Bài viết trình bày so sánh hiệu quả của phác đồ kích thích nhẹ buồng trứng với phác đồ ngắn Antagonist trên bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2017.
TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(01), 169 - 172, 2018 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH NHẸ BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN LÀM THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHÒNG TỪ 1/2016 ĐẾN 6/2017 Vũ Văn Tâm, Đỗ Diễm Hường Bệnh viện Phụ Sản Hải Phịng Từ khóa: hỗ trợ sinh sản, kích thích nhẹ, Clomiphene citrate, phác đồ Antagonist Keywords: Assisted reproductive techniques; clomiphene citrate; mild stimulation; Antagonist protocol Tóm tắt Mục tiêu: so sánh hiệu phác đồ kích thích nhẹ buồng trứng với phác đồ ngắn Antagonist bệnh nhân làm thụ tinh ống nghiêm Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2017 Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng Tổng số 100 bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng buồng trứng tốt chia thành hai nhóm: nhóm 1: nhóm kích thích nhẹ (n = 50) – sử dụng Clomiphen Citrate (50-100mg/ngày ngày từ ngày chu kỳ), phối hợp với liều thấp FSH (75-225IU/ngày từ ngày 7) GnRH antagonist; nhóm 2: nhóm Antagonist (n = 50) Kết quả: Thời gian KTBT FSH phác đồ kích thích nhẹ ngắn phác đồ Antagonist (6,98 ± 1,42 ngày so với 8,56 ± 1,43 ngày), tổng liều FSH ngoại sinh phác đồ kích thích nhẹ phác đồ Antagonist (1351 ± 399,14IU so với 2683 ± 590,45IU), khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,01 Số noãn thu sau chọc hút (11,34 ± noãn so với 11,72 ± 6,31 noãn), tỷ lệ thụ tinh (66,5% so với 73%), tỷ lệ làm thai lâm sàng/ chuyển phôi (50% so với 42,6%), khác biệt hai nhóm với p > 0,05 Kết luận: phác đồ kích thích nhẹ có số ngày kích thích buồng trứng dùng liều FSH ngoại sinh thấp phác đồ Antagonist cho hiệu thai lâm sàng tương đương với phác đồ Antagonist Từ khóa: hỗ trợ sinh sản, kích thích nhẹ, Clomiphene citrate, phác đồ Antagonist Abstract Objectives: To compare the efficacy of mild stimulation protocol versus short Antagonist protocol in in vitro fertilization in Haiphong Hospital of Obstetrics and Gynecology from 1/2016 to 6/2017 Tập 16, số 01 Tháng 05-2018 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Đỗ Diễm Hường, email: huongdod@gmail.com Ngày nhận (received): 02/04/2018 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 02/04/2018 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 27/04/2018 THE EFFICACY OF MILD STIMULATION PROTOCOL IN IN VITRO FERTILIZATION IN HAIPHONG HOSPITAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY FROM 1/2016 TO 6/2017 169 NỘI TIẾT, VÔ SINH VÀ HỖ TRỢ TỔNG SINH QUAN SẢN VŨ VĂN TÂM, ĐỖ DIỄM HƯỜNG Subjects and method: A randomized controlled clinical trial A total of 100 patients in expected normal responders undergoing IVF/ICSI were divided into two groups: mild group (n=50) - receiving clomiphene citrate (50 - 100 mg/day for days from the cycle day 2) with low doses of FSH daily (75-225IU/day from cycle day 7) and GnRH antagonist; Antagonist group (n=50) Results: the duration of stimulation (6.98 ± 1.42 days vs 8.56 ± 1.43 days) and the total dose of FSH (1351 ± 399.14IU vs 2683 ± 590.45IU) were signiticantly less in the Mild group than in the Antagonist group (p < 0.01) The number of retrieved oocytes (11.34 ± oocytes vs 11.72 ± 6.31 oocytes), fertilized oocytes (66.5% vs 73%) and