Phương pháp tổng hợp Peptit

Với cấu trúc đã biết, việc tổng hợp peptit có thể làm được. Tuy nhiên, khác với nhiều loại hợp chất hữu cơ khác, các phản ứng tổng hợp (điều chế) peptit rất phức tạp. Không thể tổng hợp được peptit mong muốn nhờ phản ứng trùng ngưng các phân tử aminoaxit khác nhau, vì sẽ tạo ra hỗn hợp các peptit.

TẠP CHÍ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ VÀ MƠI TRƯỜNG 30 KHOA HỌC KỸ THUẬT Peptit Phương pháp tổng hợp ThS VÕ THÀNH PHONG ThS NGUYỄN MINH NHẬT ThS LÊ THỊ DẠ THẢO Trường THPT Chuyên Hùng Vương tỉnh Gia Lai I Lý thuyết Với cấu trúc biết, việc tổng hợp peptit làm Tuy nhiên, khác với nhiều loại hợp chất hữu khác, phản ứng tổng hợp (điều chế) peptit phức tạp Không thể tổng hợp peptit mong muốn nhờ phản ứng trùng ngưng phân tử aminoaxit khác nhau, tạo hỗn hợp peptit Ví dụ, trường hợp đơn giản ngưng tụ hai phân tử aminoaxit khác tạo đipeptit: Do để tổng hợp peptit có trật tự xác định đơn vị aminoaxit phân tử cần phải “bảo vệ” nhóm amino hay nhóm cacboxyl khơng cần chúng tham gia phản ứng tạo liên kết peptit Nhóm bảo vệ cần thoả mãn số tiêu chuẩn sau: - Dễ gắn vào phân tử aminoaxit - Bảo vệ nhóm chức điều kiện hình thành liên kết peptit - Dễ loại mà không ảnh hưởng đến tồn liên kết peptit Bảo vệ nhóm amino (-NH2) Nhóm amino thường bảo vệ nhóm benzyl oxicacbonyl (C6H5-CH2O-CO-, cịn gọi cacbobenzonxi kí hiệu Cbz) cách cho aminoaxit phản ứng với benzyl clofomiat (C6H5CH2-O-CO-Cl, cacbonbenzoxi clorua) dung dịch kiềm Ví dụ: Ngồi ra, nhóm amino cịn thể bảo vệ nhóm tert – butoxicacbonyl (CH3)3C–OCO- (kí hiệu Boc) Bảo vệ nhóm cacboxyl (-COOH) Nhóm cacboxyl thường bảo cách chuyển thành metyl hay etyl benzyl este Nhóm este dễ thuỷ phân nhóm peptit nên loại khỏi phân tử peptit cách thuỷ phân dung dịch kiềm: H2N – CH2 – COOH H2N – CH2 – COCl H2N – CH2 – COOCH2 – C6H5 Benzyl este glyxin Phản ứng tạo liên kết peptit 3.1 Hoạt hóa nhóm cacboxyl Nhóm –NH2 nhóm có khả phản ứng tương đối cao, nhiên nhóm –COOH lại có khả phản ứng kém, vậy, muốn tạo amit từ nhóm cần điều kiện phản ứng tương đối khắc nghiệt Điều kiện ảnh hưởng đến cấu trúc peptit nhóm chức, nhóm bảo vệ Do đó, nhóm –COOH cần hoạt hóa cách chuyển thành nhóm hoạt động tác nhân phù hợp * Sử dụng ClCOOEt Mục đích: Chuyển nhóm cacboxylic thành nhóm anhiđerit tăng khả phản ứng nhóm cacboxylic lên * Sử dụng Ac2O Mục đích: Giống ClCOOEt Lưu ý: Khơng hoạt hóa nhóm –COOH cách chuyển nhóm –COOH thành clorua axit clorua axit khả phản ứng mạnh, không bền với ẩm, dễ bị chuyển trở lại –COOH, bị chuyển thành – COOH khả phản ứng lại kém, khó kiểm sốt phản ứng khí bảo quản Điều đồng nghĩa với việc không sử dạng clorua axit để bảo vệ nhóm –NH2 3.2 Tạo liên kết peptit Sau bảo vệ nhóm amino nhóm cacboxyl, thực phản ứng ngưng tụ hai amino axit nhờ chất xúc tác DDC (đixiclohexyl cacbođiiamit: C6H11-N=C=N-C6H11) thu dẫn xuất đipeptit