Hội chứng Fragile X

Hội chứng Fragile X (Fragile X Syndrome - FXS) là một rối loạn di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự phát triển tâm thần và có tỷ lệ mắc phải cao. Gen FMR1 đột biến qua sự gia tăng số lần lặp lại của bộ ba nucleotide CGG tại vùng 5’ UTR (5’ unstranlated region), hậu quả là tình trạng giảm hoặc không được biểu hiện gen dẫn đến thiếu hụt protein FMR (FMRP).

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(1), 11-14, 2015 HỘI CHỨNG FRAGILE X Tóm tắt Hội chứng Fragile X (Fragile X Syndrome - FXS) rối loạn di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, ảnh hưởng nghiêm trọng đến phát triển tâm thần có tỷ lệ mắc phải cao Gen FMR1 đột biến qua gia tăng số lần lặp lại ba nucleotide CGG vùng 5’ UTR (5’ unstranlated region), hậu tình trạng giảm khơng biểu gen dẫn đến thiếu hụt protein FMR (FMRP) Sự thay đổi mức độ biểu FMR1 dẫn đến biểu lâm sàng đặc trưng, phổ biến hội chứng Fragile X, rối loạn thoái hoá thần kinh khởi phát muộn (Fragile X tremor/ataxia syndrome - FXTAS), suy buồng trứng sớm (Fragile X primary ovarian insufficiency – FXPOI) Bài tổng quan hệ thống thông tin sở di truyền, hình thái giải phẫu, tỉ lệ mắc phải, triệu chứng định chẩn đoán tư vấn di truyền FXS Giới thiệu Hội chứng Fragile X (Fragile X Syndrome - FXS) rối loạn di truyền liên kết với nhiễm sắc thể (NST) X, gây chậm phát triển tâm thần với mức độ khác từ trung bình đến trầm trọng Tần suất mắc bệnh FXS cao, đứng thứ hai sau hội chứng Down, vào khoảng 1/4000 nam 1/8000 nữ Ở 98% bệnh nhân, nguyên nhân FXS đột biến gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) nằm NST X (1) Gen FMR1 đột biến qua gia tăng số lần lặp lại ba nucleotide CGG vùng 5’ UTR (5’ unstranlated region) gen FMR1 Gen FMR1 chia loại allele thông qua số lần lặp lại ba CGG Allele bình thường có số lần lặp lại ba nucleotide CGG 6-44 lần Allele tiền đột biến ba nucleotide CGG lặp 55 -200 lần Khoảng lặp lại ba CGG từ 45–54 lần coi allele trung gian allele bình thường tiền đột biến, tần suất giảm gia tăng số lần gặp lại gen truyền sang hệ Allele đột biến hoàn tồn có số lần lặp lại ba nucleotide CGG 200 lần (1) Khi gen đột biến hoàn toàn, Nguyễn Bảo Trâm, Nguyễn Thị Minh Vân Đại học Quốc gia TP.HCM Abstract FRAGILE X SYNDROME Fragile X syndrome (FXS) is a known leading cause of inherited mental retardation In the vast majority of cases, this X-linked disorder is due to expanded CGG triplet repeats in the 5’ untranslated region of the fragile X mental retardation gene (FMR1 gene) and the resulting decreased expression of its associated protein, FMRP Changes in FMR1 gene have been associated with specific phenotypes, most specifically those of fragile X syndrome (FXS), fragile X tremor/ataxia syndrome (FXTAS), and fragile X primary ovarian insufficiency (FXPOI) The purpose of this review is to summarize recent genetic and neuroanatomical facts, behavioral studies of fragile X syndrome and counseling of the families Keywords: Fragile X syndrome; mental retardation; fragile X tremor/ataxia syndrome (FXTAS); fragile X primary ovarian insufficiency (FXPOI); autism; X-linked inheritance methyl hóa xảy dẫn đến gen FMR1 không phiên mã, protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) không tạo thành Trong đó, FMRP tham gia điều hịa nhiều protein khác thể người, đặc biệt protein cấu tạo hệ thần kinh (2) FXS