clinical pregnancy rate (50 vs 42.6%) were similar in the two groups (p > 0.05) Conclusions: Mild ovarian stimulation seems to constitute an equally effective method as compared to the Antagonist protocol in expected normal responders undergoing IVF/ICSI Keywords: Assisted reproductive techniques; clomiphene citrate; mild stimulation; Antagonist protocol Đặt vấn đề Vô sinh không ảnh hưởng tới gia đình mà cịn ảnh ưởng tới toàn xã hội Sự đời thụ tinh ống nghiệm trở thành niềm hy vọng cho cặp vợ chồng muộn Bước bản, đóng vai trị quan trọng thụ tinh ống nghiệm kích thích buồng trứng Ngày với mục tiêu cá thể hóa điều trị hướng tới chu kỳ kích thích buồng trứng gần giống tự nhiên, kích thích nhẹ buồng trứng dần trở thành xu hướng thực hành lâm sàng thụ tin ống nghiệm Tuy nhiên tính hiệu phác đồ cịn nhiều bàn cãi Vì tơi tiến hành đề tài nhằm đánh giá hiệu phác đồ kích thích nhẹ thơng qua việc so sánh phác đồ với phác đồ ngắn Antagonist bệnh nhân làm thụ tinh ống nghiêm bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2017 Tập 16, số 01 Tháng 05-2018 Đối tượng phương pháp nghiên cứu 170 2.1 Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân đến khám điều trị vô sinh phương pháp thụ tinh ống nghiệm (ICSI) khoa Hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ 1/2016 đến 6/2017 2.2 Phương pháp nghiên cứu Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng Tổng số 100 bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng buồng trứng tốt chia thành hai nhóm theo phương pháp ghép cặp ngẫu nhiên tương đồng, 50 bệnh nhân dùng phác đồ kích thích nhẹ 50 bệnh nhân dùng phác đồ Antagonist - Phác đồ kích thích nhẹ (nhóm 1): Clomiphene citrate bắt đầu dùng từ ngày thứ đến ngày thứ chu kỳ với liều dùng đường uống 50-100 mg/ngày Đến ngày thứ tiêm FSH với liều 75 - 225UI/ngày, siêu âm đánh giá lại phát triển nang nỗn Nếu có nang ≥ 14 mm, bắt đầu bổ sung GnRHant hàng ngày với liều 0,25mg/ngày có nang ≥ 18 mm gây trưởng thành nỗn tiêm hCG 5000IU- 10000 IU Chọc hút noãn sau tiêm hCG 34 - 36 - Phác đồ Antagonist (nhóm 2): FSH tái tổ hợp bắt đầu dùng vào ngày chu kỳ với liều trung bình từ 150 – 300 IU/ngày tùy bệnh nhân Sau ngày tiêm FSH, siêu âm đánh giá lại phát triển nang nỗn, có nang ≥ 14mm bắt đầu bổ sung GnRHant hàng ngày với liều 0,25mg/ ngày có nang ≥ 18mm gây trưởng thành nang noãn tiêm hCG 5000 – 10000IU Chọc hút noãn sau tiêm hCG 34 - 36 Kết nghiên cứu 3.1 Tính đồng hai nhóm nghiên cứu Bảng Tính đồng hai nhóm đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Nhóm Nhóm P Tuổi 28,56 ± 3,66 30,12 ± 4,25 (năm) (20 – 39) (19 – 39) Thời gian vô sinh 3.78 ± 2,62 4,24 ± 2,65 (năm) (1 – 10) (1 – 11) BMI 20,72 ± 1,85 20,28 ± 1,92 (kg/m2) (17,35 – 24,22) (16,33 – 24,6) > 0,05 FSH 5,79 ± 1,25 6,15 ±1,26 (IU/L) (2,3 – 9,02) (3,6 – 9,47) AMH 6,09 ± 2,81 5,47 ± 3,43 (ng/ml) (1,34 – 15) (1,5 – 15) AFC 14,58 ± 4,03 14,72 ± 4,13 (nang) (7 – 26) (8 – 28) 3.2 Đánh giá hiệu KTBT hai phác đồ Bảng Đặc điểm KTBT nhóm nghiên cứu Đặc điểm Nhóm Liều FSH ban đầu 197 ± 48,88 (IU) (75 – 225) Số ngày KTBT FSH 6,98 ± 1,42 (IU) (3 – 9) Tổng liều FSH sử dụng 1351 ± 399,14 (IU) (525 – 2025) Nhóm 312 ± 35,8 (250 – 400) 8,56 ± 1,43 (5 – 10) 2683 ± 590,45 (1500 – 4000) Bảng Kết chọc hút nỗn hai nhóm nghiên cứu Đặc điểm Nhóm Nhóm 11,34 ± 11,72 ± 6,31 Số noãn thu sau chọc hút (1 – 28) (2 - 32) 8,34 ± 4,91 9,26 ± 5,01 Số noãn trưởng thành (1 – 21) (1 – 24) Tỷ lệ thụ tinh trung