Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô nội mạc tử cung giai đoạn I,II tta

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN GIANG CHÂU NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG UNG THƯ BIỂU MÔ NỘI MẠC TỬ CUNG GIAI ĐOẠN I,II LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 Cơng trình hồn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Bùi Diệu PGS.TS Nguyễn Văn Tuyên Phản biện 1: GS TS Trần Thị Phương Mai Phản biện 2: PGS.TS Lê Chính Đại Phản biện 3: PGS.TS Phạm Cẩm Phương Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường Họp tại: Trường Đại Học Y Hà Nội Vào hồi: ……giờ… ngày……tháng……năm 2020 CĨ THỂ TÌM HIỂU LUẬN ÁN TẠI CÁC THƯ VIỆN Thư viện Quốc gia Thư viện Trường Đại Học Y Hà Nội Thư viện thông tin Y học Trung ương GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Tại Việt Nam, ung thư nội mạc tử cung ung thư phổ biến, đứng hàng thứ hai ung thư phụ khoa, sau ung thư cổ tử cung Phương pháp điều trị bệnh ung thư nội mạc tử cung bao gồm phẫu thuật, tia xạ, hóa chất nội tiết Điều trị phẫu thuật phương pháp quan trọng nhất, áp dụng cho phần lớn bệnh nhân giai đoạn sớm Mặc dù ung thư nội mạc tử cung có tiên lượng tương đối tốt, có tỷ lệ thời gian sống thêm sau năm cao từ 70% đến 80%, nhiên để đạt kết điều trị tốt lựa chọn phác đồ điều trị xác định cân nhắc yếu tố tiên lượng vô quan trọng giúp kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân Với mong muốn bệnh ung thư nội mạc tử cung đạt hiệu điều trị cao hơn, tiến hành nghiên cứu gồm hai mục tiêu: Nghiên cứu kết điều trị ung thư biểu mô nội mạc tử cung giai đoạn I, II Đánh giá số yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô nội mạc tử cung Tính cấp thiết đề tài Ung thư nội mạc tử cung ung thư phụ khoa hay gặp nước phát triển Tại Mỹ, ung thư nội mạc tử cung loại ung thư phổ biến ung thư phụ khoa, chiếm 6% ung thư nữ giới Năm 2018, toàn giới ước tính có khoảng 380 nghìn ca ung thư nội mạc tử cung Mỗi năm có bốn nghìn ca mắc khoảng nghìn ca tử vong, đồng thời đứng hàng thứ 11 tỷ lệ mắc loại ung thư Trong năm gần đây, tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng Việt nam Trên giới có nhiều nghiên cứu ung thư nội mạc tử cung phương pháp điều trị, Việt nam có số nghiên cứu ung thư nội mạc tử cung, nhiên thời gian theo dõi chưa dài, việc theo dõi chưa hệ thống đầy đủ, đồng thời số yếu tố tiên lượng chưa đánh giá kỹ Những đóng góp luận án Qua theo dõi 186 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giai đoạn I, II điều trị phương pháp phẫu thuật, phối hợp tia xạ hóa chất, kết nghiên cứu cho thấy điều trị theo phác đồ có 15,1% trường hợp tử vong, 8,1% trường hợp tái phát 16,7% trường hợp di Tỷ lệ thời gian sống thêm không bệnh năm 74,6%, sống thêm toàn năm 79,9% Từ kết này, bác sỹ chuyên ngành cần nghiên cứu đưa phương pháp điều trị hiệu nhằm giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân Luận án chứng minh mối liên quan rõ ràng nhiều yếu tố với tiên lượng bệnh Thể mô bệnh học nội mạc có nguy tử vong cao gấp 4,1 lần thể nội mạc Độ mơ học thấp có nguy tử vong cao gấp 4,9 lần độ mô học cao vừa, nhóm thụ thể ER(-)PR(-) có nguy tử vong cao gấp 24 lần nhóm ER(+)PR(+), có di hạch có nguy tử vong cao gấp 11,9 lần khơng có di hạch Đồng thời phân tích đa biến cho thấy thể mơ bệnh học, thụ thể PR, di hạch yếu tố tiên lượng độc lập ung thư nội mạc tử cung Xác định yếu tố tiên lượng trình điều trị vô quan trọng giúp nâng cao hiệu điều trị Bố cục luận án Luận án gồm 115 trang, chương, đặt vấn đề: trang; chương 1: 33 trang; chương 2: 18 trang, chương 3: 28 trang, chương 4: 30 trang; kết luận hướng nghiên cứu tiếp: trang; đóng góp mới: trang Trong luận án có: 36 bảng, 16 biểu đồ, hình, sơ đồ, 118 tài liệu tham khảo (12 tài liệu tiếng việt, 106 tài liệu tiếng anh) Trong phần tóm tắt luận án, chúng tơi trình bày số nội dung Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Sinh bệnh học di hạch ung thư nội mạc tử cung 1.1.1 Sinh bệnh học ung thư nội mạc tử cung Hiện nay, ung thư biểu nội mạc tử cung chia thành hai thể, loại phụ thuộc loại không phụ thuộc estrogen Loại phụ thuộc estrogen chiếm 75% - 85%, thường xảy người trẻ, tuổi mãn kinh với tiền có sử dụng estrogen khơng kèm progesteron Loại không phụ thuộc estrogen xảy phụ nữ khơng có sử dụng estrogen 1.1.2 Các đường lan tràn ung thư UTNMTC Xâm lấn trực tiếp đường lan tràn chủ yếu bệnh Lan tràn qua vòi trứng hai bên Di theo đường bạch huyết tới hạnh châu bịt bên hạch chủ bụng Di vào âm đạo thường gặp Di theo đường máu cho di tới phổi, gan, não, xương, gặp với tỷ lệ thấp 1.2 Chẩn đoán phân chia giai đoạn ung thư nội mạc tử cung 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ung thư nội mạc tử cung Thăm khám lâm sàng: phát tử cung to, khơng, phát u xâm lấn cổ tử cung túi bịt giai đoạn muộn Đặt mỏ vịt thấy máu dịch qua lỗ cổ tử cung 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ung thư nội mạc tử cung - Siêu âm, chụp cộng hưởng từ giúp đánh giá mức độ xâm lấn tử cung tương đối xác - Giải phẫu bệnh giúp xác định hình thái mô bệnh học, độ mô học Phân loại thể mô bệnh học WHO 2014 nội mạc chiếm tỷ lệ cao số thể nội mạc Phân độ mô học ung thư nội mạc tử cung theo WHO (2003) có ba độ mơ học: độ mơ học biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệt hóa thấp 1.2.3 Phân chia giai đoạn ung thư nội mạc tử cung Theo hiệp hội Sản phụ khoa quốc tế (FIGO) phân loại TNM theo WHO Hiện nay, đời bảng phân loại theo TNM 2017 theo FiGO 2014 1.3 Điều trị UTNMTC số nghiên cứu điều trị UTNMTC giới Phẫu thuật phương pháp điều trị UTNMTC Hiện phương pháp phẫu thuật đại phẫu thuật nội soi, phẫu thuật rôbôt áp dụng sở điều trị Xạ trị phương pháp hữu hiệu thứ hai điều trị bệnh Điều trị hóa chất nội tiết áp dụng bệnh tái phát, di xa 1.3.1 Điều trị phẫu thuật ung thư nội mạc tử cung Ở giai đoạn sớm, phương pháp điều trị chủ yếu phẫu thuật, bao gồm cắt tử cung toàn phần phụ hai bên theo đường bụng mổ nội soi Trong phẫu thuật làm tế bào học dịch rửa phúc mạc vét hạch chậu, hạch chủ bụng có nghi ngờ để xét nghiệm mô bệnh học Sau cắt tử cung hai phần phụ, tử cung xẻ để quan sát đại thể phòng mổ Ở giai đoạn muộn hơn, phẫu thuật sinh thiết mạc nối lớn, sinh thiết nhân di phúc mạc có Vét hạch chậu hai bên vét hạch chủ bụng đóng vai trị quan trọng điều trị phẫu thuật ung thư nội mạc tử cung góp phần đánh giá giai đoạn