Da là một cơ quan miễn dịch lớn. Nó bao gồm các tế bào sừng keratinocytes đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bằng cách sản xuất một loạt các cytokines. Nó cũng chứa các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào Langerhans) liên kết với các tế bào miễn dịch T trong lớp hạ bì và cung cấp một môi trường tối ưu cho sự cảm ứng của phản ứng miễn dịch. Một số rối loạn da xảy ra là hậu quả của sự mất cân bằng trong con đường miễn dịch.
DIỄN ĐÀN 82 723, / ( / ,1(85,1 2, , / ,1(85,1 ,1 , ,7256 TS.BS Đỗ Thị Thu Hiền Da quan miễn dịch lớn Nó bao Ø Các tác nhân gây viêm da tiếp xúc chỗ gồm tế bào sừng keratinocytes đóng vai - Diphencyprone trị quan trọng phản ứng miễn dịch Diphenylcyclopropenone (DPC) cách sản xuất loạt cytokines Nó chứa tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào Langerhans) liên kết với tế bào miễn dịch T lớp hạ bì cung cấp môi trường tối ưu cho cảm ứng phản ứng miễn dịch Một số rối loạn da xảy hậu cân đường miễn dịch Thuốc điều hoà miễn dịch chỗ - Squaric acid dibutyl este (SADBE) Ø Các chất kích thích miễn dịch (Immunostimulators) - Imiquimod Ø Các thuốc tái biểu mô khác - Calcipotriene - Anthralin chất có tác dụng điều chỉnh đáp ứng miễn - Kẽm dịch cục da, làm thay đổi đáp ứng miễn - Interferon bôi dịch chỗ bơi lên da Chúng - Interferon tiêm nội tổn thương kích thích (immunostimulation) ức chế (immunosupression) phản ứng miễn dịch Chúng phân loại thành chất điều hịa miễn dịch steroid khơng steroid Nội dung viết đề cập đến thuốc điều hịa miễn dịch chỗ khơng steroid, cụ thể thuốc ức chế calcineurin bôi chỗ Phân loại tác nhân điều hịa miễn dịch khơng steroid Ø Nhóm Macrolactums - tacrolimus - pimecrolimus - sirolimus - ABT-281 Thuốc ức chế calcineurin chỗ Thuốc ức chế calcineurin chỗ (Topical calcineurin inhibitors -TCI) gồm loại mỡ tacrolimus (hàm lượng 0,1% 0,03%) kem pimecrolimus (hàm lượng 1%) Hai loại phân loại chất điều hòa miễn dịch Thuốc tác động lên hệ miễn dịch nhằm giảm tượng viêm da Tacrolimus Pimecrolimus ức chế chất hóa học tên calcineurin chất hoạt hóa tượng viêm da làm cho da ngứa đỏ 2.1 Phân loại Thuốc ức chế calcineurin bao gồm loại chính: - Tacrolimus (FK506) macrolide khơng có hoạt tính kháng sinh tạo từ vi khuẩn Streptomyces Số 26 (Tháng 08/2018) DA LIỄU HỌC DIỄN ĐÀN Tsukubaensis, dạng uống, tiêm tĩnh mạch bôi Trong ống nghiệm, tế bào Langerhans chỗ Thuốc mỡ bơi chỗ Tacrolimus có hai hàm phân lập từ tế bào da người, tacrolimus làm lượng 0.03% 0.1% giảm hoạt động kích thích đến tế bào T - Pimecrolimus dẫn xuất ascomycin Tacrolimus có tác dụng ức chế giải phóng Ascomycin macrolide có cấu trúc chế tác chất gây viêm từ dưỡng bào da, bạch cầu dụng tương tự tacrolimus, tạo từ vi khuẩn kiềm bạch cầu toan streptomycetius, biết đến tên SDZ ASM Ở động vật, thuốc mỡ tacrolimus ngăn chặn 981 Kem bơi chỗ pimecrolimus có làm phản ứng viêm dạng viêm da thí nghiệm lượng 1% tự phát tương tự với viêm da địa người 2.2 Cơ chế tác dụng Thuốc mỡ tacrolimus không làm giảm độ dầy - Cơ chế điều hòa miễn dịch, chống viêm Thuốc ức chế calcineurin chỗ chất điều hịa miễn dịch chỗ, có tác dụng chống viêm hàng thứ sau corticoid Tacrolimus ức chế đường truyền phụ thuộc canxi tế da không gây teo da động vật - Cơ chế tác dụng thuốc viêm da địa (CDCĐ) Cơ chế tác dụng TCI viêm da địa bao gồm: bào T, ngăn chặn chép tổng hợp + Ức chế hoạt hóa tế bào T phụ thuộc calcinerin interleukin IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 GM-CSF, + Ức chế sản xuất cytokine tiền viêm TNF-α IFN-γ chất trung gian gây viêm chất trung gian gây viêm bệnh viêm da địa Hình 1: Cơ chế tác dụng tacrolimus/cyclosporine viêm da địa DA LIỄU HỌC Số 26 (Tháng 08/2018) DIỄN ĐÀN + Tác động hoạt động tế bào mastocyte - Hấp thu + Giảm số lượng khả kích hoạt Hầu hết bệnh nhân viêm da địa tế bào có tua thượng bì (epidermal dendritic cell) (người lớn trẻ em) điều trị thuốc mỡ Trong VDCĐ, lympho-T tiếp xúc với tacrolimus đơn độc lặp lại (0,03 - 0,1%) có kháng nguyên, lượng Calcium (Ca++) nội tế nồng độ máu 98,8%) với protein huyết tương xem khơng có liên quan mặt lâm sàng - Chuyển hoá Chuyển hoá tacrolimus da người chưa biết Tacrolimus có thể chuyển hố hồn tồn gan qua CYP3A4 - Thải trừ Khi tiêm tĩnh mạch, tacrolimus có tỉ lệ độ Dữ liệu lâm sàng cho thấy nồng độ thải thấp Độ thải toàn thể trung bình tacrolimus tuần hồn thể sau dùng vào khoảng 2,25 l/giờ Độ thải gan da thấp đo thấy tacrolimus có thể giảm đối thống qua tượng bị suy gan nặng, đối tượng Số 26 (Tháng 08/2018) DA LIỄU HỌC DIỄN ĐÀN điều trị thuốc có khả ức chế CYP3A4 TCI có tác dụng giảm viêm tốt bôi ngày Với thuốc mỡ bôi chỗ lặp lại, thời gian bán hủy lần Ở giai đoạn ổn định, TCI khuyên dùng trung bình tacrolimus ước lượng 75 2-3 lần tuần để phòng tái phát Nghiên người lớn 65 trẻ em cứu cho thấy sử dụng TCI theo liều trì 2.4 So sánh tác dụng chống viêm TCI với corticoid bôi chỗ liên tục năm khơng gây tác dụng phụ cho bệnh nhân TCI không khuyên dùng tổn thương nhiễm trùng giai đoạn nhiễm trùng cấp tính Tacrolimus 0.1% có tác dụng chống viêm ngang với hydrocortisone butyrate 0.1% (TCS nhóm V), Tacrolimus 0.03% có tác dụng chống viêm hydrocortisone butyrate 0.1% 2.5.2 Các bệnh da khác có biểu viêm (chưa FDA thức cấp phép) mạnh hydrocortisone acetate 1% (TCS nhóm - Vảy nến, đặc biệt vảy nến mặt (psoriasis) VII) TCI bôi chỗ thương tổn không - Viêm da dầu (seborrheic dermatitis) nhiễm trùng cịn có tác dụng làm giảm số lượng tụ - Lichen phẳng (lichen planus) cầu vàng da tác dụng giảm viêm giảm - Lichen xơ teo (lichen sclerosus) tổn thương hàng rào bảo vệ da - Bạch biến (vitiligo) 2.5 Chỉ định điều trị 2.5.1 Viêm da địa (được FDA cấp phép) TCI FDA cấp phép cho điều trị viêm da - Lupus ban đỏ có tổn thương da (cutaneous lupus erythematosus) - Vảy phấn alba (pityriasis alba) địa người lớn trẻ em > tuổi Tacrolimus - Á vảy nến (parapsoriasis) 0.03% pimecrolimus 1% định dùng - Vảy phấn đỏ nang lông (pityriasis rubra pilaris) cho trẻ em 2-15 tuổi Tacrolimus 0.1% - Viêm da mủ hoại thư định dùng cho người lớn từ 16 tuổi trở lên - Necrobiosis lipodica Một số chứng từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy tính an tồn hiệu tacrolimus 0.03% trẻ em tuổi bao gồm trẻ sơ sinh tính hiệu vượt trội tacrolimus 0.1% so với tacrolimus 0.03% sử dụng trẻ em Tuy nhiên khuyến cáo khơng thức cần có nhiều nghiên cứu để kiểm chứng - Pemphigoid thể niêm mạc (ocular mucous membrane pemphigoid) - Pemphigus thông thường (ocular pemphigus vulgaris) 2.6 Chống định Chống định corticoid trường hợp sau: VDCĐ Quá mẫn với nhóm macrolide nói chung, với tacrolimus với tá dược thuốc kháng trị với corticoid, vùng da nhạy cảm Chú ý đề phòng thận trọng lúc dùng TCI lựa chọn sử dụng thay cho (mặt, hậu môn sinh dục, nếp gấp), bệnh nhân bị Bệnh nhân bị VDCĐ dễ mắc nhiễm trùng teo da bơi corticoid, bệnh nhân có tiền sử bơi da Nếu có diện nhiễm trùng da corticoid lâu dài liên tục lâm sàng, nên cân nhắc nguy lợi ích việc DA LIỄU HỌC Số 26 (Tháng 08/2018) DIỄN ĐÀN sử dụng thuốc mỡ tacrolimus Mặc dù chưa thiết lập mối quan hệ nhân quả, trường hợp gặp bệnh lý ác tính bao gồm bệnh lý ác tính da bạch huyết báo cáo bệnh nhân dùng thuốc mỡ tacrolimus Trong thời gian sử dụng thuốc mỡ tacrolimus, nên hạn chế tiếp xúc da với ánh sáng tự nhiên ánh sáng nhân tạo Thuốc mỡ tacrolimus dùng da mà không bị hút quần áo Bệnh nhân bị hội chứng Netherton báo cáo có gia tăng nồng độ tacrolimus máu sau dùng thuốc mỡ tacrolimus chỗ Nên cân nhắc khả tăng hấp thu vào thể với tacrolimus sau dùng thuốc mỡ tacrolimus chỗ bệnh nhân có hội chứng Netherton Chưa đánh giá độ an toàn thuốc mỡ tacrolimus bệnh nhân bị chứng đỏ da toàn thân Nếu dấu hiệu, triệu chứng viêm da địa không cải thiện, việc sử dụng tiếp nên cân nhắc 2.7 Tác động thuốc lái xe vận hành máy móc: Khơng ảnh hưởng 2.8 Lúc có thai lúc nuôi bú Việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus chưa nghiên cứu phụ nữ có thai Thuốc mỡ Tacrolimus nên dùng thời kỳ mang thai thấy lợi ích cao nguy Tacrolimus tiết vào sữa mẹ sau dùng đường toàn thân Nên thận trọng sử dụng thuốc mỡ Tacrolimus thời kỳ cho bú 2.9 Tương tác thuốc Thuốc mỡ tacrolimus dùng bôi chỗ da Việc sử dụng đồng thời với chế phẩm dùng da khác, với liệu pháp điều trị tia tử ngoại chưa nghiên cứu 2.10 Tác dụng phụ TCI Bảng: Các phản ứng phụ xem xét