xảy người nam người nữ, bao gồm nhiều triệu chứng lâm sàng khác Bệnh nhân mắc FXS gặp vấn đề học tập, nhận thức nhiều mức độ, IQ bình thường hay chậm phát triển tâm thần thể nhẹ, nặng tự kỷ Đặc điểm triệu chứng lâm sàng mơ tả khơng đặc trưng, nhầm lẫn với rối loạn liên quan đến chậm phát triển tâm thần khác (1) Do đó, FXS cần có chẩn đốn phân tử dựa biến đổi số lần lặp lại CGG gen FMR1 Cơ sở phân tử di truyền hội chứng Fragile X FMR1 gen nằm cánh dài NST X, vị trí Xq27.3 Sản phẩm gen FMR1 FMRP, protein có tính bảo tồn cao, tìm thấy nhiều lồi linh trưởng động vật có vú FXS xảy có liên quan đến thiếu hụt FMRP, protein tương tác với mRNA, Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Bảo Trâm, email: tramnb.us@gmail.com Ngày nhận (received): 24/03/2015 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 10/04/2015 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 12/05/2015 Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 01 Tháng 05-2015 11 TỔNG QUAN biểu nhiều loại mô khác nhau, đặc trưng tế bào thần kinh FMRP có chức vận chuyển RNA từ nhân bào tương, điều hồ q trình dịch mã, FMRP cho có vai trị việc điều hồ vận chuyển mRNA tế bào thần kinh (3) Ngoài ra, FMRP cịn tham gia điều hồ protein khác thể, đặc biệt protein tham gia cấu tạo hệ thần kinh Vì FMRP bị biến đổi kéo theo biến đổi loạt protein khác thể Ở tế bào não người mắc FXS, đuôi gai ngừng trưởng thành, dài mỏng bất thường, tương tự tiến hành knockout Fmr1 chuột Như biết, neuron thường có nhiều gai, gai chia làm nhiều nhánh Đuôi gai phận chủ yếu tiếp nhận xung động thần kinh truyền đến neuron (4) Do đó, có bất thường gai, truyền tín hiệu qua synape bị ngưng, dẫn đến khả tiếp nhận thông tin ghi nhớ Đột biến FMR1 di truyền theo chế trội liên kết với X Khi phân tích phả hệ gia đình có thành viên mắc FXS, nhận thấy lặp đoạn CGG di truyền biến đổi qua hệ Đột biến hồn tồn hình thành từ allele dạng tiền đột biến, allele có CGG lặp lại từ 55 – 200 lần không ổn định giảm phân Khi truyền sang hệ sau chúng gia tăng số lần lặp nhiều ít, đó, vượt ngưỡng 200, trở thành allele đột biến (5) Sự biến đổi từ tiền đột biến sang đột biến hồn tồn xảy người nữ Do chẩn đốn phân tử phát người nữ mang allele tiền đột biến có vai trị quan trọng tư vấn sức khỏe sinh sản Trái lại, tiền đột biến với CGG lặp lại người nam giữ nguyên ngắn truyền cho hệ (1) Các yếu tố ảnh hưởng đến biến động chia làm hai nhóm: nhóm yếu tố dạng cis (liên quan đến cấu trúc nhiễm sắc thể, xếp gen) nhóm yếu tố dạng trans (liên quan đến enzyme trình chép sửa sai DNA) (6) Ở nhóm yếu tố dạng cis, chiều dài đoạn trình tự lặp CGG xếp xen kẽ ba AGG đánh giá yếu tố định biến đổi số lượng trình tự CGG qua hệ Allele FMR1 bình thường, ba AGG nằm xen kẽ với trình tự lặp CGG, khoảng 10, 11 hay 12 trình tự CGG xen kẽ ba AGG Nghiên cứu invitro cho thấy, xen kẽ giúp tránh hình thành cấu trúc kẹp tóc q trình chép DNA, chế cho gián tiếp gây nên tăng số lần lặp trình tự CGG Ở Allele bình thường, khoảng 68% có ba AGG xen kẽ Trong đó, 63% allele tiền đột biến hồn tồn khơng có ba AGG nào, 37% có ba AGG (7) Đã có nhiều Tạp chí PHỤ SẢN 12 Tập 13, số 01 Tháng 05-2015 NGUYỄN BẢO TRÂM, NGUYỄN THỊ MINH VÂN nghiên cứu đồng thuận khơng có diện AGG làm tăng khả di truyền không ổn định đoạn trình tự lặp CGG Bên cạnh đó, đột biến gen sửa chữa DNA khiến trình tự lặp biến động số lượng Tuy nhiên, tượng