nghiên cứu bào chế tiểu phân nano đường ứng dụng trong màng bao viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HẢI HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO ĐƯỜNG ỨNG DỤNG TRONG MÀNG BAO VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HẢI HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO ĐƯỜNG ỨNG DỤNG TRONG MÀNG BAO VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỚP LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUN NGÀNH: Cơng nghệ dược phẩm & bào chế thuốc MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: GS TS Phạm Thị Minh Huệ HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới GS TS Phạm Thị Minh Ḥ, người ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ, động viên đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn tới TS Hoàng Ngọc Hà, Th.S Nguyễn Cảnh Hưng định hướng hướng dẫn tận tình cho tơi quá trình thực luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy, cô giáo anh chị kỹ thuật viên môn Công nghệ dược phẩm Bào chế, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội, người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình nghiên cứu để hồn thành luận văn Xin cảm ơn các anh chị, các bạn, các em, người chia sẻ kiến thức, kinh nghiệm giúp đỡ suốt quá trình thực nghiên cứu Cuối cùng lời tri ân sâu sắc xin gửi tới người thân, gia đình ln bên cạnh động viên, khích lệ giúp đỡ tơi suốt quá trình học tập nghiên cứu Hà Nội, tháng năm 2019 Nguyễn Hải Hà MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thẩm thấu dùng đường uống .2 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Cấu tạo .3 1.1.3 Phân loại 1.2 Tổng quan bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 1.2.1 Cấu tạo chế 1.2.1 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 1.2.2 Các nghiên cứu bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 10 1.3 Kỹ thuật bào chế tiểu phân nano phương pháp đánh giá .12 1.3.1 Giới thiệu 12 1.3.2 Phương pháp bào chế 13 1.3.3 Tính chất số chỉ tiêu đánh giá hệ tiểu phân nano 15 1.3.4 Các nghiên cứu màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có kích thước nano …………………………………………………………………… ……17 Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .19 ii 2.1.1 Nguyên vật liệu 19 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ .19 2.2 Nội dung nghiên cứu 20 2.3 Phương pháp bào chế 20 2.3.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano đường 20 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nhân .21 2.3.3 Phương pháp bao viên .22 2.4 Phương pháp đánh giá 23 2.4.1 Phương pháp đánh giá đặc tính tiểu phân nano 23 2.4.2 Phương pháp định lượng captopril 23 2.4.3 Thử độ hòa tan 23 2.4.4 Phương pháp đánh giá các đặc tính viên nhân 24 2.4.5 Phương pháp đánh giá các đặc tính viên bao 25 Chương : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano đường 26 3.1.1 Phương pháp kết tủa thay đổi dung môi 28 3.1.2 Phương pháp nghiền bi 36 3.2 Ứng dụng thành phần nano đường vào công thức màng bao thẩm thấu 46 3.2.1 Bào chế đánh giá viên nhân 46 3.2.2 Nghiên cứu bao viên đánh giá viên bao 48 Chương 4: BÀN LUẬN 52 Về phương pháp quy trình bào chế tiểu phân nano đường 52 Về khả ứng dụng của hệ nano vào công thức màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ xốp …………………………………………………………………………………54 KẾT LUẬN 57 ĐỀ XUẤT 58 iii TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CA Cellulose acetat CPOP Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled porosity osmotics pumps) DĐVN Dược điển Việt Nam EOP Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump) GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài KTTP Kích thước tiểu phân NSX Nhà sản xuất PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) PEG Polyethylen glycol PPOP Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push pull osmotic pumps) PVP Polyvinylpyrrolidon TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscopy) TKHH Tinh khiết hóa học SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy) SOT Bơm thẩm thấu kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablet) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến GPDC của bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp……….…10 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất………………………………………… 18 Bảng 2.2 Thành phần viên nhân captopril…………………………………………… 22 Bảng 3.1 Phần trăm khối lượng phân bố theo kích thước……………………… ……29 Bảng 3.2 Ảnh hưởng của loại nồng độ đường đến KTTP tiểu phân đường… ……29 Bảng 3.3 Ảnh hưởng của tỉ lệ pha đến kích thước tiểu phân đường………… ……31 Bảng 3.4 Ảnh hưởng của chất ổn định đến KTTP PDI của tiểu phân đường………33 Bảng 3.5 KTTP đường sau nghiền khô……………………………………… ……37 Bảng 3.6 KTTP đường sau nghiền ướt với aceton…………………………………… 37 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của dung môi tới KTTP PDI của đường sau nghiền bi…… 38 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của loại chất ổn định tới KTTP PDI sau nghiền bi……… ….39 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của nồng độ CA tới KTTP PDI đường sau nghiền bi……… 40 Bảng 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ đường tới KTTP đường phương pháp nghiền ướt………………………………………………………………………………….….41 Bảng 3.11 Ảnh hưởng tần số nghiền tới KTTP đường phương pháp nghiền ướt………………………………………………………………………………….….42 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của kích thước bi tới KTTP đường phương pháp nghiền ướt…………………………………………………………………………………… 42 Bảng 3.13 Thành phần các mẫu nghiền ướt với khối lượng bi khác nhau…………….42 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của thời gian nghiền ướt đến KTTP đường……………….… 43 Bảng 3.15 Thành phần các mẫu nghiền khô kết hợp nghiền ướt với thời gian nghiền khác nhau………………………………………………………………………….… 44 Bảng 3.16 Đánh giá độ lặp lại thí nghiệm……………………………………… ……45 Bảng 3.17 Đánh giá độ ổn định kích thước manitol theo thời gian………………… 47 Bảng 3.18 Độ cứng độ mài mòn viên nhân captopril…………………….……… 48 Bảng 3.19 Kết định lượng viên nhân captopril…………………….…….… … 48 Bảng 3.20 Phần trăm captopril hòa tan từ viên nhân…………………… ……… …49 vi DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu lỏng……………………………… …………6 Hình 1.2 Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu sandwich…………………… ………………7 Hình 1.3 Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu tự tạo lỡ xốp ………………………… …… Hình 1.4 Sơ đờ quy trình bào chế tiểu phân nano bằng phương pháp thay đởi dung mơi…………………………………………………………………………………….15 Hình 3.1 Hình ảnh glucose quan sát bằng kính hiển vi quang học……….……………26 Hình 3.2 Hình ảnh manitol quan sát bằng kính hiển vi quang học ……….……… 27 Hình 3.3 Hình ảnh lactose quan sát bằng kính hiển vi quang học ……… ………….27 Hình 3.4 Đờ thị biểu diễn ảnh hưởng của loại nồng độ đường tới KTTP PDI của tiểu phân đường……………….………………………………………………… 29 Hình 3.5 Đờ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ dung dịch đường dung môi tới KTTP PDI của tiểu phân đường….…………………………………………….31 Hình 3.6 Đờ thị biểu diễn ảnh hưởng của chất ổn định tới KTTP PDI của tiểu phân manitol…………………………………………………………………………… ….34 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của chất ổn định tới KTTP PDI của tiểu phân lactose……………………………………………………………………………… 34 Hình 3.8 Đờ thị biểu diễn ảnh hưởng của chất ổn định tới KTTP PDI của tiểu phân glucose……………………………………………………………………………… 35 Hình 3.9 KTTP PDI của đường sau nghiền bi………….……………………… 37 Hình 3.10 Ảnh hưởng của loại chất ổn định tới KTTP PDI của đường phương pháp nghiền ướt……………….………………………………………………… …38 Hình 3.11 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất ổn định tới KTTP PDI phương pháp nghiền ướt ……………………………… ……………………………………………… 39 Hình 3.12 Ảnh hưởng của tỷ lệ đường tới KTTP PDI đường phương pháp nghiền ướt…………………………………………………………………………… 40 Hình 3.13 Ảnh hưởng của tần số nghiền tới KTTP đường phương pháp nghiền ướt………………………………………………………………………………….….41 vii Hình 3.14 Ảnh hưởng của thời gian nghiền tới KTTP PDI đường phương pháp nghiền ướt……………………………………………………………………… ……44 Hình 3.15 Ảnh hưởng của thời gian nghiền tới KTTP PDI đường phương pháp kết hợp nghiền khơ nghiền ướt…………………………….…………………….….45 Hình 3.16 Đờ thị biểu diễn phần trăm giải phóng captopril từ viên nhân…………… 48 Hình 3.17 Đờ thị biểu diễn phần trăm hịa tan viên bao captopril…………………… 50 Hình 3.18 Hình ảnh màng bao trước thử hòa tan…….………………………… 51 Hình 3.19 Hình ảnh chụp SEM màng bao tự tạo lỗ xốp kích thước nano sau thử hịa tan………………………………………………………………………………… …52 viii Hình 3.19 Hình ảnh chụp SEM màng bao tự tạo lỗ xốp kích thước nano sau thử hòa tan Nhận xét: Màng bao trước thử hòa tan nhẵn bóng, liền mạch, không bị thủng hay kéo dãn Màng bao sau thử hòa tan cấu trúc thay đổi, xuất các lỗ xốp Trong thành phần màng bao chỉ chứa cellulose acetat manitol, chứng tỏ tiểu phân manitol hòa tan tạo kênh giải phóng dược chất 51 Chương 4: BÀN LUẬN Về phương pháp và quy trình bào chế tiểu phân nano đường Trong nghiên cứu, tiến hành bào bào chế tiểu phân nano đường bằng hai phương pháp thay đổi dung môi phương pháp nghiền bi Trong phương pháp thay đổi dung môi, các tiểu phân xuất môi trường dung môi thay đổi Tuy nhiên khó khăn gặp phải quá trình hình thành, các tiểu phân có xu hướng kết tụ lại với tạo thành các tiểu phân có kích thước lớn nhiều Do đó để tránh tượng kết tụ xảy ra, cần phối hợp thêm các chất ổn định khác vào dung môi để ngăn kết tụ các tiểu phân hình thành ởn định Trong nghiên cứu tiến hành khảo sát với loại đường manitol, lactose glucose Các chất ổn định sử dụng để phối hợp thêm PEG 400, Tween 80 cellulose acetat Đây chất ổn định phổ biến, thường sử dụng các nghiên cứu Tuy nhiên trước sau phối hợp chất ổn định thay đổi các thơng số khác quá trình thực nghiệm, kích thước tiểu phân thu lớn, cỡ micromet phân bố không đồng đểu Mặt khác, thiết bị nghiền bi Zetasizer sử dụng để đo KTTP đường nghiên cứu cho kết xác tiểu phân có kích thước 1000 nm, nằm ngồi khoảng kết thu có độ tin cậy không cao Đồng thời bên cạnh đó phương pháp thay đổi dung môi xuất nhiều nhược điểm khó kiểm soát các thơng số quá trình tiến hành thực nghiệm, độ ổn định các tiểu phân thu không cao, các tiểu phân có xu hướng kết tụ lại với Do đó tiếp tục tiến hành bào chế tiểu phân nano đường bằng các phương pháp khác Bên cạnh phương pháp bào chế tiểu phân nano bằng thay đổi dung môi, phương pháp Top-down sử dụng phổ biến Cụ thể nghiên cứu sử dụng phương pháp nghiền bi, với hai loại thiết bị nghiền thiết bị nghiền bi inox thiết bị nghiền bi zirconi oxyd, kết hợp nghiền khô lẫn nghiền ướt Nghiên cứu tiến hành khảo sát với ba loại đường manitol, lactose glucose, kiểm soát đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc thành phần cơng thức quy trình ảnh hưởng tới tiểu phân thu Các yếu tố thuộc công thức khảo sát bao gồm: ảnh hưởng của loại đường tỷ lệ đường, ảnh hưởng của loại dung môi nghiền, ảnh hưởng của loại tỷ lệ chất ổn định, 52 ảnh hưởng của khối lượng đường Các yếu tố thuộc quy trình khảo sát bao gờm: ảnh hưởng của tần số nghiền, kích thước khối lượng bi nghiền thời gian nghiền Qua quá trình tiến hành nghiên cứu, nhận thấy phương pháp nghiền bi cho kết khả quan hơn, thể ở kích thước tiểu phân nhỏ phân bó kích thước PDI đồng so với phương pháp thay đổi dung mơi Trong quá trình tiến hành nghiên cứu, với thiết bị nghiền khô bằng buồng nghiền với bi inox, tiểu phân nano tạo thành có kích thước trung bình khoảng 2000-4000 nm PDI dao động lớn (từ 0,5 đến 0,9) Để khắc phục nhược điểm của phương pháp này, buồng nghiền với bi zirconi oxyd lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu Khác với nghiền khô, kỹ thuật nghiền ướt có diện của dung môi ngăn chặn kết dính nén ép của tiểu phân vào thành buồng nghiền lên bề mặt bi, khắc phục nhược điểm của nghiền khô, tăng hiệu suất tạo tiểu phân nano Kết tối ưu thu ba loại đường tiến hành khảo sát, nghiền ướt manitol dung môi aceton, chất ổn định cellulose acetat bằng thiết bị nghiền bi zirconi oxyd, sử dụng 30 g bi nghiền kích thước 0,8 mm nghiền Thời gian nghiền ướt thông số quan trọng ảnh hưởng tới KTTP, thời gian nghiền ướt phải đủ để phân chia tiểu phân có kích thước lớn thành tiểu phân có kích thước nhỏ đảm bảo các chất ổn định hấp thụ lên bề mặt tiểu phân Trong nghiên cứu, tăng thời gian nghiền tới cho kết tiểu phân thu có kích thước không quá khác biệt so với giờ, nhiên giai đoạn nghiền xảy tượng sinh nhiệt, có thể gây ảnh hưởng tới tính chất của tiểu phân, đồng thời làm bay dung môi nghiền ướt, đó lựa chọn thời gian nghiền tối ưu Kết tương đồng “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống” của Dương Thị Hồng Ánh (2017) [1] Theo nghiên cứu này, thời gian nghiền tăng khiến kích thước tiểu phân giảm Tuy nhiên thời gian nghiền tăng tới khoảng định, các tiểu phân có xu hướng kết dính lại với khiến KTTP tăng nhẹ [1] Tần số nghiền thông số ảnh hưởng tới KTTP PDI Nếu tần số nghiền thấp, nguyên liệu chỉ chịu tác động của lực mài mòn của nguyên liệu vào buồng nghiền khiến đường không phân chia thành các tiểu phân nhỏ Do đó với tần số nghiền phù hợp nguyên liệu chịu tác động của lực mài mòn lực va chạm các bi đưa lên vị trí tối ưu, rơi xuống va chạm làm giảm kích thước tiểu 53 phân Trong quá trình nghiền ướt, ảnh hưởng của kích thước bi tới tiểu phân nano khảo sát với hai loại bi nghiền kích thước 0,65 mm 0,8 mm Theo lý thuyết với cùng khối lượng bi nghiền, kích thước bi nhỏ diện tích bề mặt lớn va chạm với các tiểu phân lớn.Tuy nhiên thực tế, nghiền ướt với bi nghiền kích thước 0,8 mm cho kết tiêu phân có kích thước nhỏ bi nghiền 0,65 mm điều có thể lượng động lực học tạo quá trình nghiền ở cùng tần số xác định của bi 0,8 mm cao so với bi 0,65 mm Trong nghiên cứu, cellulose acetat vừa chất ổn định tiểu phân nano đường quá trình nghiền đờng thời cellulose acetat thành phần chính tạo màng bao sau này, đó giúp giảm ảnh hưởng của các chất khác tới tiểu phân đường thu Về khả ứng dụng của hệ nano vào công thức màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Trong nghiên cứu này, lựa chọn sử dụng captopril dược chất điển hình dễ tan, có thời gian bán thải khoảng giờ, sinh khả dụng đường uống 65% để đánh giá tác dụng của màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ xốp kích thước nano kiểm soát giải phóng Viên nhân captopril bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt với các tá dược Avicel, lactose, Talc, natri clorid, acid citric, Aerosil, PVP K30, Disolcel Phương pháp nhiều tác giả lựa chọn nghiên cứu Ưu điểm của phương pháp xát hạt ướt dễ đảm bảo độ bền học của