alaninylglyxin (Ala – Gly) Loại bỏ nhóm bảo vệ Loại bỏ nhóm bảo vệ phản ứng hiđro phân II Bài tập vận dụng Bài 1: Từ glyxin alanin, đề xuất sơ đồ tổng hợp có định hướng đipeptit Ala – Gly với hiệu suất cao, giả thiết có đủ hóa chất điều kiện phản ứng cần thiết (Trích đề thi chọn HSG Quốc gia lớp 12 năm 2013) Giải 31 SỐ 05 NĂM 2019 KHOA HỌC KỸ THUẬT TẠP CHÍ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ VÀ MƠI TRƯỜNG 32 KHOA HỌC KỸ THUẬT Bước 1: Bảo vệ nhóm –NH2 alanin Bước 2: Bảo vệ nhóm –COOH glyxin Bước 3: Tạo liên kết peptit amino axit bảo vệ nhóm chức Bước 4: Loại nhóm bảo vệ để thu đipeptit Ala – Gly Bài 2: Tổng hợp tripeptit Gly – Ala – Phe từ amino axit tương ứng Giả thiết hóa chất điều kiện phản ứng cần thiết - Bảo vệ nhóm –NH2 glyxyl: - Bảo vệ nhóm – COOH alanin: Giải 33 SỐ 05 NĂM 2019 KHOA HỌC KỸ THUẬT - Từ phenyl alanin bảo vệ nhóm –COOH, tạo liên kết peptit loại nhóm bảo vệ: Bài 3: Hãy tổng hợp metyleste anlanylglyxin dùng DCC Giải Bước 1: Bảo vệ nhóm –NH2 alanin: H3N+CHMeCOO- + CBzCl CbzNHCHMeCOOH (B) Bước 2: Phản ứng với DCC Bước 3: Phản ứng với este metyl glyxin C + H2NCH2COOMe CbzNHCHMeCONHCH2COOMe (D) + C6H11NHCONHC6H11 Bước 4: Giải phóng nhóm bảo vệ H2NCHMeCONHCH2COOMe D Bài 4: Hãy chuyển etyl este Z-Phe-Gly thành etyl este Leu-Phe-Gly phương pháp este hoạt động (Z benzyl oxicacbonyl) Giải Đầu tiên phải giải phóng nhóm bảo vệ Z – Phe – Gly: Tiếp đến phải bảo vệ hoạt hóa Leu: TẠP CHÍ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ VÀ MƠI TRƯỜNG 34 KHOA HỌC KỸ THUẬT Cuối cho phản ứng loại bỏ nhóm bảo vệ: Bài 5: Thủy phân lactam C (C6H12N2O) thu hợp chất D (là thành phần mã hóa sợi DNA) Từ hợp chất D hồn thành chuyển hóa sau: Giải D amino axit có tự nhiên, có cacbon, nitơ tổng hợp cách thủy phân lactam, chứng tỏ D Lysin (Lys) Từ xác định cấu tạo chất: I E F G H TÀI LIỆU THAM KHẢO Đào Văn Ích, Triệu Quý Hùng, Một số câu hỏi tập Hóa hữu cơ, Nhà xuất ĐHQG Hà Nội, 2007 Ngơ Thị Thuận, Bài tập hóa học hữu cơ, Tập 2, Nhà xuất KHKT, 2008 Đỗ Đình Rãng, Đặng Đình Bạch, Lê Thị Anh Đào, Nguyễn Mạnh Hà, Nguyễn Thị Thanh Phong, Hóa học hữu cơ, Tập 3, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, 2004 Chu Văn Phịng, Chinh phục đỉnh cao Hóa học quốc gia – quốc tế, Nhà xuất ĐHQG Hà Nội, 2018  ... Bảo vệ nhóm –COOH glyxin Bước 3: Tạo liên kết peptit amino axit bảo vệ nhóm chức Bước 4: Loại nhóm bảo vệ để thu đipeptit Ala – Gly Bài 2: Tổng hợp tripeptit Gly – Ala – Phe từ amino axit tương... phân lactam C (C6H12N2O) thu hợp chất D (là thành phần mã hóa sợi DNA) Từ hợp chất D hồn thành chuyển hóa sau: Giải D amino axit có tự nhiên, có cacbon, nitơ tổng hợp cách thủy phân lactam, chứng... NĂM 2019 KHOA HỌC KỸ THUẬT - Từ phenyl alanin bảo vệ nhóm –COOH, tạo liên kết peptit loại nhóm bảo vệ: Bài 3: Hãy tổng hợp metyleste anlanylglyxin dùng DCC Giải Bước 1: Bảo vệ nhóm –NH2 alanin: