cập nhật chẩn đoán và điều trị dậy thì sớm

MỤC LỤC Định nghĩa phân loại dậy sớm 1.1 Định nghĩa 1.2 Phân loại .3 1.2.1 Dậy sớm trung ương 1.2.2 Dậy sớm ngoại biên 1.2.3 Dậy sớm khơng hồn tồn Dịch tễ nguyên nhân 2.1 Dịch tễ 2.2 Nguyên nhân 2.2.1 Dậy sớm trung ương vô .5 2.2.2 Tổn thương hệ thần kinh trung ương 2.2.3 Nguyên nhân di truyền .6 2.2.4 Phơi nhiễm steroid sinh dục mức Đặc điểm lâm sàng dậy sớm 3.1 Dậy sớm trẻ gái .7 3.2 Dậy sớm trẻ trai Đặc điểm cận lâm sàng 4.1 Những thay đổi nồng độ hormon trình dậy 4.1.1 Hormon hướng sinh dục 4.1.2 Hormon sinh dục 11 4.1.3 Các hormon giáp trạng 11 4.1.4 Các tiền chất steroid thượng thận .11 4.1.5 Human chorionic gonadotropin (hCG) .12 4.2 Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh 12 4.2.1 Chụp X-quang tuổi xương 12 4.2.2 Chụp cộng hưởng từ sọ não 13 4.2.3 Siêu âm tử cung - buồng trứng 13 Chẩn đoán 13 5.1 Tiếp cận chẩn đoán 13 5.1.1 Hỏi bệnh 13 5.1.2 Khám lâm sàng: tìm dấu hiệu dậy sớm .14 5.2 Chẩn đoán xác định 15 5.3 Chẩn đoán phân biệt 16 Điều trị dậy sớm trung ương 17 6.1 Điều trị nguyên nhân .17 6.2 Điều trị nội khoa .17 6.2.1 Medroxyprogesterone Acetate Cyproterone Acetate .18 6.2.2 Chất GnRH đồng vận .19 6.3 Theo dõi 24 KẾT LUẬN 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO 26 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1: Đánh giá tăng kích thước tuyến vú lông mu theo Tanner……14 Bảng 2: Đánh giá phát triển phận sinh dục lông mu theo Tanner….15 ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy sớm thường định nghĩa bắt đầu tuổi dậy trước tuổi trẻ trai trước tuổi trẻ gái [1] Q trình dậy có tham gia GnRH vào hoạt động sớm trục vùng đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục gọi dậy sớm trung ương Dậy sớm ngoại biên khơng có tham gia GnRH mà bất thường buồng trứng, tinh hoàn tuyến thượng thận gây tăng nồng độ hormon sinh dục estrogen testosteron [9] Hiện nay, số lượng trẻ bị dậy sớm ngày tăng cao Nó vấn đề quan tâm nghiên cứu giới Việt Nam Tỉ lệ dậy sớm chung hai loại trung ương ngoại biên vào khoảng 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, số trẻ dậy sớm trung ương nhiều gấp lần dậy sớm ngoại biên [5] Từ năm 1969, có nghiên cứu tỷ lệ mắc dậy sớm trung ương dân số nói chung chiếm khoảng 0,6%, số trẻ mắc bệnh trước tuổi chiếm 50% có xu hướng mắc ngày tăng Theo nghiên cứu tác giả Kaplowitz Washington năm 1996 - 2002, tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh lên tới 87% [8] Ở Việt Nam chưa có cơng bố thức tỷ lệ mắc bệnh cộng đồng Có nhiều nguyên nhân dẫn đến dậy sớm trẻ em yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống, chế độ ăn uống, điều kiện sống gia đình… bệnh lý thể [1], [10] Theo tác giả Hoa Kỳ Châu Âu, dậy sớm trung ương vơ có tỷ lệ tới 95% trẻ gái, tìm thấy nguyên nhân chiếm tới 60% trẻ trai Dậy sớm trung ương làm cốt hoá xương sớm khiến trẻ bị lùn trưởng thành Trong trường hợp dậy sớm, chức sinh sản hồn thiện nên trẻ đối mặt với nguy bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ngồi ý muốn phá thai cịn nhỏ tuổi Ngồi thay đổi nhanh chóng thể làm cho trẻ hoang mang, lo lắng ảnh hưởng đến q trình phát triển tâm lý [1], [5] DTS coi bệnh lý nguy hiểm nguyên nhân u não, u ác tính tuyến sinh dục dẫn đến tử vong không phát điều trị kịp thời Hiện nay, phương pháp điều trị dậy sớm bao gồm phẫu thuật, tia xạ điều trị nội khoa để ức chế đặc tính sinh dục phụ trình phát triển dậy thì, cân tâm sinh lý đặc biệt bảo đảm chiều cao trưởng thành giới hạn bình thường [1], [7] Nếu khơng điều trị, trưởng thành có chiều cao thấp trẻ phát triển bình thường tới 20 cm trẻ trai 12 cm trẻ gái [3] Do đó, em xin làm chuyên đề với mục tiêu là: ‘Cập nhật chẩn đoán điều trị dậy sớm trung ương’ NỘI DUNG Định nghĩa phân loại dậy sớm 1.1 Định nghĩa Dậy sớm phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi trẻ trai trước tuổi trẻ gái (hoặc có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi) [1], [9] Định nghĩa mang tính khái qt nên khơng phân biệt dậy sớm trung ương, dậy sớm ngoại biên dậy sớm khơng hồn tồn 1.2 Phân loại 1.2.1 Dậy sớm trung ương Dậy sớm trung ương hay cịn gọi dậy sớm thật dậy sớm phụ thuộc gonadotropin Đây dậy sớm có hoạt động trục đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục Dậy sớm trung ương có đặc trưng phát triển đặc tính sinh dục phụ theo vú, lông mu trẻ gái tinh hồn, dương vật, lơng mu trẻ trai Ở bệnh nhân này, đặc điểm phát triển giới tính phù hợp với giới tính đứa trẻ Dậy sớm trung ương thường nguyên nhân tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến tăng tiết hormon hướng sinh dục (gonadotropin) làm cho quan sinh dục trưởng thành [9] 1.2.2 Dậy sớm ngoại biên Dậy sớm ngoại biên cịn gọi dậy sớm giả dậy sớm khơng phụ thuộc gonadotropin, q trình khơng có vai trò hoạt động trục vùng đồi - tun n, khơng tăng tiết gonadotropin nên khơng có “chín” quan sinh dục Chỉ có phần đặc tính sinh dục phát triển bệnh lý tuyến sinh dục, tuyến thượng thận, làm cho nồng độ hormon sinh dục tăng cao, có tiết mức hormon giới tính (estrogen androgen) từ tuyến sinh dục tuyến thượng thận từ nguồn hormon sinh dục ngoại sinh khác Dậy sớm ngoại biên khối u tế bào mầm vị trí ngồi quan sinh dục gây sản xuất mức hormon sinh dục Dậy sớm ngoại biên tương đồng với giới tính đứa trẻ (đồng giới tính) khơng phù hợp với biểu nam hóa trẻ gái nữ hóa trẻ trai (khác giới tính) [7], [9] * Dậy sớm ngoại biên đồng giới: phát triển đặc tính sinh dục phụ theo chiều hướng phù hợp với giới tính bệnh nhân * Dậy sớm ngoại biên khác giới:  Ở trẻ gái tăng tiết androgen làm phát triển lông mu, âm vật to, bắp phát triển Nguyên nhân tăng sản thượng thận bẩm sinh, u vỏ thượng thận, u buồng trứng nam hoá thường gặp, tuyến thượng thận lạc chỗ  Ở trẻ trai tăng tiết estrogen gây vú to, nguyên nhân u tuyến thượng thận gặp 1.2.3 Dậy sớm khơng hồn tồn Dậy sớm khơng hồn tồn trường hợp có số đặc tính sinh dục phụ xuất sau:  Phát triển vú sớm đơn độc trẻ gái  Phát triển lông mu sớm đơn độc  Kinh nguyệt sớm đơn độc Dậy sớm khơng hồn tồn cần phải theo dõi định kỳ triệu chứng đơn độc dấu hiệu ban đầu dậy sớm trung ương dậy sớm ngoại biên [8], [9] Dịch tễ nguyên nhân 2.1 Dịch tễ Tỉ lệ dậy sớm ước tính chung khoảng từ 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, dậy sớm trung ương nhiều gấp lần dậy sớm ngoại biên [5] Từ năm 1969, có nghiên cứu tỷ lệ mắc dậy sớm trung ương dân số nói chung chiếm khoảng 0,6%, số trẻ mắc bệnh trước tuổi chiếm 50% có xu hướng mắc ngày tăng Theo nghiên cứu báo cáo năm 1977 17.000 trẻ gái Hoa Kỳ độ tuổi từ đến 12 tuổi, có khoảng 8% trẻ gái da trắng 25% trẻ gái da đen Hoa Kỳ có biểu dậy sớm [8]  Chủng tộc: Theo nghiên cứu số tác giả Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc chủng tộc da đen da trắng [10]  Giới: Dậy sớm hay gặp trẻ gái trẻ trai tỷ lệ trai/gái dậy sớm trung ương dao động từ 1/3 đến 1/23 theo nghiên cứu [7], [11] Nghiên cứu tác giả Nguyễn Thu Hương ghi nhận tỷ lệ trẻ gái dậy sớm cao gấp lần trẻ trai [5]  Tuổi Cho đến nay, mốc tuổi để đánh giá dậy sớm trẻ gái thống trước tuổi trẻ trai trước tuổi [1], [9] 2.2 Nguyên nhân 2.2.1 Dậy sớm trung ương vơ Dậy sớm trung ương vô kết trình sản xuất sớm LH, FSH hormon tăng cao huyết mà không phát thấy tổn thương thực thể Loại thường gặp trẻ gái hoàn toàn khỏe mạnh với biểu thường bắt đầu dậy từ - tuổi Dậy sớm trung ương coi vơ phim chụp cắt lớp vi tính hay chụp MRI sọ não khơng phát hình ảnh bất thường khơng tìm ngun nhân khác Theo tác giả Hoa Kỳ châu Âu, hầu hết dậy sớm vơ gặp trẻ gái có tỷ lệ tới 95% trẻ gái dậy sớm, dậy sớm tìm thấy nguyên nhân chiếm tới 60% trẻ trai [9] 2.2.2 Tổn thương hệ thần kinh trung ương Tổn thương thần kinh trung ương nguyên nhân gây dậy sớm trung ương Do chụp MRI sọ não khuyến cáo trường hợp không xuất bất thường thần kinh rõ rệt qua khám lâm sàng Tổn thương thần kinh trung ương trẻ gái dậy sau tuổi thường chiếm tỉ lệ thấp, nhiều tác giả đặt vấn đề có cần thiết chụp MRI sọ não tất trẻ gái sau tuổi hay khơng Tuy nhiên, trẻ gái dậy sớm trung ương trước tuổi khuyến cáo nên chụp MRI sọ não thường quy [9] Những loại hình tổn thương nội sọ gây dậy sớm, bao gồm: * U mơ thừa (hamartoma): u vùng đồi thị (hypothalamic hamartoma) nguyên nhân hay gặp Hamartoma gây dậy sớm, suy giảm nhận thức, động kinh khó điều trị rối loạn hành vi Đây dị tật bẩm sinh lành tính, bất thường gần củ xám thần kinh mô thần kinh tăng sản lạc vị trí, nơi mà tế bào nơron thần kinh tiết hormon giải phóng gonadotropin kích hoạt trục vùng đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục * Các khối u hệ thần kinh trung ương khác hay gặp trẻ trai, bao gồm: u tế bào hình sao, u tế bào màng, u tế bào thần kinh đệm, u tuyến tùng, u tuyến yên, u xơ thần kinh đệm * Chiếu xạ: dậy sớm xạ trị hệ thần kinh trung ương thường có kèm theo thiếu hụt hormon tăng trưởng (GH) cần phải đánh giá GH Nếu xét nghiệm cho thấy thiếu hụt GH, bệnh nhân cần điều trị GH kết hợp với liệu pháp dùng GnRH đồng vận * Các tổn thương hệ thần kinh trung ương khác: dậy sớm có liên quan đến tràn dịch não, u nang, chấn thương, nhiễm trùng thần kinh trung ương khuyết tật bẩm sinh khác giảm sản thần kinh thị giác 2.2.3 Nguyên nhân di truyền Dậy sớm trung ương tổn thương vùng đồi, hầu hết trường hợp khơng tìm ngun nhân trẻ gái, đặc biệt nhóm trẻ từ đến tuổi Người ta phát dậy sớm trung ương liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể hội chứng Williams Beuren đột biến nhiễm sắc thể đoạn nhỏ 7q11.23 Dậy sớm trung ương có liên quan đến yếu tố gia đình chiếm khoảng 30% bệnh nhân Đột biến nghiên cứu nhiều gen Kisspeptin (KISS1) KISS1R (trước gọi GPR54) chứng minh tham gia vào chế sinh bệnh học số trường hợp dậy sớm trung ương [41] Dậy sớm trung ương liên quan đến đột biến gen MKRN3 (protein makorin 3), có hội chứng Prader - Willi, MKRN3 đột biến khơng hoạt động ngun nhân dậy sớm trung ương tự phát 2.2.4 Phơi nhiễm steroid sinh dục mức Những trẻ bị phơi nhiễm với nồng độ cao kéo dài steroid sinh dục máu, ví dụ bệnh nhân mắc hội chứng McCune - Albright tiến triển thành dậy sớm trung ương Đặc điểm lâm sàng dậy sớm Phát triển đặc tính sinh dục phụ đánh giá để xác định nhịp độ chín muồi giới tính (đánh giá theo giai đoạn phát triển Tanner) phát triển dậy Đó giai đoạn phát triển vú trẻ gái, phát triển phận sinh dục trẻ trai phát triển lông mu hai giới 3.1 Dậy sớm trẻ gái Dấu hiệu hay gặp phát triển tuyến vú, thường bên, xuất bên Sau lơng mu, lơng nách xuất hiện, số trường hợp lơng mu, lơng nách xuất đồng thời hay sớm so với phát triển tuyến vú Khi tuyến vú phát triển khoảng đến năm, kinh nguyệt xuất Tốc độ tăng trưởng nhanh thường biểu từ thời kỳ đầu dậy Khi tuyến vú phát triển, tượng núm vú lên bên, sau núm vú to lên rõ, quầng vú rộng thẫm màu dần Thăm khám phận sinh dục phát thấy lông mu không phát triển âm vật chứng quan trọng chứng tỏ tăng nồng độ androgen huyết Niêm mạc âm hộ trở nên hồng ẩm 13 đánh giá xem liệu có tác động đến chiều cao cuối không Tuy nhiên, bệnh nhân có đặc điểm điển hình tuyến vú phát triển sớm tăng hoạt động vỏ thượng thận sớm, khơng cần chụp