viên, dược chất dễ phân phối vào từng viên đó đảm bảo đồng khối lượng viên hàm lượng dược chất Quá trình bao màng bán thấm tiến hành máy bao mini có ưu điểm dễ vận hành, đơn giản, áp dụng đươc với quy mô nhỏ phục vụ cho nghiên cứu Tuy nhiên bao bằng nồi bao mini tốc độ sấy không cao gây kéo dài thời gian bao, đồng thời khối lượng mẻ bao nhỏ khó áp dụng cho quy mô công nghiệp, việc kiểm soát các thông số quá trình bao gặp nhiều khó khăn Các thơng số quá trình bao nhiệt độ, tốc độ phun dịch, áp lực phun, khoảng cách từ súng phun tới viên nhân… ảnh hưởng lớn tới đặc tính màng bao bề mặt viên Trong nghiên cứu này, sử dụng dịch màng bao cellulose acetat aceton dễ bao, bay nhanh Tuy nhiên aceton bay nhanh nên quá trình bao đơi xảy tượng tắc đầu súng phun 54 Viên nhân captopril sau bào chế bao màng thẩm thấu tự tạo lỗ xốp tiến hành thử độ hòa tan bằng phương pháp đo quang Do viên có hàm lượng dược chất lớn (100mg), đó cần tiến hành lấy mẫu bằng tay pha loãng mẫu để tiến hành đo quang, không sử dụng với thiết bị thử hòa tan tự động máy thử hòa tan tự động khơng pha lỗng dịch So sánh đờ thị giải phóng của viên captopril sau bao màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ xốp kích thước nano giúp kiểm soát giải phóng tới Ở nước ta có ít cơng trình nghiền cứu viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp, việc nghiên cứu phát triển ứng dụng dạng bào chế có nhiều ý nghĩa việc kiểm soát giải phóng thuốc Độ dày màng bao ảnh hưởng tới việc giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu Tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao Màng bao dày thời gian tiềm tàng dài, nguyên nhân cấu trúc màng bán thấm gồm nhiều lớp cấu trúc lưới xếp đan xen nhau, tạo thành các khe nhỏ chỉ cho các phân tử nước nhỏ qua, không cho các phân tử dược chất phân tử lớn qua Khi độ dày màng bao tăng lên các lưới xếp dày đặc, các khe nhỏ có khả bán thấm sẽ tốt tốc độ dòng môi trường thấm qua màng bao bán thấm vào viên nhân chậm đó làm giảm tốc độ GPDC từ viên Nghiên cứu dã tiến hành khảo sát so sánh khả giải phóng dược chất các mẫu viên có khối lượng màng bao tăng lên so với viên nhân khác 5%, 8% 10% cho thấy độ dày màng bao lớn tốc độ GPDC chậm, thời gian tiềm tàng dài Nghiên cứu tiến hành bao màng thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP), với tá dược tạo lỗ xốp tiểu phân manitol kích thước nano Trong nghiên cứu này, đánh giá tốc độ GPDC viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp CPOP So với EOP, CPOP không cần khoan miệng giải phóng, việc kiểm soát giải phóng dược chất thực qua hệ thống lỗ xốp màng bao, đó có nhiều ưu điểm dễ áp dụng, rút ngắn thời gian sản xuất khoan lỗ, có thể tiến hành quy mô công nghiệp Tuy nhiên dạng bơm có số nhược điểm cần thời gian tạo kênh, đó thời gian tiềm tàng thường dài việc tạo kênh khó đồng ở các viên Màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ đánh giá qua việc chụp SEM Sau tiến hành chụp SEM màng bao trước sau hòa tan nhận thấy trước hòa tan, màng 55 polymer liền, nhẵn bóng, không bị thủng hay kéo dãn, độ bền học cao Màng bao sau hòa tan tiến hành chụp lại SEM nhận thấy bề mặt xuất các lỗ xốp Như cấu trúc màng bao thay đổi Trong thành phần màng bao có thành phần cellulose acetat manitol, chứng tỏ các tiểu phân manitol bị hòa tan nước khiến cấu trúc màng bao thay đổi, đồng thời tạo kênh giải phóng dược chất Tuy nghiên cứu đưa hệ tiểu phân nano đường vào màng bao đánh giá sơ khả tạo lỗ của các tiểu phân thấy kết tích cực có ý nghĩa, góp phần làm tiền đề để có thể đánh giá sâu tối ưu hóa công thức hệ màng bao thẩm thấu tự tạo lỗ So sánh với nghiên cứu có liên quan “Phát triển tối ưu hóa hệ bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp kích thước micro/ nano” [45] của nhóm tác giả Siracha Tuntikulwattana, Ampol Mitrevej, Teerakiat Kerdcharoen, Desmond B Williams Nuttanan Sinchaipanidl sử dụng tá dược tạo lỗ PVP, nghiên cứu “Bào chế đánh giá viên glipiizide giải phóng theo chế bơm thẩm thấu” [24] sử dụng tá dược tạo lỗ kali clorid, nghiên cứu đưa thêm loại tá dược sử dụng làm chất tạo lỗ manitol có nhiều ưu điểm, dễ kiếm có thể áp dụng cho các loại dược chất thích hợp 56 KẾT LUẬN Sau quá trình nghiên cứu thực nghiệm, đạt số kết sau: Đã bào chế được tiểu phân nano đường sử dụng làm tá dược tạo lỡ xớp cho màng bao viên giải phóng kéo dài bằng phương pháp nghiền bi với thông số kỹ thuật sau: - Loại đường lựa chọn sử dụng làm tá dược tạo lỗ xốp manitol - Quy trình bào chế: nghiền khơ manitol giờ, sau đó nghiền ướt 0,5 g manitol 10 ml dung dịch cellulose acetat aceton nồng độ 5% khối lượng/ thể tích, sau đó nghiền bi hỗn dịch với 30 g bi nghiền cỡ 0,8 mm - Tiểu phân manitol thu có kích thước nhỏ (khoảng 400 nm), đồng PDI nhỏ 0,3 Bước đầu ứng dụng tiểu phân nano manitol bào chế được ở vào màng bao viên captopril giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp đánh giá màng bao: - Độ dày màng bao tỷ lệ nghịch với tốc độ giải phóng dược chất Trong loại màng bao khảo sát, loại màng bao 10% có tốc độ GPDC chậm nhất, màng bao 5% cho tốc độ GPDC nhanh - Màng bao trước sau giải phóng đánh giá bằng kính hiển vi điện utuwr quét Màng bao trước thử hịa tan nhẵn bóng, liền mạch, khơng bị thủng hay kéo dãn Màng bao sau thử hịa tan có xuất lỡ xốp để GPDC 57 ĐỀ XUẤT Từ kết đạt đề xuất mở rộng quy mô bào chế hệ nano đường manitol áp dụng bao giải phóng dược chất kéo dài theo chế bơm thẩm thấu 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Dương Thị Hồng Ánh, Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống Luận án Tiến sĩ, Đại học Dược Hà Nội, 2017 Bộ môn bào chế, Một số chuyên đề bào chế đại 2005: Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế, Kỹ thuật bào chế và sinh dược học dạng bào chế tập 2008: Nhà xuất Y học Nguyễn Văn Hà, Xây dựng cơng thức viên nén venlafaxin 75mg giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Nghiên cứu dược & Thông tin thuốc, 2017 Tập 8, số 2, trang 7-12 Nguyễn Thị Minh Huệ, Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Khóa luận tốt nghiệp, Trường Đại học Dược Hà Nội, 2005 Võ Xuân Minh Phạm Thị Minh Huệ, Kỹ thuật nano và liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm 2013: Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Phượng, Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethacin tác dụng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu Khóa luận tốt nghiệp, Trường Đại học Dược Hà Nội, 2006 Tài liệu Tiếng Anh Ayesha sultana, et al., Controlled Porosity Osmotic Pump (Cpop)-An Advanced Delivery System For Cardio Selective β1 Blockers International Journal of Pharmaceutical and Chemical sciences, 2015 4(3): p 336-350 Bahari, L.A., et al., Nano-suspension coating as a technique to modulate the drug release from controlled porosity osmotic pumps for a soluble agent Colloids Surf B Biointerfaces, 2017 153: p 27-33 10 Bhagat Babasaheb, et al, Osmotic drug delivery system: an overview International Journal Of Pharmaceutical research and development, 2014 2(1): p 29-44 11 Bhagat Babasaheb, H.S., Darkunde Sachin, Osmotic drug delivery system: An overview International journal of pharmacy & pharmaceutical research 2014 2(1) 12 Brahma P Gupta, et al., Osmotically Controlled Drug Delivery System with Associated Drugs Journal of Pharmcy and Pharmaceutical Sciences, 2010 13(3): p 571-588 13 Chang, T.