Bài viết trình bày so sánh giá trị của AMH, FSH, AFC và xác định giá trị ngưỡng của các xét nghiệm này trong dự đoán đáp ứng kém với KTBT với phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu trên 820 bệnh nhân.
NGHIÊN CỨU Vương Thị Ngọc Lan, Võ Minh Tuấn SO SÁNH GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN CỦA AMH, FSH AFC ĐỐI VỚI ĐÁP ỨNG KÉM VÀ HỦY CHU KỲ DO KHÔNG NANG PHÁT TRIỂN Ở BỆNH NHÂN THỤ TINH ỐNG NGHIỆM Vương Thị Ngọc Lan, Võ Minh Tuấn Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TPHCM Tóm tắt Giới thiệu: Đáp ứng với kích thích buồng trứng (KTBT) có liên quan với số nỗn thu tỉ lệ có thai thấp Dự đốn đáp ứng trước điều trị có ý nghĩa quan trọng tư vấn điều trị cho bệnh nhân, giảm gánh nặng tâm lý, thể chất chi phí cho họ điều trị thụ tinh ống nghiệm Mục tiêu: So sánh giá trị AMH, FSH, AFC xác định giá trị ngưỡng xét nghiệm dự đoán đáp ứng với KTBT Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu 820 bệnh nhân Mỗi bệnh nhân thực xét nghiệm AMH, FSH AFC vào ngày thứ chu kỳ kinh Đáp ứng chẩn đoán mức độ: ≤ noãn chọc hút hủy chu kỳ khơng nang nỗn phát triển Kết quả: Tỉ lệ đáp ứng (≤ noãn) 13,8% hủy chu kỳ 3,4% AMH có giá trị dự đốn tốt nhất, AFC sau FSH AMH ≤ 1,25 ng/ml (độ nhạy 86,7%, độ đặc hiệu 84,8%) dự đoán đáp ứng kém; AMH ≤ 0,77 ng/ml (độ nhạy 96,4%, độ đặc hiệu 84,4%) dự đoán hủy chu kỳ Kết luận: AMH có giá trị tốt dự đoán đáp ứng hủy chu kỳ Việc áp dụng kết nghiên cứu giá trị ngưỡng xét nghiệm vào thực hành lâm sàng cần xem xét thêm điều kiện trung tâm kiện lâm sàng khác bệnh nhân Từ khóa: Giá trị dự đốn, AMH, FSH, AFC, đáp ứng với kích thích buồng trứng Abstract A COMPARISON OF THE ACCURACY OF AMH, FSH, AND AFC FOR PREDICTING POOR OVARIAN RESPONSE AND CYCLE CANCELLATION IN IN-VITRO FERTILIZATION Đặt vấn đề Đáp ứng với kích thích buồng trứng (KTBT) xảy khoảng 10-20% chu kỳ điều trị thụ tinh ống nghiệm (TTTON) [3] Đáp ứng từ dùng để nhóm bệnh nhân có nang nỗn phát triển, có nỗn chọc hút được, đó, hội có Tạp chí Phụ Sản 28 Tập 12, số 01 Tháng 4-2014 Introduction: Poor ovarian response to controlled ovarian stimulation is associated with low numbers of oocytes retrieved and low pregnancy rate Prediction of ovarian response is vital for the pre-treatment counseling and management of these patients, reducing their psychological, physical and financial burden Objectives: To compare the accuracy of AMH, FSH, and AFC and to indentify their cut-offs for predicting ovarian response Methods: A prospective cohort study was conducted on 820 patients Each patient had AMH, FSH and AFC measured on cycle day Poor ovarian response was diagnosed when patients had ≤ oocytes retrieved or had the cycle cancelled due to no follicular development Results: The rate of poor response was 13.8% and cycle cancellation was 3.4% The AMH test was the most accurate in predicting poor ovarian response, followed by AFC, and the least accurate predictive test was the FSH AMH ≤ 1.25 ng/ml predicted poor ovarian response of ≤ oocytes with a sensitivity of 86.7% and specificity of 84.8%; AMH ≤ 0.77 ng/ml predicted cycle cancellation with a sensitivity of 96.4% and specificity of 84.5% Conclusion: AMH has the highest accuracy in predicting poor