tuổi xương quan sát lâm sàng ban đầu đủ Tăng tuổi xương lớn khoảng độ lệch chuẩn có nhiều khả dấu hiệu dậy sớm trung ương dậy sớm ngoại biên [9] 4.2.2 Chụp cộng hưởng từ sọ não Kỹ thuật có giá trị cao việc phát tổn thương thần kinh trung ương Chỉ định chụp MRI sọ não trẻ gái có dấu hiệu dậy bắt đầu trước tuổi, nghi ngờ tìm thấy chứng bệnh lý thần kinh Ở trẻ trai dậy sớm, thường tìm thấy hình ảnh tổn thương thần kinh trung ương với tỷ lệ cao hơn, cần chụp MRI sọ não cho tất trẻ trai bị dậy sớm trung ương [9] 4.2.3 Siêu âm tử cung - buồng trứng Siêu âm phát u tuyến thượng thận, buồng trứng, tinh hồn Các số khuyến cáo có giá trị chẩn đốn dậy sớm bao gồm chiều cao tử cung > 34 mm, hình dáng tử cung hình lê, diện nội mạc tử cung (độ đặc hiệu 100%, độ nhạy 42 - 87%), thể tích buồng trứng > 1-3 ml Một nghiên cứu khác ghi nhận đuờng kính ngang tử cung > 1,5 cm thể tích buồng trứng > ml có giá trị chẩn đốn dậy sớm trẻ em [10] Chẩn đoán 5.1 Tiếp cận chẩn đoán 5.1.1 Hỏi bệnh  Thời gian xuất biểu dậy thì: tinh hồn to, lơng mu, vú to, kinh nguyệt  Chiều cao, cân nặng, tốc độ tăng trưởng chiều cao, cân nặng  Tiền sử: 14  Có chấn thương đầu, có bệnh lý cần điều trị hóa trị xạ trị  Tình trạng dậy cha mẹ 5.1.2 Khám lâm sàng: tìm dấu hiệu dậy sớm  Trẻ gái:  Kích thước tuyến vú, phát lơng mu, mụn trứng cá  Đo chiều cao, so sánh với tuổi Bảng 1: Đánh giá tăng kích thước tuyến vú lơng mu theo Tanner [1] Giai Kích thước vú Lơng mu đoạn Núm vú nhỏ, chưa sờ mô Chưa có lơng mu vú Giai đoạn vú phát triển Độ cao Sự phát triển thưa thớt của vú núm vú lông tơ nhạt màu, chủ yếu đồi nhỏ Gia tăng đường kính âm hộ quầng vú Vú lớn hơn, tăng độ cao vú Lông sẫm màu, thô cong quầng vú, khơng có ngăn hơn, lan rộng cách thưa cách đường viền thớt đến vùng mu Sự nhô quầng vú núm Lông vú giống người lớn, mức độ bao phủ nhỏ người lớn Không lan đến bề mặt đùi Vú phát triển hoàn toàn Trưởng thành Tăng số lượng phân bố lông theo chiều ngang, lan đến mặt đùi 15  Trẻ trai:  Kích thước tinh hồn, dương vật, thay đổi bìu  Thay đổi giọng nói, phát lơng mu, mụn trứng cá  Đo chiều cao, so sánh với tuổi Bảng 2: Đánh giá phát triển phận sinh dục lông mu theo Tanner [2] Giai đoạn Sự phát triển phận sinh Lông mu dục Giai đoạn tiền dậy thì: tinh Chưa có lơng mu hoàn V < 4ml, dương vật < 2,5 cm Bìu sậm màu, tinh hồn to Ít lơng quanh gốc dương (V < 10 ml), thay đổi vật, thẳng nhạt màu hình dạng, dương vật 2,5 – 3,2 cm Dương vật dài 3,6 – Nhiều lơng hơn, lơng đen hơn, 4cm, tinh hồn to (V < xoăn lơ thơ quanh gốc 16ml) dương vật Tăng kích thước dương vật Lơng dày hơn, đen xoăn, chiều rộng đầu (4,1 – bắt đầu tiến mặt đùi 4,5 cm), tinh hồn to (V < 25 ml), bìu sậm màu Cơ quan sinh dục người lớn, Lông lan rộng lên phía dương vật > 4,5 cm 5.2 rốn, đen, xoăn rậm Chẩn đoán xác định Chẩn đốn dậy sớm trung ương dựa vào tiền sử, triệu chứng lâm sàng kết xét nghiệm * Tiêu chuẩn chẩn đốn dậy sớm trung ương trẻ gái [9] 16  Biểu dậy sớm trước tuổi có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi  Tăng kích thước tuyến vú từ phân độ Tanner giai đoạn trở lên  Tăng chiều cao + 2SD so với tuổi  Tuổi xương lớn tuổi thực > tuổi  Estradiol huyết > 60 pmol/l  Giá trị LH huyết > 0,3 UI/l, nghiệm pháp kích thích GnRH so với giá trị LH > UI/l * Tiêu chuẩn chẩn đốn dậy sớm trung ương trẻ trai [9]  Xuất biểu dậy trước tuổi  Tăng kích thước tinh hồn bên > ml  Tăng chiều cao + 2SD so với tuổi  Tuổi xương lớn tuổi thực > tuổi  Nghiệm pháp kích thích GnRH so với giá trị LH > UI/l 5.3 Chẩn đốn phân biệt * Dậy ngoại biên  Tinh hoàn nhỏ  LH, FSH thấp giới hạn trước dậy  Testosterone estrogen tăng  Thử nghiệm kích thích GnRH âm tính * Phát triển sớm tuyến vú  Tuyến