-L., et al., Nanocrystal technology for drug formulation and delivery Frontiers of Chemical Science and Engineering, 2015 9(1): p 1-14 14 Chao Wu, Z.Z., et al, Preparation of a push–pull osmotic pump of felodipine solubilized by mesoporous silica nanoparticles with a core–shell structure International Journal of Pharmaceutics, 2014 475: p 298 - 305 15 Chinam Niranjan Patra, et al, Osmotic drug delivery systems: Basics and design approaches Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2013 7(2) 16 E.A Muth, et al., Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine Drug Dev Res, 1991 23: p 191-199 17 F Theeuwes, R.J.S., W.S Mefford, Process for forming outlet passageways in pills using a laser US patent 4088864 A, 1978, 1978 18 Guangjing Li, Y.W., Hongming Chen, Donglei Leng, Panqin Ma, Yanjie Dong, Lifang Gao, Zhonggui He, PPOP - Can semipermeable membranes coating materials influence in vivo performance for paliperidone tri-layer ascending release osmotic pump tablet: In vitro evaluation and in vivo pharmacokinetics study Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015 10(2): p 128 - 137 19 Hanish Patel, et al., A review on osmotic drug delivery system International research journal of pharmacy, 2012 3(40): p 88-94 20 J Shokri, K.A., Cellulose-Medical Pharmaceutical and Electronic Applications, in: Theo Van De Ven, Louis Godbout (Eds.), InTech, 2012, 2012 21 J Shokri, M.H.Z., S Ghanbarzadeh, Z Arash, A Farahani, K Adibkia, Drug Res 2013 63 (2013) 414–419 22 K Raja Rao, et al., Osmotic Controlled Drug Delivery System: A Review International Journal of Pharma And Chemical Research, 2015 1(1): p 31-37 23 Kunal N Patel and DR Tejal A Mehta, A review on oral osmotically driven systems International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2013 5(3): p 1005-1013 24 Mangukia Dhruv K, A.S.R., Patel Chirag J, Patel Jaimin R, Sojitra Ishita S, Formulation and evaluation of self pore forming osmotic tablets of glipizide International research journal of Pharmacy, 2012 IRJP 2012, (4) 25 Morales J.O., W.A.B., McConville J.T., Mechanical Particle-Size Reduction Techniques Formulating Poorly Water Soluble Drugs AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series, vol Springer, New York, NY, 2012 26 Moschwitzer, J.P., Drug nanocrystals in the commercial pharmaceutical development process Int J Pharm, 2013 453(1): p 142-56 27 Padma priya S, Ravichandran V, and Suba V, A Review on Osmotic Drug Delivery System International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2013 4(3): p 810- 821 28 Pandey Shivanand and Viral Devmurari, Osmotic Pump Drug Delivery Devices: From Implant to Sandwiched Oral Therapeutic System International Journal of PharmTech Research, 2010 2(1): p 693-699 29 Patel, H and U Patel, A review on osmotic drug delivery system International research journal of pharmacy, 2012 3(40)(pp): p 88-94 30 Patel, K.N and T.A Mehta, A review on oral osmotically driven systems Vol 2013 996-1004 31 Peltonen, L and J Hirvonen, Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods J Pharm Pharmacol, 2010 62(11): p 1569-79 32 R S Thakor, et al., Osmotic drug delivery systems current scenario Journal of Pharmacy Research, 2010 34: p 771-775 33 R Verma, B.M., S Garg, Drug Dev, Ind Pharm Vol 26 (2000) 695–708 2000 34 R.K Verma, D.M.K., S Garg, J, Controlled Release 79 2002: p 7–27 35 Rajan K Verma, D.M.K., Sanjay Garg, Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems Journal of Controlled Release, 2002 79: p 7-27 36 Rajesh A Keraliya, et