic Melanoma", Clinical Cancer Research, 17(22), pp 6958 Liu Xiangdong, Shin Niu, et al (2010), "Selective inhibition of IDO1 effectively regulates mediators of antitumor immunity", Blood, 115(17), pp 3520-3530 Loi Sherene, Pommey Sandra, et al (2013), "CD73 promotes anthracycline resistance and poor prognosis in triple negative breast cancer", Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(27), pp 11091 Magis Cedrik, van der Sloot Almer M., et al (2012), "An improved understanding of TNFL/TNFR interactions using structure-based classifications", Trends in Biochemical Sciences, 37(9), pp 353-363 Makkouk Amani, Chester Cariad, et al (2016), "Rationale for anti-CD137 cancer immunotherapy", European Journal of Cancer, 54, pp 112-119 McCaffery I., Laport G., et al (2016), "Biomarker and clinical activity of CPI444, a novel small molecule inhibitor of A2A receptor (A2AR), in a Ph1b study in advanced cancers", Annals of Oncology, 27(suppl_6), pp McDermott David F., Huseni Mahrukh A., et al (2018), "Clinical activity and molecular correlates of response to atezolizumab alone or in combination with bevacizumab versus sunitinib in renal cell carcinoma", Nature Medicine, 24(6), pp 749-757 Merwe P Anton van der, Davis Simon J (2003), "Molecular Interactions Mediating T Cell Antigen Recognition", Annual Review of Immunology, 21(1), pp 659-684 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Mittal Deepak, Young Arabella, et al (2014), "Antimetastatic Effects of Blocking PD-1 and the Adenosine A2A Receptor", Cancer research, 74, pp Muller Alexander, Manfredi Mark, et al (2018), "Inhibiting IDO pathways to treat cancer: lessons from the ECHO-301 trial and beyond", Seminars in Immunopathology, 41, pp Nagase Hirotsugu, Takeoka Tomohira, et al (2017), "ICOS+ Foxp3+ TILs in gastric cancer are prognostic markers and effector regulatory T cells associated with Helicobacter pylori", International Journal of Cancer, 140(3), pp 686-695 Naismith James, Sprang Stephen (1998), "Modularity in the TNF-receptor family", Trends in biochemical sciences, 23, pp 74-9 Nurieva Roza I (2005), "Regulation of immune and autoimmune responses by ICOS–B7h interaction", Clinical Immunology, 115(1), pp 19-25 Patsoukis Nikolaos, Brown Julia, et al (2012), "Selective Effects of PD-1 on Akt and Ras Pathways Regulate Molecular Components of the Cell Cycle and Inhibit T Cell Proliferation", Science signaling, 5, pp ra46 Patsoukis Nikolaos, Li Lequn, et al (2013), "PD-1 Increases PTEN Phosphatase Activity While Decreasing PTEN Protein Stability by Inhibiting Casein Kinase 2", Molecular and cellular biology, 33, pp Pinna Annalisa (2014), "Adenosine A2A Receptor Antagonists in Parkinson’s Disease: Progress in Clinical Trials from the Newly Approved Istradefylline to Drugs in Early Development and Those Already Discontinued", CNS Drugs, 28(5), pp 455-474 Pratico Elizabeth D., Sullenger Bruce A., et al (2012), "Identification and Characterization of an Agonistic Aptamer Against the T Cell Costimulatory Receptor, OX40", Nucleic Acid Therapeutics, 23(1), pp 35-43 Prodeus Aaron, Abdul-Wahid Aws, et al (2015), "Targeting the PD-1/PD-L1 Immune Evasion Axis With DNA Aptamers as a Novel Therapeutic Strategy for the Treatment of Disseminated Cancers", Molecular Therapy - Nucleic Acids, 4, pp e237 Qian Shan, Zhang Man, et al (2016), "IDO as a drug target for cancer immunotherapy: recent developments in IDO inhibitors discovery", RSC Advances, 6(9), pp 7575-7581 Qureshi Omar, Zheng Yong, et al (2011), "Trans-Endocytosis of CD80 and CD86: A Molecular Basis for the Cell-Extrinsic Function of CTLA-4", Science (New York, N.Y.), 332, pp 600-3 Reck Martin, Rodríguez-Abreu Delvys, et al (2016), "Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer", New England Journal of Medicine, 