vú phát triển đơn độc, không kèm theo triệu chứng dậy khác  Thường trẻ gái < tuổi  30 % trẻ nhỏ có phát triển sớm tuyến vú từ lúc sinh  Các trẻ nên theo dõi tháng biểu cảu dậy sớm trung ương * Phát triển lơng mu sớm 17  Xuất lông mu không kèm theo dấu hiệu dậy khác trẻ nhỏ tuổi  Tăng trưởng chiều cao bình thường  17 – OHP, testosterone, DHEAS androstenendione bình thường  Tuổi xương bình thường  Tái khám – tháng * Nang buồng trứng  Có thể có biểu tăng tiết estrogen thoáng qua: tuyến vú to, xuất huyết âm đạo  LH, FSH thấp, giới hạn trước dậy  Thường biến sau – tháng Điều trị dậy sớm trung ương Khi trẻ phát triển dậy sớm, trình trưởng thành xương diễn nhanh hơn, đầu xương đóng sớm dẫn đễn hậu trẻ có chiều cao trưởng thành thấp so với trẻ lứa tuổi Đây hậu lâu dài đáng ý bệnh DTS Việc điều trị làm ngừng tiến triển đặc tính sinh dục phụ đồng thời cải thiện chiều cao trưởng thành trẻ sau [1] 6.1 Điều trị nguyên nhân Điều trị nguyên nhân thứ phát gây dậy sớm trung ương, như: tăng sản thượng thận bẩm sinh, suy giáp Nguyên nhân khối u: cần phẫu thuật sớm kết hợp tia xạ hóa trị liệu u ác tính ( Chú ý: u hamartoma vùng đồi thường lành tính, xâm lấn khơng có định phẫu thuật) Điều trị chất GnRH đồng vận lựa chọn hàng đầu để điều trị dậy sớm trung ương vơ 6.2 Điều trị nội khoa 18 Mục đích điều trị làm ngừng sản xuất hormon hướng sinh dục, ức chế tác dụng hormon sinh dục lên tuyến sinh dục, kết ngăn chặn q trình tiến triển đặc tính sinh dục thứ phát Có loại thuốc điều trị dậy sớm trung ương vô là: medroxyprogesterone acetate, cyproterone acetate chất GnRH đồng vận Trong nghiên cứu tập trung chủ yếu vấn đề điều trị chất GnRH đồng vận [9] 6.2.1 Medroxyprogesterone Acetate Cyproterone Acetate Medroxyprogesterone acetate ức chế việc tiết gonadotropin ức chế GnRH vùng đồi dẫn đến LH, FSH giảm kéo theo estrogen, testosteron giảm có ảnh hưởng trực tiếp đến việc ức chế hình thành đặc tính sinh dục phụ thơng qua 3β - HSD2 Medroxyprogesterone acetate có hoạt tính glucocorticoid ức chế tiết ACTH cortisol, gây thèm ăn dẫn tới tăng cân đáng kể, làm tăng huyết áp có biểu diện mạo hội chứng Cushing Cyproterone acetate sử dụng Hoa Kỳ để điều trị dậy sớm trung ương với thuận lợi bất lợi tương tự medroxyprogesterone acetate [11] Cyproterone acetate có tính chất chống đơng máu, antagonidotropic progestational Cyproterone acetate ức chế trình tiết ACTH nồng độ cortisol huyết tương Trẻ mệt mỏi phản ứng phụ thường gặp, suy hoạt động vỏ thượng thận thứ phát Tác nhân khơng có hoạt tính gluconeogenic nên khơng tạo tác dụng phụ hội chứng Cushing Tuy nhiên, chúng sử dụng số trường hợp bệnh nhân có tác dụng khơng mong muốn trình sử dụng liệu pháp GnRH đồng vận Tác động lâu dài chất khả sinh sản chưa biết đến Đối với việc điều trị dậy sớm trung ương, medroxyprogesterone acetate cyproterone acetate thay liệu pháp GnRH lý nêu [10], [11] 19 6.2.2 Chất GnRH đồng vận Các chất GnRH đồng vận chất tương tự tổng hợp dãy axit amin decapeptide GnRH tự nhiên lựa chọn điều trị cho dậy sớm trung ương thuộc nguyên nhân * Mục đích điều trị: Ngừng phát triển dấu hiệu lâm sàng dậy thì, làm chậm trưởng thành xương cải thiện chiều cao trưởng thành, đáp ứng nhu cầu tâm lý xã hội Việc sử dụng GnRH đồng vận tùy theo trường hợp cụ thể dựa yếu tố như: chiều cao, tốc độ tăng trưởng, chiều cao dự đốn, hồn cảnh tâm lý xã hội trẻ Trong trường hợp cân nhắc tiếp tục theo dõi -6 tháng để có định phù hợp Nên điều trị dậy sớm trung ương trước tuổi để đạt hiệu tăng chiều cao cách tối ưu nhất, cần cá thể hóa điều trị bệnh nhân từ – tuổi, sau tuổi cần cẩn trọng cân nhắc điều trị khơng đạt chiều cao mong muốn mà đạt mục tiêu ức chế đặc tính sinh dục phụ * Cơ chế tác dụng GnRH đồng vận: sau kích thích ban đầu, tác nhân dược lý ức chế sản sinh nhịp tiết LH, FSH ức chế sản xuất hormon sinh dục hình thành giao tử, ngăn chặn tiết gonadotropin sau kích thích sản xuất gonadotropin ban đầu Ban đầu, tác nhân đồng vận liên kết với thụ thể GnRH gonadotropin, sau cạnh tranh với tính gonadotropin GnRH, điều chỉnh làm giảm thụ thể Chế độ hoạt động cặp dược phẩm lựa chọn có đặc hiệu cao tiết gonadotropin mà không can thiệp trực tiếp vào việc giải phóng hormon tuyến yên khác, chất trình tác dụng thuốc tạo gắn kết cạnh tranh GnRH tự nhiên GnRH tổng hợp Các chất GnRH đồng vận có đặc điểm chung thay glycine vị trí số cấu trúc GnRH tự nhiên D amino - 20 acide (D - a.a) glycine thứ 10 biến đổi hay thay nhóm etylamide * Thuốc điều trị: * Đồng vận GnRH sử dụng để điều trị: Goserelin, Leuprorelin (leuprolide), Triptorelin tiêm da – 12 tuần * Triptorelin: tiêm da tuần Khi so sánh liều lượng leuprolide acetate 7,5 mg tháng, 11,25 mg 22,5 mg sau ba tháng cho thấy tỷ lệ đối tượng nghiên cứu bị ức chế dậy chưa đủ dùng liều 7,5 mg (LH đỉnh > IU/L sau test kích thích) năm điều trị cao nhóm điều trị với liều lượng 11,25 mg leuprolide acetate sau ba tháng (7/21 bệnh nhân, 30%), nhóm 22,5 mg leuprolide acetate sau ba tháng (1/13 bệnh nhân, 7,7%) Tuy nhiên, ức chế không đủ gặp năm điều trị thứ hai Không có khác biệt phát triển tuổi xương thay đổi chiều cao dự đoán giai đoạn trưởng thành ba nhóm điều trị Việc bào chế leuprolide acetate tác dụng kéo dài tháng tiếp tục đánh giá nghiên cứu liều lượng sử dụng, bệnh nhân điều trị với liều lượng 11,25 mg 30 mg 36 tháng [11] So với nhóm liều lượng 11,25 mg, nhóm liều lượng 30 mg có nồng độ LH đỉnh trung bình sau nghiệm pháp kích thích thấp Tuy nhiên, hai loại liều lượng trì nồng độ steroid sinh dục mức độ trước tuổi dậy thì, khơng có tiến triển lâm sàng tuổi dậy thuốc dung nạp tốt Triptorelin dùng với liều lượng 11,25 mg ba tháng thời gian 12 tháng nghiên cứu nhãn mở, không làm mù (open label) cho thấy liệu pháp điều trị có hiệu ức chế trục tuyến yên - tuyến sinh dục, điều chứng minh giá trị LH đỉnh sau làm nghiệm pháp kích thích GnRH cịn IU/L 95% số trẻ sau 12 tháng điều trị [9] Tuy nhiên, tác động ức chế estradiol 21 testosteron không thật rõ ràng đạt với việc dùng triptorelin hàng tháng Một loại thuốc có thời gian tác dụng kéo dài histrelin sử dụng tạo ức chế gonadotropin trẻ mắc dậy sớm trung ương Thuốc cấy da, có tác dụng thời gian 12 tháng phép sử dụng Mỹ Trong nghiên cứu đa trung tâm sử dụng thuốc trẻ trai trẻ gái bị dậy sớm trung ương, LH đỉnh estradiol testosteron bị ức chế cách hiệu khơng có tác dụng phụ đáng kể ghi nhận Các liệu nghiên cứu thuốc báo cáo an tồn lâu dài có tính tích cực hiệu [10] Loại thuốc có thời gian tác dụng kéo dài 12 tháng có nhiều ưu điểm giúp bệnh nhân dậy sớm trung ương khơng phải tiêm nhiều lần gây đau đớn bất tiện hàng tháng, đòi hỏi phải thực thủ thuật nhỏ để cấy thuốc da điều trị lấy sau năm Một số nghiên cứu cho thấy hoạt động ức chế que thuốc cấy ghép histalin kéo dài hai năm [11] Ở Việt Nam thường dùng triptorelin tiêm tháng lần (diphereline 3,75 mg hãng Ipsen -Pháp) Liều lượng: ½ lọ trẻ < 20 kg, lọ trẻ ≥ 20 kg Cách dùng: tiêm bắp tuần/ lần Theo nghiên cứu Lê Ngọc Duy cộng Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2013 – 2018 điều trị dậy sớm trung ương, chứng tỏ hiệu liệu pháp điều trị triptorelin làm dừng phát triển dậy thì, giảm nồng độ hormone giới hạn trước dậy đặc biệt cải thiện chiều cao trưởng thành dự đoán hầu hết trẻ nhóm nghiên cứu Về tăng chiều cao trưởng thành dự đoán cho thấy: chiều cao dự đoán ban đầu (trước điều trị) 153,06 ± 6,99 cm, chiều cao di truyền 155,61 ± 3,34 cm chiều cao dự đoán lúc trưởng thành (sau điều trị) 158,60 ± 6,45 cm Mức độ tăng chiều cao dự báo trước sau điều trị trung bình 4,91 ± 2,86 cm Chiều cao dự báo tăng nhiều nhóm bắt đầu điều trị tuổi trung bình 10,40 ± 22 3,7 cm, nhóm trẻ từ – tuổi chiều cao tăng trung bình 6,13 ± 3,85 cm đặc biệt nhóm tuổi có kinh nguyệt tăng chiều cao sau điều trị [3] Các thuốc ban đầu làm tăng tiết gonadotropin tuyến yên sau ức chế Đối với bệnh nhân nữ, đặc biệt có dậy hồn tồn, máu âm đạo Vì vậy, điều trị cần phải ý vấn đề * Theo dõi, đánh giá đáp ứng điều trị  Thay đổi giảm tính khí bất thường dấu hiệu ức chế gonadotropin thành công Nếu trẻ bị máu âm đạo, nên giảm thời gian lần tiêm  Ngừng phát triển đặc tính sinh dục thứ phát  Thể tích tử cung tinh hoàn ngừng phát triển nhỏ lại  Tốc độ tăng trưởng chiều cao trở mức trước dậy  Ngừng tiến triển trưởng thành xương  Nồng độ estradiol, testosterone gonadotropin trở mức bình thường  Nghiệm pháp GnRH đạt ức chế hoàn toàn sau -6 tháng điều trị * Nếu không đáp ứng, lựa chọn biện pháp sau:  Rút ngắn khoảng cách tiêm GnRH cịn ½ thời gian khuyến cáo  Tăng liều GnRH lên gấp đôi (chú ý đảm bảo đồng ý gia đình vệnh nhân)  Thêm cyproterone acetat liều thấp (25mg), có ức chế thượng thận Vì vậy, cần phải ý suy thượng thận cấp phải hướng dẫn có tình trạng cấp cứu xảy * Thời gian điều trị: đến tuổi trung bình dậy Quyết định dừng điều trị tùy thuộc vào trường hợp bệnh nhân cụ thể, nhiên dừng thuốc khi: tuổi thực khoảng 11 tuổi, tuổi xương khoảng 23 12 tuổi đạt mục đích điều trị Các yếu tố tác động khác để định ngừng thuốc bao gồm tuổi trẻ, tuổi xương, chiều cao dự đốn mong muốn có tiến triển dậy giống bạn trang lứa * Chụp X-quang cổ tay bàn tay trái để đánh giá tuổi xương định kỳ hàng năm, nhằm giám sát tiến triển tuổi xương [9] Nếu trường hợp lâm sàng tiến triển theo xu hướng thuận lợi bệnh nhân theo dõi chặt chẽ, việc chụp tuổi xương thực năm/lần Hiệu điều trị: Hội nghị đồng thuận quốc tế gồm hội Nội tiết Nhi khoa Lawson Wilkins hội Nội tiết Nhi khoa Châu Âu xem xét lại tất tài liệu giới với liệu y học chứng sử dụng GnRH để xác định việc sử dụng thích hợp thuốc điều trị cho lứa tuổi DTS đưa kết luận sau [9]:  Sử dụng chất GnRH đồng vận có lợi ích việc tăng chiều cao trưởng thành dự đốn trẻ có khởi phát DTSTƯ sớm (trẻ gái tuổi) thường không khuyến cáo sau độ tuổi  Các thay đổi tâm lý thể chất trẻ bị DTSTƯ điều trị chất GnRH đồng vận cần nghiên cứu thêm  Việc sử dụng chất GnRH đồng vận không làm tăng cân suy giảm mật độ khoáng xương kéo dài  Việc sử dụng chất GnRH đồng vận cho trường hợp khác kết hợp với DTSTƯ mục đích tăng chiều cao trưởng thành trẻ em thấp lùn vô kết hợp với điều trị GH trẻ em không khuyến khích  Các yếu tố tâm lý xã hội lo lắng cha mẹ ảnh hưởng xấu đến sức khỏe trẻ nên cần phải đánh giá để định điều trị GnRH đồng vận Mặc dù DTS có liên quan đến béo phì, việc điều trị lâu dài GnRH đồng vận dường không gây làm trầm trọng thêm bệnh béo phì giai 24 đoạn tuổi vị thành niên hay trưởng thành 6.3 Theo dõi Theo dõi chiều cao, cân nặng, tốc độ tăng trưởng chiều cao, đặc tính sinh dục phụ, nồng độ estradiol (gái), testosterone (trai), LH, FSH kích thước tử cung, buồn trứng sau – tháng năm để chắn trình dậy ức chế Đánh giá tuổi xương năm lần Đánh giá ức chế dậy nghiệm pháp GnRH sau – tháng điều trị năm 25 KẾT LUẬN Dậy sớm trung ương vấn đề quan tâm nghiên cứu giới Việt Nam, tỷ lệ mắc ngày tăng cao Bệnh thường gặp trẻ gái Ở trẻ gái, có tới 95% dậy sớm trung ương vơ căn, tìm thấy nguyên nhân chiếm tới 60% trẻ trai Chẩn đoán dậy sớm trung ương xác định dựa vào tiền sử, triệu chứng lâm sàng kết xét nghiệm Hiện nay, chẩn đốn khơng có cập nhật Tuy