tiên lượng bệnh Theo số liệu GOG: thường hạch chủ bụng dương tính khi: - Nhiều hạch chậu dương tính - Có di phần phụ - Giai đoạn II, III ung thư xâm lấn 1/3 lớp 1.3.2 Điều trị tia xạ ung thư nội mạc tử cung Có thể điều trị tia xạ đơn tia xạ bổ trợ sau mổ ung thư nội mạc tử cung Các phương pháp bao gồm: tia xạ áp sát mỏm cụt âm đạo, tia xạ vùng chậu, tia xạ toàn ổ bụng 1.3.3 Điều trị hóa chất, hormon điều trị đích ung thư nội mạc tử cung Có nhiều cơng thức đơn hóa chất hay đa hóa chất Hóa chất thường dùng Doxorubicin, Platinum (Cisplatin Cathoplatin) kết hợp với Paclitaxel (Taxol) Nghiên cứu tỷ lệ đáp ứng điều trị progestin giai đoạn có liên quan đến thụ thể nội tiết ER, PR cho kết khác nhau, giai đoạn sớm, tỷ lệ đáp ứng 20,5%, giai đoạn muộn, tỷ lệ đáp ứng 1,4% Khi ER PR dương tính, tỷ lệ đáp ứng 70% Ngược lại, ER PR âm tính, tỷ lệ đáp ứng từ 5% - 15% Sự vắng mặt thụ thể ER, PR với giai đoạn muộn có tỷ lệ đáp ứng thấp Khơng giống progestin, dường Tamoxifen thường có tác dụng với bệnh nhân độ mơ học biệt hóa thấp, thụ thể nội tiết dương tính chưa điều trị nội tiết trước Một số nhận định điều trị nội tiết bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung sau: - Bệnh nhân giai đoạn muộn tái phát thường có đáp ứng điều trị thấp liên quan tới ER, PR - Ung thư biệt hóa cao đáp ứng tốt - Mức PR giảm nhiều giai đoạn muộn - Progestins dùng đường uống đặt buồng tử cung thích hợp bệnh nhân giai đoạn sớm với độ biệt hóa cao 1.4 Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng ung thư nội mạc tử cung Qua theo dõi, phân tích cho thấy nhiều yếu tố ảnh hưởng đến di căn, tái phát sống thêm sau điều trị bệnh, bao gồm tuổi, giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học, độ mô học, mức độ xâm lấn lớp tử cung, xâm lấn mạch máu mạch bạch huyết, di hạch, kích thước u, thụ thể estrogen progesteron 1.4.1 Tuổi Nhiều nghiên cứu ghi nhận tuổi yếu tố tiên lượng độc lập Bệnh ung thư nội mạc tử cung trẻ tuổi có tiên lượng tốt lớn tuổi Các tác giả ghi nhận mức độ tái phát gia tăng bệnh nhân lớn tuổi 1.4.2 Thể mơ bệnh học Có khoảng 10% loại mô bệnh học ung thư dạng nội mạc tử cung, thường có nguy cao tái phát di xa Ngược lại, loại ung thư dạng nội mạc có tiên lượng tốt nhiều 1.4.3 Độ mơ học Các nghiên cứu có kết tương đồng độ mơ học thấp tỷ lệ tái phát tăng lên đồng thời tỷ lệ thời gian sống thêm năm giảm Ung thư biệt hóa xâm lấn tử cung, lan đến cổ tử cung, di hạch chậu tái phát chỗ di xa 1.4.4 Mức độ xâm lấn tử cung Một số quan điểm cho lưới bạch huyết 1/2 lớp tử cung phong phú nên ung thư ăn lan đến lớp làm gia tăng nguy lan tràn khỏi tử cung tái phát Sự liên quan xâm lấn sâu vào lớp với lan tràn khỏi tử cung di hạch chậu khẳng định 1.4.5 Hạch di Là yếu tố quan trọng giai đoạn sớm ung thư nội mạc tử cung Bệnh nhân có hạch di tái phát gấp lần bệnh nhân hạch không bị di Tỉ lệ sống thêm năm bệnh nhân có di hạch chậu 54% tỉ lệ 90% nhóm khơng có di hạch chậu Chính vậy, việc vét hạch kỹ phẫu thuật có giá trị cải thiện thời gian sống thêm bệnh nhân 1.4.8 Tình trạng thụ thể hóc mơn Trong nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy thụ thể estrogen (ER) progesteron (PR) yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô nội mạc tử cung Bệnh nhân dương tính với hai thụ thể có thời gian sống thêm dài bệnh nhân khơng có thụ thể, có di Thụ thể progesteron có giá trị cao thụ thể estrogen mức độ cao tiên lượng tốt 1.4.10 Kích thước khối u Nếu kích thước u < 2cm, tỷ lệ sống thêm năm 98%, u > 4cm tỷ lệ sống thêm năm giảm cịn 84%, u tồn buồng tử cung tỷ lệ sống thêm năm 64% Nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan kích thước khối u với mức độ xâm lấn di hạch 1.4.11 Một số yếu tố khác Ngoài yếu tố trên, nhiều yếu tố khác liên quan mật thiết đến ung thư nội mạc tử cung Sự thiếu biểu beta- catelamin yếu tố dự báo tiên lượng xấu, ngược lại thiếu PTEN yếu tố dự báo tiên lượng tốt giai đoạn sớm Gen P53 thường có tiên lượng xấu, gặp giai đoạn muộn Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu gồm bệnh nhân ung thư biểu mô nội mạc tử cung giai đoạn I,II điều trị bệnh viện K từ năm 1/2010 đến 10/2016 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Bệnh nhân chẩn đoán ung thư biểu mơ nội mạc tử cung Có khẳng định giải phẫu bệnh: ung thư biểu mô nội mạc tử cung tiêu chuẩn vàng Có mơ bệnh học sau phẫu thuật: khối u hạch Khơng có bệnh ung thư khác 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh toàn thân tình trạng nặng Bệnh nhân khơng đủ điều kiện tham gia nghiên cứu, không thu thập đủ thông tin nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu mô tả tiến cứu 2.2.2 Cơng thức tính cỡ mẫu Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mơ tả tiến cứu, số bệnh nhân tối thiểu cần cho nghiên cứu tính là: n=184 bệnh nhân Nghiên cứu tiến hành 186 bệnh nhân 11 2.2.5.3 Đánh giá yếu tố tiên lượng ung thư nội mạc tử cung giai đoạn I, II - Tuổi So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di nhóm tuổi - Kích thước khối u So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh nhóm kích thước khối u - Mức độ xâm lấn tử cung So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh mức độ xâm lấn - Hạch di So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh nhóm có khơng có hạch di - Thể mơ bệnh học So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm không bệnh thể mô bệnh học - Độ mô bệnh học So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh độ mô bệnh học - Thụ thể hormone ER, PR So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh nhóm tình trạng thụ thể hormone: ER(-)PR(-) ER(+)PR(+) - Giai đoạn bệnh So sánh tỷ lệ tử vong, tái phát, di căn, trung bình thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm không bệnh giai đoạn IA, IB, II 12 - Phân tích đa biến yếu tố tiên lượng tìm yếu tố tiên lượng dộc lập 2.2.6 Xử lý số liệu - Số liệu thu được xử lý phần mềm SPSS 16.0 - Sử dụng thuật toán thống kê xác suất để kiểm định giả thuyết khác biệt tìm mối tương quan: - Đơn phân tích: tính thời gian sống thêm sau điều trị phương pháp Kaplan Meier Kiểm định khác giá trị test Logrank - Đa phân tích: Tính tỉ suất nguy theo phương trình hồi qui Cox để xác định yếu tố tiên lượng độc lập Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiến hành 186 bệnh nhân 3.1 Đặc điểm bệnh nhân thời điểm ban đầu 3.1.1 Tuổi Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 