POLYMYCIN Báo cáo dược lý

các nhóm thuốc Polymycin báo cáo dược lý............................................................................thuốcy học.........................................................................................................................................................................................................

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC - - KHÁNG SINH NHĨM POLYPEPTIDE POLYMYCIN MƠN: DƯỢC LÝ HỌC LỚP: QH2018 YB NHÓM: Mục lục: POLYMYCIN I CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN CỦA POLYMYXIN Con đường ly giải màng: Ở vi khuẩn Gram âm, màng (OM) hoạt động hàng rào thẩm thấu Mục tiêu ban đầu polymyxin LPS OM Polymyxin liên kết chọn lọc với LPS, trùng hợp với hoạt tính kháng khuẩn phổ hẹp vi khuẩn Gram âm LPS bao gồm ba vùng: lipid A cùng, vùng oligosaccharide lõi trung tâm chuỗi kháng ngun O ngồi Trong số đó, vùng quan trọng lipid A đóng vai trị chất neo kỵ nước với đóng gói chặt chẽ chuỗi acyl béo để ổn định cấu trúc OM tổng thể Một số cation hóa trị hai Ca 2+ Mg 2+ thường đóng vai trị cầu nối phân tử LPS liền kề để ổn định đơn lớp Polymyxin tiêu diệt vi khuẩn thơng qua ly giải màng, Hình(a) (trái) Thứ nhất, proton hóa γ -amine tự diện gốc γ-diaminobutyric (Dab) tích điện dương tạo phương tiện hút tĩnh điện nhóm đầu phosphate tích điện âm lipid A, dẫn đến dịch chuyển cation hóa trị hai (Ca 2+ Mg 2+ ) Sau tương tác tĩnh điện ban đầu này, phân tử polymyxin chèn chuỗi acyl béo kỵ nước N D-Phe -L-Leu (polymyxin B) D-Leu -L-Leu 7phân đoạn (polymyxin E) thành OM Việc chèn làm suy yếu đóng gói lipid A liền kề, gây mở rộng đơn lớp OM Cuối cùng, điều tạo điều kiện cho việc hình thành vùng ổn định mà qua polymyxin vượt qua OM Cuối cùng, polymyxin phá hủy tính tồn vẹn vật lý lớp kép phospholipid màng (IM) thông qua việc làm mỏng màng cách phân tầng bề mặt phân cách nhóm đầu ưa nước chuỗi acyl béo, dẫn đến ly giải IM chết tế bào Con đường tiếp xúc với Vesicle-Vesicle: Một chế khác gọi tiếp xúc túi túi Người ta tin polymyxin làm trung gian cho tiếp xúc ngoại sinh IM OM Cấu trúc phức tạp OM bao gồm phospholipid bên bên chủ yếu chứa LPS, protein lipoprotein Như hình (b) (phải), polymyxin liên kết với túi anion phospholipid, cụ thể phospholipid bên OM IM, thúc đẩy trao đổi phospholipid túi Tóm lại, với trợ giúp tương tác tĩnh điện hai miền kỵ nước, phân tử polymyxin xâm nhập qua OM Sau đó, polymyxin gây trao đổi lipid IM OM, làm tính đặc hiệu thành phần phospholipid Điều gây cân thẩm thấu, dẫn đến ly giải tế bào 3 Hydroxyl Radical Death Pathway Cơ chế gây chết gốc hydroxyl vi khuẩn polymyxin gây ra: phân tử polymyxin qua màng tạo superoxide Sau đó, SOD (superoxide dismutase) chuyển thành H2O2 Cả O2¯ H2O2 cơng oxy hố cụm Fe-S gây bất hoạt cum Fe-S rửa trôi sắt Với việc chuyển đổi sắt đen tự Fe2+ thành Fe3+, H2O2, O2¯ thông qua phản ứng Fenton nhanh chóng chuyển đổi thành gốc OH Khi nồng độ OH đạt đến mức khơng thể kiểm sốt được, dẫn đến phá hủy q trình oxy hóa DNA, lipid protein cuối gây chết tế bào II PHỔ TÁC DỤNG: Colistin (Polymyxin E) Polymyxin B Cả hai thuốc có phổ tác dụng chống lại trực khuẩn gram âm, bao gồm vi khuẩn đa kháng thuốc Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, E coli* số chủng Klebsiella kháng thuốc => Cả hai kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, chúng có tác dụng hậu kháng sinh thấy nhóm Aminoglycosides Polymyxin thường chất kháng sinh hiệu chống lại sinh vật đa kháng thuốc, đặc biệt Enterobacteriaceae kháng carbapenem Chúng trở thành phương pháp điều trị cuối cho bệnh nhiễm trùng kháng lại loại kháng sinh khác • Chúng hữu ích việc điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, màng não máu chủng nhạy cảm pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae Acinetobacter baumannii Cụ thể: Polymycin B: - Hạn chế vi khuẩn Gram âm, gồm Enterobacter, E.coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Shigella Pseudomonas aeruginosa => Có tác dụng diệt khuẩn - Polymycin B dùng chỗ, đơn độc phối hợp với hợp chất khác để điều trị nhiễm khuẩn mắt , tai số nhiễm khuẩn khác, có chế