bình 66,5% ± 20,8% 73% ± 15% Số phôi 6,82 ± 4,67 7,98 ± 5,01 (min – max) (0 – 18) (0 – 24) P < 0,01 < 0,01 < 0,01 P > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Sơ đồ Kết đáp ứng buồng trứng hai nhóm nghiên cứu Nhóm Tần số Tỷ lệ % 16% P > 0,05 Bàn luận 4.1 Bàn đặc điểm KTBT hai nhóm nghiên cứu 4.1.1 So sánh liều FSH ban đầu hai nhóm nghiên cứu Liều đầu FSH tiêm đầu chu kỳ kinh nâng nồng độ FSH máu lên “giá trị ngưỡng” gây hoạt động chiêu mộ nang noãn Các liều thuốc giúp trì phát triển nang nỗn chiêu mộ mà khơng làm tăng thêm số lượng nang noãn [3][4] Cụ thể nghiên cứu này, phác đồ kích thích nhẹ buồng trứng dùng liều FSH ban đầu thấp nhiều so với phác đồ Antagonist (197 ± 48,88 IU so với 312 ± 35,8 IU) với p < 0,01 4.1.2 So sánh thời gian kích thích buồng trứng hai nhóm nghiên cứu Về thời gian kích thích FSH nhóm kích thích nhẹ ngắn nhóm Antagonist (6,98 ± 1,42 so với 8,56 ± 1,43) với p < 0,01 Thực tế áp lực thời gian điều trị kéo dài yếu tố khiến bệnh nhân không tuân thủ điều trị, mặt khác tiêm thuốc KTBT thủ thuật xâm lấn, gây nhiều tác dụng phụ gây khó chịu cho người bệnh Phác đồ kích thích nhẹ đạt mục tiêu giảm thời gian điều trị liều FSH ngoại sinh đưa vào người bệnh, mặt khác việc uống thuốc CC nhà gây khó chịu việc đến trung tâm HTSS tiêm thuốc FSH hàng ngày 4.1.3 So sánh tổng liều FSH hai nhóm nghiên cứu Tổng liều FSH yếu tố kết hợp số ngày kích thích buồng trứng FSH, liều FSH ban đầu điều chỉnh liều trình theo dõi nang nỗn Tổng liều FSH khơng ảnh hưởng tới kết KTBT mà cịn giúp đánh giá chi phí cho chu kỳ kích thích buồng trứng Tổng liều FSH cao chi phí lớn Kết nghiên cứu cho thấy: tổng liều FSH trung bình sử dụng nhóm kích thích nhẹ thấp Tập 16, số 01 Tháng 05-2018 Bảng Tỷ lệ QKBT hai nhóm nghiên cứu Nhóm Đặc điểm Tần số Tỷ lệ % Quá kích buồng trứng 8% Bảng Kết chuyển phơi hai nhóm nghiên cứu Nhóm Nhóm Đặc điểm P Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ % Tỷ lệ thai lâm sàng/ chuyển phôi 23/46 50 20/47 42,6 > 0,05 Tỷ lệ đa thai/ chuyển phôi 13 10,6 thai 10,9 10,6 > 0,05 thai 2,1 0 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(01), 169 - 172, 2018 - Noãn thụ tinh với tinh trùng phương pháp ICSI - Chuyển phôi tươi phơi đơng lạnh 171 NỘI TIẾT, VƠ SINH VÀ HỖ TRỢ TỔNG SINH QUAN SẢN VŨ VĂN TÂM, ĐỖ DIỄM HƯỜNG nhóm Antagonist có ý nghĩa thống kê p < 0,01 (1351 ± 399,14IU so với 2683 ± 590,45IU ) Như với việc giảm tổng liều FSH, phác đồ kích thích nhẹ giảm gánh nặng kinh tế cho chu kỳ KTBT Đây mặt mạnh phác đồ so với phác đồ KTBT sử dụng nay, chi phí cho việc điều trị vô sinh kỹ thuật HTSS Việt Nam khơng bao hiểm tốn 4.2 Bàn luận số noãn thu hai phác đồ Phác đồ kích thích nhẹ sử dụng nghiên cứu có phối hợp GnRH đối vận tương tự phác đồ Antagonist, điều giúp ngăn ngừa đỉnh LH sớm bệnh nhân KTBT TTTON Từ nang nỗn phát triển cách đồng bộ, chất lượng noãn thu tốt Số noãn thu sau chọc hút nhóm kích thích nhẹ 11,34 ± tương đương với nhóm Antagonist 11,72 ± 6,31 với p > 0,05, tỷ lệ nỗn trưởng thành hai phác đồ (72,57% 77,79%) p > 0,05 Như dù số ngày KTBT FSH tổng liều FSH thấp số lượng chất lượng nỗn thu nhóm kích thích nhẹ khơng khác biệt so với nhóm Antagonist 4.3 Kết đáp ứng buồng trứng hai nhóm nghiên cứu Trong nghiên cứu mức đáp ứng buồng trứng hai nhóm nghiên cứu tương đương với p > 0,05 đáp ứng phù hợp chiếm tỷ lệ cao 66% nhóm kích thích nhẹ 76% nhóm Antagonist Tỷ lệ q kích nhóm nghiên cứu dùng phác đồ kích