57,66 ± 8,33 tuổi Tỷ lệ nhóm tuổi từ 51 đến 65 tuổi chiếm tỷ lệ cao (70,9%), nhóm tuổi 34 tuổi có trường hợp chiếm tỷ lệ thấp (1,1%) 3.1.2 Đặc điểm khối u Khối u có kích thước > 2cm mức độ xâm lấn u ≤ 1/2 lớp chiếm tỷ lệ lớn nhau: 60,8% Kích thước u chiếm tồn buồng tử cung có tỷ lệ thấp nhất: 12,9% 3.1.3 Đặc điểm thể mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc chiếm tỷ lệ cao 86%, thể mơ bệnh học cịn lại chiếm tỷ lệ thấp, tuyến nhày có trường hợp 13 3.1.4 Đặc điểm độ biệt hóa mơ bệnh học Độ mơ học biệt hóa cao chiếm tỷ lệ cao nhất: 43%, độ biệt hóa thấp chiếm tỷ lệ thấp nhất: 22,1% 3.1.5 Tình trạng thụ thể hormone Tỷ lệ ER(+)PR(+) cao (59,7%), sau ER(-)PR(-) chiếm tỷ lệ 26,9% 3.1.6 Tình trạng di hạch Tỷ lệ có di hạch là: 9,1% (17/186) Trong đó: di hạch chủ bụng: 2/17, di hạch chậu hai bên: 3/17 3.1.7 Phân loại giai đoạn bệnh theo FIGO Giai đoạn IA chiếm tỷ lệ cao (51,6%), giai đoạn IB II có tỷ lệ gần tương đương 3.2 Đánh giá kết điều trị UTNMTC 3.2.1 Các phương pháp điều trị UTNMTC Phẫu thuật đơn chiếm 44,6% Phẫu thuật kết hợp xạ trị chiếm tỷ lệ cao (51,1%), phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị chiếm tỷ lệ thấp (4,3%) 3.2.2 Tình hình tử vong sau điều trị Có 28/186 trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 15,1% Trong ngun nhân di 26/28 trường hợp (17 trường hợp di xa, trường hợp di chỗ), có 2/28 trường hợp tử vong già 3.2.3 Tình hình tái phát Tỷ lệ tái phát 8,1%, tái phát hạch ổ bụng chiếm tỷ lệ cao (53,3%) Có 1/15 (6,7%) trường hợp có tái phát hạch ngoại vi 40% u tiểu khung 14 3.2.4 Tình hình di Có 31/186 trường hợp di chiếm tỷ lệ 16,7%, di ổ bụng chiếm tỷ lệ cao (45,2%), tiếp đến di gan (32,3%) Di não chiếm tỷ lệ thấp 6,4% 3.2.5 Thời gian sống thêm 3.2.5.1 Thời gian sống thêm không bệnh Tỷ lệ sống thêm không bệnh năm (DFS ≥ năm) 74,6% Thời gian stkb trung bình là: 70,8 ± 1,9 tháng 3.2.5.2 Thời gian sống thêm toàn Tỷ lệ thời gian sống thêm toàn năm (OS≥ năm) 79,9% Thời gian sống thêm toàn trung bình 71,1 ± 1,8 tháng 3.3 Đánh giá yếu tố tiên lượng ung thư nội mạc tử cung 3.3.1 Liên quan yếu tố tuổi Tỷ lệ tử vong nhóm > 50 tuổi cao nhóm ≤ 50 có ý nghĩa thống kê (p=0,048) Tỷ lệ tái phát di khác hai nhóm tuổi khơng có ý nghĩa thống kê 3.3.2 Liên quan kích thước khối u 3.3.2.1 Tỷ lệ tử vong, tái phát, di nhóm kích thước khối u Tỷ lệ tử vong nhóm có kích thước u chiếm toàn buồng tử cung cao (8/24 trường hợp) Tỷ lệ tử vong khác nhóm kích thước u có ý nghĩa thống kê (p=0,005) 3.3.2.2 Thời gian sống thêm tồn bộ, sống thêm khơng bệnh nhóm kích thước u Thời gian sống thêm khơng bệnh tồn nhóm có kích thước u toàn tử cung thấp nhất, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p1/2 lớp cao nhóm có mức độ xâm lấn ≤ 1/2 lớp có ý nghĩa thống kê, đồng thời nhóm có nguy tử vong cao gấp 4,1 lần (OR=4,1;95%CI(1,7-9,6)), nguy tái phát cao gấp 3,4 lần (OR=3,4;95%CI(1,1-10,4)), nguy di cao gấp 2,5 lần nhóm xâm lấn ≤ 1/2 lớp (OR=2,5;95%CI(1,1-5,5), 3.3.3.2 Thời gian sống thêm tồn bộ, sống thêm khơng bệnh mức độ xâm lấn Thời gian sống thêm khơng bệnh tồn nhóm có mức độ xâm lấn >1/2 lớp thấp nhóm có mức độ xâm lấn ≤ 1/2 lớp có ý nghĩa thống kê (p