ovarian response Clinicians who adopt the study results and cut-off values into clinical practice should further consider the capability of the center and other patients’ information in order to counsel the patients about the possibility of being poor responders, their success rate, their choice of treatment methods, and the appropriate protocol and dosage of FSH for ovarian stimulation Keywords: predictive value, AMH, FSH, AFC, poor ovarian response thai từ chu kỳ điều trị thấp Tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng thay đổi tùy theo nghiên cứu Gần đây, Hiệp hội Sinh sản người Phôi học Châu Âu thống tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng nhằm tạo đồng thuận nghiên cứu, từ đó, sử dụng so sánh kết nghiên Tác giả liên hệ (Corresponding author): Vương Thị Ngọc Lan, email: drlan@yahoo.com.vn Ngày nhận (received): 27/12/2013 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 09/02/2014 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 10/02/2014 Tạp chí phụ sản - 12(1), 28-33, 2014 cứu để tìm chiến lược điều trị thích hợp cho bệnh nhân [3] Đáp ứng buồng trứng đưa đến kết có thai thấp, nguyên nhân gây bỏ dở điều trị, tác động sâu sắc đến tâm lý tốn chi phí điều trị cho bệnh nhân Dự đốn đáp ứng với kích thích buồng trứng có vai trị quan trọng việc tư vấn cho bệnh nhân trước điều trị thụ tinh ống nghiệm hội có thai họ, khả xin trứng nhằm cải thiện số lượng trứng, số phơi hội có thai, từ đó, giảm gánh nặng vật chất tinh thần cho bệnh nhân giảm tỉ lệ bỏ dở điều trị thụ tinh ống nghiệm Có nhiều nghiên cứu dự đoán đáp ứng với kích thích buồng trứng, nhiên, việc ứng dụng kết nghiên cứu vào thực hành lâm sàng khó khăn khác biệt tiêu chuẩn chẩn đoán, kit xét nghiệm sử dụng khác nhau, cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ giá trị ngưỡng xác định để chẩn đoán đáp ứng khác Tại Việt Nam, thụ tinh ống nghiệm ngày phát triển Nhu cầu dự đốn đáp ứng buồng trứng, từ đó, cá thể hóa bệnh nhân kích thích buồng trứng cần thiết nhằm giảm gánh nặng điều trị, tăng hiệu giảm biến chứng cho bệnh nhân Các khảo sát thường trung tâm thụ tinh ống nghiệm Việt Nam sử dụng để dự đoán đáp ứng buồng trứng gồm: FSH, AFC gần AMH Số lượng nghiên cứu dự đoán đáp ứng với kích thích buồng trứng Việt Nam cịn hạn chế Một số nghiên cứu vấn đề ghi nhận AMH, FSH AFC trước điều trị [7,11] yếu tố liên quan dự đoán đáp ứng Chưa có nghiên cứu so sánh giá trị dự đoán xét nghiệm FSH, AMH AFC đáp ứng với kích thích buồng trứng Chúng thực nghiên cứu nhằm so sánh giá trị dự đốn đáp ứng với kích thích buồng trứng xác định giá trị ngưỡng chẩn đoán đáp ứng xét nghiệm FSH, AMH AFC Mục tiêu nghiên cứu là: So sánh giá trị dự đoán xét nghiệm AMH, FSH AFC đáp ứng với kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm Xác định giá trị ngưỡng xét nghiệm AMH, FSH AFC dự đoán đáp ứng buồng trứng Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu Đối tượng nghiên cứu: Tiêu chuẩn nhận: • Tuổi ≤ 45, BMI ≤ 25 kg/m2 • Kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm lần đầu phác đồ GnRH đối vận • Đồng ý tham gia vào nghiên cứu Tiêu chuẩn loại • Có sử dụng thuốc kích thích buồng trứng vịng tháng trước lần điều trị • Rối loạn nội tiết tăng Prolactin máu, bệnh lý tuyến giáp, suy tuyến yên, hội chứng buồng trứng đa nang • Các bệnh nhân khơng hồn thành kích thích buồng trứng ví lý cá nhân mà khơng lý đáp ứng với KTBT Địa điểm thời gian tiến hành nghiên cứu Nghiên cứu thực đơn vị Hỗ trợ Sinh sản Bệnh viện An Sinh từ tháng 12/2012 đến tháng 12/2013 Phương pháp tiến hành • Định lượng AMH, FSH AFC: thực vào ngày chu kỳ kinh Bệnh nhân rút ml máu cho vào ống nghiệm chất chống đơng, sau đó, tách huyết vòng sau lấy máu để định lượng FSH AMH Mẫu huyết sau trữ lạnh -200C Xét nghiệm thực vòng 24 sau lấy máu Định lượng FSH thực phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (Electrochemilunescence, Roche, Đức) Định lượng AMH máu thực sử dụng AMH Gen II Elisa assay (Beckman Coulter, Mỹ) Đếm AFC thực siêu âm đầu dò âm đạo với tần số 7,5 MHz (Capasee II, Toshiba, Nhật) • Kích thích buồng trứng: Kích thích buồng trứng thực với phác đồ GnRH đối vận Bệnh nhân tiêm FSH tái tổ hợp (Gonal F, Merck-Serono, Mỹ) da bụng từ ngày thứ chu kỳ kinh GnRH đối vận (Cetrotide, Merck-Serono, Mỹ) bắt đầu tiêm da bụng từ ngày FSH với liều 0,25mg/ngày ngày khởi động trưởng thành noãn Liều đầu FSH: xác định dựa tuổi bệnh nhân Nếu bệnh nhân < 36 tuổi, liều đầu 225 IU/ngày; bệnh nhân ≥ 36 tuổi sử dụng liều đầu 300 IU/ngày [8] • Chọc hút nỗn, thụ tinh chuyển phơi: Chọc hút nỗn tiến hành 36 sau tiêm thuốc gây trưởng thành noãn Thụ tinh thực phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương nỗn (ICSI) Chuyển phơi thực ngày sau chọc hút noãn Thử thai thực 14 ngày sau chuyển phôi Thai lâm sàng xác nhận có túi thai có phôi hoạt động tim thai buồng tử cung Cỡ mẫu Với mục tiêu so sánh giá trị AMH, FSH AFC dự đoán đáp ứng với buồng trứng, Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 01 Tháng 4-2014 29 NGHIÊN CỨU cỡ mẫu tính theo cơng thức so sánh độ xác xét nghiệm cách so sánh diện tích đường cong (AUC) hai đường cong ROC Trước tiên, cỡ mẫu tính theo cơng thức tính cỡ mẫu để so sánh diện tích đường cong ROC dành cho thiết kế không bắt cặp, sau hiệu chỉnh cho thiết kế bắt cặp xét nghiệm thực bệnh nhân Cỡ mẫu cuối hiệu chỉnh cho tỉ lệ mẫu dự đoán 10% Tỉ lệ đáp ứng buồng trứng 14,8% [11] Các diện tích đường cong xét nghiệm dự đoán đáp ứng với KTBT là: AMH 0,97 [11], FSH 0,83 [5] AFC 0,83 [5] Thay vào cơng thức trên, cỡ mẫu tính 162 bệnh nhân Cỡ mẫu sau hiệu chỉnh mẫu 10% 180 bệnh nhân Ngoài ra, để khử yếu tố gây nhiễu kết đáp ứng buồng trứng liều đầu FSH, cỡ mẫu tối thiểu cuối cần thu thập 360 (gồm 180 bệnh nhân cho nhóm bệnh nhân < 36 tuổi dùng liều đầu FSH 225 IU/ngày 180 bệnh nhân cho nhóm bệnh nhân ≥ 36 tuổi dùng liều đầu FSH 300 IU/ngày) Các biến số cần nghiên cứu • Biến số nền: tuổi, BMI, thời gian vơ sinh, loại vơ sinh, định TTTON • Biến số độc lập: AMH, FSH, AFC, tổng liều FSH, thời gian KTBT • Biến số phụ thuộc: tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng buồng trứng (ở mức độ gồm ≤ nỗn chọc hút khơng có nang phát triển N5 KTBT phải hủy chu kỳ điều trị), tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ kích buồng trứng Phương pháp thu thập xử lý số liệu Số liệu thu thập thông qua bảng thu thập số liệu xử lý phần mềm thống kê SPSS 19.0 MedCalc 12.0 Số liệu trình bày bảng, biểu phù hợp Giá trị p