ghi nhận tế bào sinh dưỡng (6), (7) Những hiểu biết yếu tố ảnh hưởng đến biến động số lượng trình tự lặp qua hệ sử dụng tiên lượng để đánh giá, tư vấn di truyền Tần suất hội chứng Fragile X Tỉ lệ bệnh nhân mang đột biến hoàn toàn Tỉ lệ người nam mắc đột biến hoàn toàn khoảng 1/4000 Trong đó, tỉ lệ người nữ mang bệnh vào khoảng 1/5000 – 1/8000 Hai nghiên cứu lớn Nam Mỹ trẻ sơ sinh nam cho thấy tỉ lệ Mỹ khoảng 1/5161 1/6209 Canada Bắc Phi, Châu Âu, vài nước Châu Á Đài Loan, Nhật Bản công bố số liệu dịch tể bệnh Tuy nhiên, số liệu công bố tỉ lệ người mắc bệnh Canada, Estonia, Nhật Bản, Đài Loan thấp nhiều so với nước Châu Âu (4), (8) Tỉ lệ người bình thường mang tiền đột biến Trong nghiên cứu lớn Mỹ, cỡ mẫu khoảng 119.000 bệnh nhân, 1,3% người nữ có liên quan đến FXS (0,61% bị FXS 0,7% mang allele tiền đột biến) Ở Canada, nghiên cứu 21.411 sản phụ nhận thấy tỉ lệ tiền đột biến 1/549 Thế nhưng, Pháp Israel, tỉ lệ khoảng 1/259 1/157 Sàng lọc tiền đột biến người nam, tỉ lệ Ý 1/225, nhiên Đài Loan lại thấp hơn, 1/1647 Có thể nhận thấy, tần suất mắc bệnh thay đổi tùy tộc người cao cộng đồng người da trắng (1) Rất nhiều quốc gia giới có quy trình chẩn đốn phân tử FXS quy trình này, từ thực nghiên cứu dịch tễ học Nhưng Việt Nam, hồn tồn chưa có nghiên cứu dịch tễ FXS nước ta chưa có quy trình chẩn đốn phân tử hội chứng Triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng người mang gen đột biến FXS phong phú có mối tương quan chặt chẽ với kiểu gen FXS – đột biến hoàn toàn Triệu chứng bật khiếm khuyết thần kinh, nhận thức hành vi; rối loạn kiểu hình thường kín đáo gặp Nam giới mang đột biến hoàn toàn thường biểu triệu chứng rầm rộ (Hình 1) Trong đó, mức độ biểu rối loạn nữ giới phụ thuộc vào tỉ lệ hoạt hoá nhiễm sắc thể X (phần trăm tế bào chứa NST X bình thường hoạt TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(1), 11-14, 2015 hoá) (9) Các đặc điểm kiểu hình thường gặp FXS hậu rối loạn mơ liên kết, là: • Tai lớn hướng phía trước đặc điểm thường gặp nhất, nhiên có khoảng 20-25% trẻ FXS khơng có biểu • Kích thước tinh hồn lớn, thường bắt đầu lúc trẻ khoảng tuổi • Các khớp ngón tay có biên độ vận động mức, lồng ngực lõm, bàn chân phẳng, da mỏng, tim sa van (10) Ngồi cịn gặp giảm trương lực cơ, vòm cao Cần lưu ý khoảng 30% trẻ FXS khơng có biểu bất thường kiểu hình rõ, trẻ nhỏ (9) Trong giai đoạn này, dấu hiệu rối loạn hành vi nhận thức dấu quan trọng hướng đến chẩn đoán FXS Khiếm khuyết nhận thức: số thông minh (IQ) người mang rối loạn FXS dao động từ bình thường đến giảm nặng với IQ trung bình bệnh nhân nam vào khoảng 40 (9) Hay gặp khiếm khuyết trí nhớ ngắn hạn, chức điều hành, trí nhớ trực quan, xử lí hình ảnh – khơng gian Các kĩ thích ứng với sống bệnh nhân FXS suy giảm từ lứa tuổi thiếu niên đến trưởng thành Tuy nhiên, can thiệp sớm áp dụng chương trình giáo dục hỗ trợ hành vi/ nhận thức chuyên biệt, bệnh nhân cải thiện đáng kể Chậm phát triển rối loạn hành vi: 80% bệnh nhân nam 30% bệnh nhân nữ có triệu chứng rối loạn tăng động giảm ý rối loạn giấc ngủ (khó ngủ, ngủ khơng liền mạch) Một đặc điểm tiêu biểu khác hay gặp bệnh nhân mang đột biến hồn tồn gặp người mang tiền đột biến triệu chứng “lo lắng xã hội”, khiến cho người bệnh có “kiểu bắt tay FXS”: người bệnh ý bắt tay với người đối diện lại tránh nhìn vào mắt nhìn người đối diện họ quay mặt Triệu chứng tăng động thường xuất trẻ tuổi, trẻ biết Trẻ FXS đến 2-3 tuổi thường phát chậm phát triển ngôn ngữ lẫn giao tiếp phi ngôn ngữ, ghi nhớ Một số hành vi kiểu rối loạn tự kỉ khác hay gặp như: vỗ tay, e thẹn, dễ bị kích thích thay đổi mơi trường, tâm trạng khơng ổn định, có lời nói hành động lặp lặp lại (10) Tiền đột biến Cả nam nữ mang tiền đột biến dù độ tuổi biểu triệu chứng rối loạn hành vi rối loạn tăng động giảm ý, hay lo lắng, có dấu hiệu rối loạn tự kỉ Những vấn đề tâm thần trầm cảm, lo lắng xảy 40% người mang tiền đột biến Người mang tiền đột biến hay gặp vấn đề sức khoẻ bệnh lý tuyến giáp, tăng huyết áp, đau nửa đầu, bất thường kiểu hình lại gặp (11) Nữ mang tiền đột biến có nguy suy buồng trứng sớm (POI), tức tắc kinh trước 40 tuổi Khoảng 21% nữ mang tiền đột biến xuất triệu chứng POI, so với tỉ lệ 1% dân số chung Ở chiều ngược lại, khoảng 2% nhóm POI đơn độc 14% nhóm POI tiền gia đình xác định mang tiền đột biến, so với tỉ lệ mang tiền đột biến 0,3% dân số chung (12) Ngồi ra, cịn nhóm rối loạn đáng lưu ý người mang tiền đột biến rối loạn thoái hoá thần kinh khởi phát muộn (FXTAS), xảy khoảng 40-45% nam mang tiền đột biến 8-16% nữ mang tiền đột biến (13) Các triệu chứng FXTAS thường xảy độ tuổi 60 đến 65, chủ yếu thất điều tiểu não kiểu run có chủ ý Ngồi cịn gặp khiếm khuyết nhận thức trí nhớ ngắn hạn, suy giảm nhận thức, triệu chứng Parkinson, bệnh thần kinh ngoại vi, yếu chi dưới, rối loạn tự chủ Chỉ định chẩn đoán Theo khuyến cáo thực hành Hội đồng di truyền y học Mỹ (ACMG) năm 2005, nhóm đối tượng sau nên tiến hành làm xét nghiệm di truyền chẩn đoán đột biến gen FMR1(12): Đối với FXS: • Người chậm phát triển tâm thần, chậm phát triển, rối loạn tự kỉ, đặc biệt có dấu hiệu: a) đặc điểm hình thể hành vi FXS b) tiền gia đình có FXS c) có người thân gia đình bị chậm phát triển tâm thần chưa chẩn đốn • Người cần tư vấn sinh sản mà có đặc điểm: a) tiền gia đình có FXS b) tiền gia đình chậm phát triển tâm thần chưa chẩn đốn • Thai mẹ mang tiền đột biến • Người có kết xét nghiệm di truyền tế bào chẩn đoán FXS người thân người Trước xét nghiệm di truyền FXS dựa kết nhiễm sắc thể đồ, nhiên, FXS, kỹ thuật khơng xác kỹ thuật di truyền phân tử Xét nghiệm DNA giúp xác định người mang tiền đột biến phân biệt nữ mang tiền đột biến đột biến hồn tồn Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 01 Tháng 05-2015 13 TỔNG QUAN Đối với POI: • Nữ gặp vấn đề sinh sản có liên quan đến tăng nồng độ FSH, đặc biệt có đặc điểm: a) tiền gia đình suy buồng trứng sớm b) tiền gia đình có FXS c) có người thân gia đình bị chậm phát triển tâm thần chưa chẩn đoán Đối với FXTAS: • Nam/ nữ có triệu chứng run có chủ ý khởi phát muộn, thất điều tiểu não chưa rõ nguyên nhân, đặc biệt có đặc điểm: a) tiền gia đình rối loạn vân động b) tiền gia đình có FXS c) có người thân gia đình bị chậm phát triển tâm thần chưa chẩn đốn Vai trị tư vấn di truyền Nội dung tư vấn di truyền FXS phức tạp thường rập khuôn theo qui tắc di truyền bệnh liên kết nhiễm sắc thể giới tính X Mẹ mang tiền đột biến khả đột biến gia tăng thành đột biến hoàn toàn hệ phụ thuộc vào tình trạng tiền đột biến mẹ Ví dụ, mẹ có số CGG từ 90 đến 100 100% đột biến gia tăng thành đột biến hoàn toàn mẹ truyền lại cho NST X mang đột biến Ngược lại, khả đột biến thối lui (số CGG giảm mức bình thường) hệ thấp, khoảng 1% (14) Cha mang tiền đột biến truyền cho tất gái đột biến khơng truyền