liệt kê: Các rối loạn chung tình trạng vị Viêm da vị trí dùng thuốc Ban đỏ vị trí dùng thuốc trí dùng thuốc: Kích ứng vị trí dùng thuốc Phù nề vị trí dùng thuốc* Đau vị trí dùng thuốc Dị cảm vị trí dùng thuốc Ngứa vị trí dùng thuốc Phản ứng vị trí dùng thuốc Nóng vị trí dùng thuốc Nhiễm vi khuẩn ký sinh trùng Nhiễm trùng da nguyên nhân cụ thể không bị giới hạn chàm bội nhiễm herpes, viêm nang lông, herpes simplex (herpes môi), nhiễm vi rus Herpes, ban mụn nước dạng thủy đậu Kaposi* Đang nghiên cứu thêm: Tăng mức độ hấp thu thuốc* (xem phần Chú ý đề phòng Thận trọng lúc dùng) Rối loạn chuyển hóa dinh dưỡng: Khơng dung nạp cồn Rối loạn hệ thống thần kinh: Cảm giác rát bỏng Tăng cảm giác Rối loạn tổ chức da mô da: Mụn trứng cá* Ngứa Rosacea* Bảng 1: Các tác dụng phụ thuốc TCI Số 26 (Tháng 08/2018) DA LIỄU HỌC DIỄN ĐÀN Những phản ứng ngoại ý liệt kê TCI sử dụng kết hợp với corticoid bôi theo dõi suốt trình làm thử nghiệm chỗ theo nhiều cách, dùng kết hợp lâm sàng sau sử dụng thị trường (*: (corticoid bôi chỗ dùng đợt cấp, ghi nhận sau sử dụng thị trường, # thuật ngữ sau trì TCI để phòng tái phát) quy định MedDRA Ở giai đoạn ổn định, TCI khuyên dùng Chú ý: Phản ứng chỗ gây cảm giác bỏng rát ngứa thường gặp sử dụng lần đầu, xảy phản ứng chỗ, cần tư vấn bệnh nhân bôi mỏng thuốc thưa hơn, sau vài lần biểu Theo khuyến cáo Hội da liễu Mỹ (AAD): Khơng có chứng việc tăng tỷ lệ nhiễm virus da sử dụng TCI liên tục ngắt quãng Do thiếu nghiên cứu tính an tồn TCI sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho bệnh nhân nguy lý thuyết xảy sử dụng TCI năm liên tục Tại thời điểm tại, không khuyến cáo việc kiểm tra định kỳ nồng độ máu tacrolimus pimecrolimus bệnh nhân sử dụng loại thuốc 2.11 Liều lượng cách dùng Tuổi 2-3 lần tuần để phịng tái phát 2.12 Q liều Khơng có báo cáo phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus liều TÀI LIỆU THAM KHẢO Gutfreund K., Bienias W., et all (2013),Topical calcineurin inhibitors in dermatology Part I: Properties, method and e ectiveness of drug use Postepy Dermatol Alergol, Vol 30(3): 165–169 Kwiatkowska B and Maślińska M (2012), Macrolide Therapy in Chronic In ammatory Diseases, Mediators In amm Lin AN (2010), Innovative use of topical calcineurin inhibitors, Dermatol Clin Vol 28(3):535-45 Sehgal VN, Srivastava G, Dogra S (2008), Tacrolimus: approved and unapproved dermatologic Dùng thuốc trẻ em (từ tuổi trở lên): Trẻ từ đến 15 tuổi dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% pimecrolimus 1% sequential literature survey: part II Skinmed, Vol 7(2):73-7 Vidal Việt Nam 2016 Dùng thuốc người lớn (từ 16 tuổi trở lên): Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% 0,1% pimecrolimus 1% Liều lượng cách dùng Bôi đến hai lần ngày vùng da bị tổn