375(19), pp 1823-1833 Resta Regina, Yamashita Yoshio, et al (1998), "Ecto-enzyme and signaling functions of lymphocyte CD 3", Immunological Reviews, 161(1), pp 95-109 Rothe Mike, Wong Suzy C., et al (1994), "A novel family of putative signal transducers associated with the cytoplasmic domain of the 75 kDa tumor necrosis factor receptor", Cell, 78(4), pp 681-692 Saito Takashi, Yokosuka Tadashi, et al (2010), "Dynamic regulation of T cell activation and co-stimulation through TCR-microclusters", FEBS letters, 584, pp 4865-71 Schildberg Frank A, Klein Sarah R, et al (2016), "Coinhibitory Pathways in the B7-CD28 Ligand-Receptor Family", Immunity, 44(5), pp 955-972 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 Schönbeck*Rid="*"Id="*" Corresponding author U., Libby P (2001), "The CD40/CD154 receptor/ligand dyadRID="†"ID="†" Review", Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 58(1), pp 4-43 Shrimali Rajeev K., Ahmad Shamim, et al (2017), "Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis", Cancer Immunology Research, 5(9), pp 755 Snell Laura M., Lin Gloria H Y., et al (2011), "T-cell intrinsic effects of GITR and 4-1BB during viral infection and cancer immunotherapy", Immunological Reviews, 244(1), pp 197-217 Song Ho Yeong, Régnier Catherine H., et al (1997), "Tumor necrosis factor (TNF)-mediated kinase cascades: Bifurcation of Nuclear Factor-κB and c-jun Nterminal kinase (JNK/SAPK) pathways at TNF receptor-associated factor 2", Proceedings of the National Academy of Sciences, 94(18), pp 9792 Sznol Mario, Kluger Harriet M., et al (2014), "Survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-PD-1, BMS936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma (MEL)", Journal of Clinical Oncology, 32(18_suppl), pp LBA9003LBA9003 Terawaki Seigo, Chikuma Shunsuke, et al (2011), "IFN- Directly Promotes Programmed Cell Death-1 Transcription and Limits the Duration of T CellMediated Immunity", Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950), 186, pp 2772-9 Townsend S E., Allison J P (1993), "Tumor rejection after direct costimulation of CD8+ T cells by B7-transfected melanoma cells", Science, 259(5093), pp 368 Vallé Alain, Zuber Caroline, et al (1989), "Activation of human B lymphocytes through CD40 and interleukin 4", European journal of immunology, 19, pp 1463-7 Vinay Dass S., Kwon Byoung S (2012), "Immunotherapy of Cancer with 41BB", Molecular Cancer Therapeutics, 11(5), pp 1062 Viola Antonella, Lanzavecchia Antonio (1996), "T Cell Activation Determined by T Cell Receptor Number and Tunable Thresholds", Science, 273(5271), pp 104 Wang Chao, Lin Gloria, et al (2009), "Immune regulation by 4-1BB and 4-1BBL: Complexities and challenges", Immunological reviews, 229, pp 192-215 Ward-Kavanagh Lindsay K, Lin Wai Wai, et al (2016), "The TNF Receptor Superfamily in Co-stimulating and Co-inhibitory Responses", Immunity, 44(5), pp 1005-1019 Watts Tania H (2004), "TNF/TNFR FAMILY MEMBERS IN COSTIMULATION OF T CELL RESPONSES", Annual Review of Immunology, 23(1), pp 23-68 Weng Nan-ping, Akbar Arne N., et al (2009), "CD28(-) T cells: their role in the age-associated decline of immune function", Trends in Immunology, 30(7), pp 306-312 West Sean M., Deng Xiaodi A (2019), "Considering B7-CD28 as a family through sequence and structure", Experimental Biology and Medicine, 244(17), pp 1577-1583 Wing Kajsa, Onishi Yasushi, et al (2008), "CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function", Science (New York, N.Y.), 322, pp 271-5 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 Xiao Yanping, Yu Sanhong, et al (2014), "RGMb is a novel binding partner for PD-L2 and its engagement with PD-L2 promotes respiratory tolerance", The Journal of experimental medicine, 211, pp Yue Eddy W., Douty Brent, et al (2009), "Discovery of Potent Competitive Inhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase with in Vivo Pharmacodynamic Activity and Efficacy in a Mouse Melanoma Model", Journal of Medicinal Chemistry, 52(23), pp 7364-7367 Zapata Juan M., Pawlowski Krzysztof, et al (2001), "A Diverse Family of Proteins Containing Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor Domains", 276(26), pp 24242-24252 Zapata Juan, Pawłowski Krzysztof, et al (2001), "A Diverse Family of Proteins Containing Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor Domains", The Journal of biological chemistry, 276, pp 24242-52 Zhang Yan, Luo Yang, et al (2016), "The clinical impact of ICOS signal in colorectal cancer patients", OncoImmunology, 5(5), pp e1141857 Zhong Xuemei, Bai Chunyan, et al (2004), "Suppression of expression and function of negative immune regulator PD-1 by certain pattern recognition and cytokine receptor signals associated with immune system danger", International immunology, 16, pp 1181-8 Zimmermann Herbert (1999), "Two novel families of ectonucleotidases: molecular structures, catalytic properties and a search for function", Trends in Pharmacological Sciences, 20(6), pp 231-236 Zitvogel Laurence, Apetoh Lionel, et al (2008), "Immunological aspects of cancer chemotherapy", Nature Reviews Immunology, 8(1), pp 59-73 Cekic Caglar, Linden Joel (2014), "Adenosine A2A receptors intrinsically regulate CD8+ T cells in the tumor microenvironment", Cancer research, 74(24), pp 7239-7249 Chames Patrick, Van Regenmortel Marc, et al (2009), "Therapeutic antibodies: successes, limitations and hopes for the future", British journal of pharmacology, 157(2), pp 220-233 Huang Xiao-Mei, Liu Xiao-Sun, et al (2014), "Role of plasmacytoid dendritic cells and inducible costimulator-positive regulatory T cells in the immunosuppression microenvironment of gastric cancer", Cancer science, 105(2), pp 150-158 Iannone Raffaella, Miele Lucio, et al (2014), "Adenosine limits the therapeutic effectiveness of anti-CTLA4 mAb in a mouse melanoma model", American journal of cancer research, 4(2), pp 172-181 Martin-Orozco Natalia, Li Yufeng, et al (2010), "Melanoma cells express ICOS ligand to promote the activation and expansion of T-regulatory cells", Cancer research, 70(23), pp 9581-9590 Ohta Akio, Gorelik Elieser, et al (2006), "A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(35), pp 13132-13137 Park Hyun H (2018), "Structure of TRAF Family: Current Understanding of Receptor Recognition", Frontiers in immunology, 9, pp 1999-1999 Seyda Midas, Elkhal Abdallah, et al (2016), "T Cells Going Innate", Trends in immunology, 37(8), pp 546-556 114 115 116 Sim Geok Choo, Martin-Orozco Natalia, et al (2014), "IL-2 therapy promotes suppressive ICOS+ Treg expansion in melanoma patients", The Journal of clinical investigation, 124(1), pp 99-110 Takahashi T., Tagami T., et al (2000), "Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4", The Journal of experimental medicine, 192(2), pp 303-310 Weinkove Robert, George Philip, et al (2019), "Selecting costimulatory domains for chimeric antigen receptors: functional and clinical considerations", Clinical & translational immunology, 8(5), pp e1049-e1049 ... 4.1.3 Về mối liên quan chốt kiểm soát miễn dịch ung thư 43 4.2 Về ứng dụng khả truyền tín hiệu chốt kiểm sốt miễn dịch điều trị ung thư 44 4.3 Về chức số chốt kiểm soát miễn dịch. .. miễn dịch mối liên quan chốt kiểm soát miễn dịch với ung thư Phân tích chức điều hịa hệ miễn dịch số chốt kiểm soát miễn dịch cụ thể ứng dụng điều trị ung thư CHƯƠNG 1.CẤU TRÚC, VAI TRỊ CỦA CHỐT... hệ miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư 46 4.3.1 Về chốt kích thích miễn dịch ứng dụng chúng điều trị ung thư 46 4.3.2 Về chốt ức chế miễn dịch ứng dụng chúng điều