đột biến cho trai trai thừa hưởng NST Y từ cha Tài liệu tham khảo McLennan Y, Polussa J, Tassone F, Hagerman R Fragile x syndrome Curr Genomics 2011 May;12:216–24 Bassell GJ, Warren ST Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function Neuron 2008 Oct 23;60(2):201–14 Braat S, Kooy RF Fragile X syndrome neurobiology translates into rational therapy Drug DiscovToday 2014 Apr;19(4):510–9 Garber K, Smith KT, Reines D, Warren ST Transcription, translation and fragile X syndrome Curr Opin Genet Dev 2006 Jun;16(3):270–5 Fatemi SH, Folsom TD The role of fragile X mental retardation protein in major mental disorders Neuropharmacology 2011 Jun;60(7-8):1221–6 Peprah E Fragile X syndrome: the FMR1 CGG repeat distribution among world populations Ann Hum Genet 2012 Mar;76:178–91 Pembrey ME, Barnicoat AJ, Carmichael B, Bobrow M, Tạp chí PHỤ SẢN 14 Tập 13, số 01 Tháng 05-2015 NGUYỄN BẢO TRÂM, NGUYỄN THỊ MINH VÂN mà Trong trường hợp này, số CGG tăng nhẹ ngưỡng tiền đột biến (10) Đối với nữ mang đột biến hoàn toàn, xuất mức độ nặng rối loạn hành vi thường nhẹ nam giới cịn phụ thuộc vào tỉ lệ hoạt hố NST X Điều gây khó khăn tư vấn Hình 1: Gương mặt dài, tai lớn đưa tiên lượng, đặc biệt hướng trước điển hình FXS trường hợp chẩn đoán tiền sản cho thai Bệnh nhân gia đình cần có đủ thơng tin thời gian để đưa định phù hợp Tư vấn di truyền giúp xác định cân nhắc thực xét nghiệm di truyền cho thành viên khác gia đình khả mang gen đột biến người khả họ bị ảnh hưởng Ngồi ra, tư vấn di truyền cung cấp thơng tin giải thích cho gia đình biết lựa chọn sẵn có cần phải đưa định liên quan đến việc có Hiện tại, trung tâm giới tiến hành nhiều thử nghiệm lâm sàng điều trị hệ đột biến FMR1 thông qua nhiều chế khác như: hoạt hoá gen FMR1, tác động vào hệ di truyền thượng gen, hệ dẫn truyền thần kinh trung ương, điều hồ q trình dịch mã protein FMR thơng qua mRNA đích Kết nghiên cứu mang lại hi vọng lớn cho gia đình có tiền FXS Turner G An assessment of screening strategies for fragile X syndrome in the UK Health Technol Assess 2001;5:1–95 Garber KB, Visootsak J, Warren ST Fragile X syndrome Eur J Hum Genet 2008 Jun;16:666–72 Lozano Fragile X spectrum disorders Intractable Rare Dis Res 2014;(3):134–46 10 Cassidy SB Management of Genetic Syndromes 3rd ed 2010 398 p 11 Wheeler Associated features in females with an FMR1 premutation J Neurodev Disord 2014;6:30 12 Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing Genet Med 2005 Oct;7:584–7 13 Muzar Z, Lozano R Current research, diagnosis, and treatment of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome Intractable Rare Dis Res 2014 Nov;3(4):101–9 14 Gutierrez Prenatal Screening for Fragile X: Carriers, Controversies, and Counseling Riviews Obstet Gynecol 2013;6  ... Người có kết x? ?t nghiệm di truyền tế bào chẩn đoán FXS người thân người Trước x? ?t nghiệm di truyền FXS dựa kết nhiễm sắc thể đồ, nhiên, FXS, kỹ thuật khơng x? ?c kỹ thuật di truyền phân tử X? ?t nghiệm... phân tử FXS quy trình này, từ thực nghiên cứu dịch tễ học Nhưng Việt Nam, hồn tồn chưa có nghiên cứu dịch tễ FXS nước ta chưa có quy trình chẩn đoán phân tử hội chứng Triệu chứng Các triệu chứng. .. loạn thoái hoá thần kinh khởi phát muộn (FXTAS), x? ??y khoảng 40-45% nam mang tiền đột biến 8-16% nữ mang tiền đột biến (13) Các triệu chứng FXTAS thường x? ??y độ tuổi 60 đến 65, chủ yếu thất điều