thương TCI có tác dụng giảm viêm tốt bôi ngày lần DA LIỄU HỌC indications/uses-physician’s Số 26 (Tháng 08/2018) DIỄN ĐÀN Những phản ứng ngoại ý liệt kê TCI sử dụng kết hợp với corticoid bôi theo dõi suốt trình làm thử nghiệm chỗ theo nhiều cách, dùng kết hợp lâm sàng sau sử dụng thị trường (*: (corticoid bôi chỗ dùng đợt cấp, ghi nhận sau sử dụng thị trường, # thuật ngữ sau trì TCI để phịng tái phát) quy định MedDRA Ở giai đoạn ổn định, TCI khuyên dùng Chú ý: Phản ứng chỗ gây cảm giác bỏng rát ngứa thường gặp sử dụng lần đầu, xảy phản ứng chỗ, cần tư vấn bệnh nhân bôi mỏng thuốc thưa hơn, sau vài lần biểu Theo khuyến cáo Hội da liễu Mỹ (AAD): Khơng có chứng việc tăng tỷ lệ nhiễm virus da sử dụng TCI liên tục ngắt quãng Do thiếu nghiên cứu tính an toàn TCI sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho bệnh nhân nguy lý thuyết xảy sử dụng TCI năm liên tục Tại thời điểm tại, không khuyến cáo việc kiểm tra định kỳ nồng độ máu tacrolimus pimecrolimus bệnh nhân sử dụng loại thuốc 2.11 Liều lượng cách dùng Tuổi 2-3 lần tuần để phòng tái phát 2.12 Q liều Khơng có báo cáo phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus liều TÀI LIỆU THAM KHẢO Gutfreund K., Bienias W., et all (2013),Topical calcineurin inhibitors in dermatology Part I: Properties, method and e ectiveness of drug use Postepy Dermatol Alergol, Vol 30(3): 165–169 Kwiatkowska B and Maślińska M (2012), Macrolide Therapy in Chronic In ammatory Diseases, Mediators In amm Lin AN (2010), Innovative use of topical calcineurin inhibitors, Dermatol Clin Vol 28(3):535-45 Sehgal VN, Srivastava G, Dogra S (2008), Tacrolimus: approved and unapproved dermatologic Dùng thuốc trẻ em (từ tuổi trở lên): Trẻ từ đến 15 tuổi dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% pimecrolimus 1% sequential literature survey: part II Skinmed, Vol 7(2):73-7 Vidal Việt Nam 2016 Dùng thuốc người lớn (từ 16 tuổi trở lên): Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% 0,1% pimecrolimus 1% Liều lượng cách dùng Bôi đến hai lần ngày vùng da bị tổn thương TCI có tác dụng giảm viêm tốt bơi ngày lần DA LIỄU HỌC indications/uses-physician’s Số 26 (Tháng 06/2018) ... làm giảm độ dầy - Cơ chế điều hòa miễn dịch, chống viêm Thuốc ức chế calcineurin chỗ chất điều hịa miễn dịch chỗ, có tác dụng chống viêm hàng thứ sau corticoid Tacrolimus ức chế đường truyền phụ... da vị trí dùng thuốc Ban đỏ vị trí dùng thuốc trí dùng thuốc: Kích ứng vị trí dùng thuốc Phù nề vị trí dùng thuốc* Đau vị trí dùng thuốc Dị cảm vị trí dùng thuốc Ngứa vị trí dùng thuốc Phản ứng... tượng Số 26 (Tháng 08/2018) DA LIỄU HỌC DIỄN ĐÀN điều trị thuốc có khả ức chế CYP3A4 TCI có tác dụng giảm viêm tốt bôi ngày Với thuốc mỡ bôi chỗ lặp lại, thời gian bán hủy lần Ở giai đoạn ổn định,