nhiên, nên chụp MRI sọ não cách hệ thống trẻ chẩn đốn dậy sớm trung ương để tránh bỏ sót nguyên nhân tổn thương não Điều trị dậy sớm trung ương bao gồm: phẫu thuật, xạ trị điều trị nội khoa Điều trị chất GnRH đồng vận lựa chọn hàng đầu để điều trị dậy sớm trung ương vơ Thuốc điều trị Việt Nam sử dụng triptorelin có hiệu điều trị tốt Một loại thuốc có thời gian tác dụng kéo dài histrelin sử dụng tạo ức chế gonadotropin trẻ mắc dậy sớm trung ương Thuốc cấy da, có tác dụng thời gian 12 tháng phép sử dụng Mỹ Thuốc nhiều ưu điểm giúp bệnh nhân dậy sớm trung ương khơng phải tiêm nhiều lần gây đau đớn bất tiện hàng tháng, đòi hỏi phải thực thủ thuật nhỏ để cấy thuốc da điều trị lấy sau năm Trong trường hợp dậy sớm, chức sinh sản hồn thiện nên trẻ đối mặt với nguy bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ngồi ý muốn phá thai cịn nhỏ tuổi DTS coi bệnh lý nguy hiểm nguyên nhân u não, u ác tính tuyến sinh dục dẫn đến tử vong Do đó, cần phát sớm, chẩn đốn điều trị kịp thời 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2015), “Dậy sớm trung ương”, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh thận – tiết niệu, NXB Y học, Hà Nội, tr 648 - 654 Huỳnh Thị Vũ Quỳnh, Phạm Lê Anh, Phạn Thị Minh Hồng cs (2017), “Giá trị LH, FSSH tỉ số LH/FSH chẩn đốn dậy sớm trung ương”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tr 166 – 174 Lê Ngọc Duy (2018), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị dậy sớm trung ương”, Luận án Tiến sĩ Y học, trường Đại học Y Dược Hà Nội Nguyễn Thu Nhạn, Nguyễn Thị Phượng (2019), “Dậy sớm trung ương”, Bệnh nội tiết – chuyển hóa – di truyền, Nhà xuất Y học, tr 126 – 135 Nguyễn Thu Hương (2005), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng nguyên dậy sớm trẻ em bệnh viện Nhi Trung ương”, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội, tr 53 - 70 Nguyễn Phương Khanh, Huỳnh Thoại Loan (2014), “Đặc điểm trường hợp dậy sớm trung ương Bệnh viện Nhi Đồng từ năm 2018 đến nay”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tr 166 – 174 Tiếng Anh Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al (2009), “Consensus statement on the use of gonadotropin - releasing hormone analogs in children”, Pediatrics, 123(4), p 752 - 762 Kaplowitz P (2004), “Clinical characteristics of 104 children referred for evaluation of precocious puberty”, J Clin Endocrinol Metab, p 36 - 44 Luigi G, Wassim Chemaitilly (2016), “Disorders of Pubertal Development”, Nelson Textbook of Pediatric, 20th edition, Chapter 562, pp 2656 - 2662 27 10 Mark AS (2008), “Puberty and Its Disorders in the Female”, Pediatric Endocrinology, Saunders, 3rd edition, Chapter 14, p 531 - 540 11 Mul D, Hughes I A (2008), “The use of GnRH agonists in precocious puberty”, European Journal of Endocrinology, 15(9), p 12 - 19 12 Silverman LA, Neely EK, Kletter GB et al (2015), “Long - Term Continuous Suppression with Once - Yearly Histrelin Subcutaneous Implants for the Treatment of Central Precocious Puberty: A Final Report of a Phase Multicenter Trial”, J Clin Endocrinol Metab, 6(1), p.41 - 47 ... biệt dậy sớm trung ương, dậy sớm ngoại biên dậy sớm khơng hồn tồn 1.2 Phân loại 1.2.1 Dậy sớm trung ương Dậy sớm trung ương hay cịn gọi dậy sớm thật dậy sớm phụ thuộc gonadotropin Đây dậy sớm. .. dõi tiến triển định điều trị dậy sớm, trường hợp dậy sớm trung ương vơ trẻ gái Khi tuổi xương tăng cao so với tuổi thực tuổi tiêu chuẩn chẩn đoán quan trọng để chẩn đốn dậy sớm Nếu tuổi xương... đen, xoăn rậm Chẩn đoán xác định Chẩn đốn dậy sớm trung ương dựa vào tiền sử, triệu chứng lâm sàng kết xét nghiệm * Tiêu chuẩn chẩn đốn dậy sớm trung ương trẻ gái [9] 16  Biểu dậy sớm trước tuổi