al., Osmotic Drug Delivery System as a Part of Modified Release Dosage Form International Scholarly Research Network, 2012: p 1-10 37 Sagar Lahu Sanap and Anand Dayaram Savkare, Controlled porosity osmotic pump: A review International Journal Of Pharmaceutical research and development, 2014 5(12): p 71-80 38 Sardar Mal Yadav, et al., Osmotic drug delivery system: a new approach International Journal of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, 2015 2(1): p 11-25 39 Sharkheliya D Bhupatbhai, S.R., Rajawat S Govind Mithilesh, Jain A Dev, Formulation development and assessment of controlled release bilayered osmotic tablet carrying sulfonylurea class - anti diabetic agent & imperative factors imparting significant impact on drug release International Journal of Research in Pharmacy and Science, 2013 3(2): p 102 - 122 40 Shivanand, P and V Devmurari, Osmotic pump drug delivery devices: From implant to sandwiched oral therapeutic system Vol 2010 693-699 41 Speers, M and C Bonnano, Economic aspects of controlled drug delivery Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Wiley, New York, NY, 1999: p 341– 347 42 Stuti Gupta, R.P.S., Rohitashva Sharma, Renu Kalyanwat, Priyanka Lokwani, Osmotic pumps: A review International Journal of comprehensive pharmacy, 2011 6(1) 43 Tanmoy Ghosh and Amitava Ghosh, Drug Delivery Through Osmotic Systems An Overview Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011 1(2): p 38-49 44 Theeuwes, F., Elementary osmotic pump Journal of Pharmaceutical Sciences, 1975 64(12): p 1987-1991 45 Tuntikulwattana, S., et al., Development and optimization of micro/nanoporous osmotic pump tablets AAPS PharmSciTech, 2010 11(2): p 924-935 46 Verma, R.K and B Mishra, Studies on formulation and evaluation of oral osmotic pumps of nimesulide Pharmazie, 1999 54(1), p 74–75 47 Vyas S.P and Khar R.K, Controlled drug delivery: concept and advances Vallabh prakashan, 2001: p 477-501 48 Zhang, Z., et al., Design and evaluation of a novel floating osmotic pump system J Pharm Pharm Sci, 2009 12(1): p 129-37 PHỤ LỤC Kết quả xây dựng đường chuẩn định lượng captorpil Xây dựng đường chuẩn định lượng captopril bằng phương pháp đo quang theo hướng dẫn ở mục thu kết Bảng 3.16 Hình 3.13 Đợ hấp thụ của dãy dung dịch chuẩn captopril ở bước sóng 212 nm mơi trường HCl 0,1N Nờng đợ (µg/mL) 10 15 20 25 30 Mật độ quang 0,1038 0,2363 0,3266 0,4428 0,5645 0,6685 0.8 0.7 Mật độ quang 0.6 0.5 0.4 y = 0.0224x - 0.002 R² = 0.9984 0.3 0.2 0.1 0 10 15 20 25 Nồng đợ (µg/mL) Đường ch̉n biểu diễn mới tương quan giữa mật độ quang nồng độ captopril 30 35 Kết quả thử hòa tan viên bao captopril % giải phóng Thời gian (giờ) CT1 CT2 CT3 23,89 ± 1,46 16,24 ± 4,24 15,32 ± 6,29 38,54 ± 1,27 29,91 ± 3,54 25,1 ± 6,15 56,17 ± 2,89 42,02 ± 5,3 37,40 ± 5,94 59,65 ± 3,43 53,09 ± 4,11 51,47 ± 4,44 69,03 ± 3,25 59,94 ± 5,01 55,01 ± 3,3 79,99 ± 3,18 74,62 ± 7,32 67,80 ± 4,24 85,83 ± 4,12 76,05 ± 3,54 71,75 ± 6,75 90,64 ± 4,08 85,15 ± 2,33 74,35 ± 5,44 ... ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HẢI HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO ĐƯỜNG ỨNG DỤNG TRONG MÀNG BAO VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ... phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp? ?? thực với các mục tiêu: Bào chế đánh giá số đặc tính của tiểu phân nano đường để sử dụng làm tá dược tạo lỗ xốp cho màng bao. .. bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có kích thước nano 2.3 Phương pháp bào chế 2.3.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano đường Tiểu phân nano đường nghiên cứu bào chế theo phương pháp gồm