phẩm tiêm khơng nên dùng thuốc độc với thận - Polymyxin B có sẵn chỗ kết hợp với neomycin cộng với hydrocortisone để điều trị viêm tai để điều trị Pseudomonas aeruginosa - Polymyxin B định dùng chỗ kết hợp với trimethoprim điều trị viêm kết mạc vi khuẩn - Cuối cùng, sử dụng kết hợp với bacitracin neomycin để điều trị ngăn ngừa nhiễm trùng da sau vết thương nhỏ da 2 Polymycin E (Colitstin): - Phổ kháng khuẩn chế tác dụng colistin tương tự polymyxin B có tác dụng - Tác dụng phổi giới hạn vi khuẩn gram âm: Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Shigella, Haemophillus, Bordetella pertussis, Pasteurella, Citrobacter, Acinetobacter - Vi khuẩn kháng tự nhiên với colistin: Vi khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm, Proteus, Providencia, Mycobacteria vi khuẩn kỵ khí !!!Chú ý: Kháng thuốc Việt Nam: khơng có liệu kháng colistin Việt Nam Nhưng theo Chương trình Giám sát Quốc gia tình trạng kháng thuốc số vi khuẩn gây bệnh thường gặp P aeruginosa - loại hay gặp Việt Nam - kháng với hầu hết kháng sinh thường dùng, trừ amikacin cịn có tỷ lệ nhạy cảm cao (tỷ lệ kháng thuốc: 10 - 53%) Việc định dùng kháng sinh trường hợp nhiễm khuẩn da cần phải dựa vào kháng sinh đồ để tránh làm tăng tỷ lệ kháng thuốc Pseudomonas aeruginosa amikacin kháng sinh khác cịn có tác dụng III CHỈ ĐỊNH Polymycin B - Điều trị chỗ: + Nhiễm khuẩn mắt chủng nhạy cảm Pseudomonas aeruginosa (viêm, loét giác mạc, viêm kết mạc, bờ mi) + Nhiễm khuẩn nông mắt vi khuẩn nhạy cảm (thường kết hợp với kháng sinh khác) + Viêm tai vi khuẩn nhạy cảm (thường kết hợp với kháng sinh khác corticosteroid) + Tưới vết thương, bàng quang nhiễm khuẩn Pseudomonas aeruginosa + Cho uống kháng sinh khác phác đồ khử nhiễm chọn lọc đường tiêu hóa người bệnh có nguy cao bị nhiễm nội sinh Dự phòng nhiễm khuẩn mắt người phẫu thuật mắt (nhỏ mắt polymyxin, neomycin gramiciclin) - Điều trị toàn thân: Hiện nay, việc sử dụng polymyxin B toàn thân thay kháng sinh khác độc Polymyxin B dành cho nhiễm khuẩn đe doạ tính mạng vi khuẩn kháng thuốc lựa chọn; dùng liệu pháp hít để điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc lựa chọn Polymycin E (Colitstin) - Chỉ sử dụng không dùng thuốc khác điều trị sau: + Điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, phối hợp với thuốc khác để khử nhiễm chọn lọc đường tiêu hóa cho người bệnh có nguy cao bị nhiễm khuẩn nội sinh (dùng theo đường uống) + Nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn Gram âm: Nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu - sinh dục vi khuẩn nhạy cảm (dùng theo đường tiêm) + Điều trị nhiễm khuẩn đường hơ hấp (hít natri colistimetat), đặc biệt người bệnh bị xơ nang + Điều trị nhiễm khuẩn tai (dùng colistin sulfat natri colistimetat để nhỏ vào tai) IV CHỐNG CHỈ ĐỊNH Polymyxin B - Chống định: Người có tiền sử mẫn với polymyxin thành phần khác thuốc Sử dụng đồng thời với thuốc phong bế thần kinh - Dùng chế phẩm kết hợp với corticosteroid nhiễm nấm, nhiễm virus nhiễm khuẩn có mủ mắt, tai nhiễm Mycobacterium - Thận trọng Vì polymyxin B gây độc thận thần kinh nghiêm trọng, dùng đường tồn thân bệnh viện có trang bị đầy đủ, giám sát thường xuyên thầy thuốc có kinh nghiệm Chỉ dùng polymyxin B tiêm tĩnh mạch tiêm vào ống tủy sống cho người bệnh nội trú làm đầy đủ xét nghiệm chức thận Tránh dùng kết hợp polymyxin B chỗ với polymyxin B tồn thân có khả gây ngộ độc tích lũy - Thời kỳ mang thai Độ an toàn polymyxin B chưa xác định phụ nữ mang thai Tránh dùng polymyxin cho người mang thai, trừ thật cần thiết khơng có thuốc khác thay - Thời kỳ cho bú Khơng biết polymyxin B có tiết sữa người hay khơng Vì có nhiều thuốc tiết sữa người, không cho bú điều trị với polymyxin B - Tác dụng không mong muốn (ADR) Dùng chỗ, polymyxin B có độc tính thấp, dạng thuốc mỡ gây kích ứng mắt Các phản ứng dị ứng với polymyxin B gặp, nhiên chế phẩm có kết hợp với thuốc khác neomycin chất bảo quản gây dị ứng bơi ngồi da Độc hại thận, thần kinh, tai tiền đình ADR nghiêm trọng liệu pháp tiêm polymyxin B sulfat, hay xảy người bệnh dùng liều cao, người có suy thận khơng giảm liều sử dụng Ít gặp, 1/1 000 < ADR