thích nhẹ 8% thấp so với nhóm dùng phác đồ Antagonist 16 Những bệnh nhân QKBT nghiên cứu thuộc nhóm q kích nhẹ trung bình, khơng có kích nặng theo dõi chặt chẽ trình điều trị Mặt khác bệnh nhân q kích buồng trứng chuyển phơi đơng lạnh, yếu tố làm giảm QKBT giảm thiểu tác động hCG thai nghén bệnh nhân Tập 16, số 01 Tháng 05-2018 Tài liệu tham khảo 172 Anna Pia Ferraretti, Ph.D., Luca Gianaroli, M.D., Maria Cristina Magli, M.Sc., and Paul Devroey, Ph.D Mild ovarian stimulation with clomiphene citrate launch is a realistic option for in vitro Fertilization Fertility and Sterility, 2015; 104(2), p 333 – 337 Ishihara O, Adamson GD, Dyer S, de Mouzon J, Nygren KG, Sullivan EA, Zegers- Hochschild S, Mansour A International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies: World Report on Assisted Reproductive Technologies, 4.4 Kết nuôi cấy phơi Số nỗn thụ tinh tỷ lệ nỗn thụ tinh kết tổng hợp chất lượng noãn,tinh trùng phương pháp thụ tinh Cả hai nhóm nghiên cứu sử dụng phương pháp thụ tinh tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection) điều giúp giảm tác động phương pháp thụ tinh tới kết nghiên cứu hai nhóm Hơn ICSI thực phổ biến nhằm tạo nhiều phơi hơn, có phơi thừa để trữ lạnh giúp tăng tỷ lệ thai cộng dồn cho bệnh nhân [2] Số nỗn thụ tinh trung bình nhóm Antagonist nghiên cứu tơi 8,7 ± cao nhóm kích thích nhẹ 7,68 ± 4,69 tỷ lệ thụ tinh nhóm kích thích nhẹ 66,5% thấp nhóm Antagonist 73% nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p > 0,05 4.5 Kết chuyển phơi Nhóm kích thích nhẹ có tỷ lệ thai lâm sàng số chu kỳ chuyển phơi 50%, nghiên cứu khác giới tỷ lệ rơi vào khoảng 25 – 40% [1][5] Tỷ lệ cao nhóm Antagonist 42,6% nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Theo ICMART 2015, tỷ lệ song thai chung toàn giới 22,3% tam thai trở lên 1,3% [2] Trong nghiên cứu tỷ lệ đa thai số chu kỳ chuyển phơi hai nhóm nghiên cứu tương đương p > 0,05 nằm ngưỡng chung giới (13% nhóm kích thích nhẹ 10,6% nhóm Antagonist) Trong có trường hợp tam thai nhóm kích thích nhẹ chiếm tỷ lệ 2,1% Kết luận • Phác đồ kích thích nhẹ cho hiệu tốt phác đồ Antagonist về: Thời gian KTBT FSH ngắn tổng liều FSH ngoại sinh thấp • Phác đồ kích thích nhẹ cho kết tương đương so với phác đồ Antagonist về: Số noãn thu sau chọc hút ,số nỗn trưởng thành, số phơi trung bình, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm thai lâm sàng/ chuyển phôi 2007 Fertil Steril, 2015; 103, p 402-413e11 Lolis, D.E., Tsolas, O., Messinis, I.E The follicle-stimulating hormone threshold level for follicle maturation in superovulated cycles Fertil Steril 1995; 63,pp.1272–1277 Messinis IE, Templeton AA The importance of follicle-stimulating hormone increase for folliculogenesis Hum Reprod 5, 1990; pp 153–156 Monu Pattnayak, Rajat K Ray Minimal ovarian stimulation and IVF J Obstet Gynecol India, 2005; 55(4), p 356-357 ... đánh giá hiệu phác đồ kích thích nhẹ thơng qua việc so sánh phác đồ với phác đồ ngắn Antagonist bệnh nhân làm thụ tinh ống nghiêm bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2017 Tập... pháp nghiên cứu 170 2.1 Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân đến khám điều trị vô sinh phương pháp thụ tinh ống nghiệm (ICSI) khoa Hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ 1/2016 đến 6/2017. .. nhân dùng phác đồ kích thích nhẹ 50 bệnh nhân dùng phác đồ Antagonist - Phác đồ kích thích nhẹ (nhóm 1): Clomiphene citrate bắt đầu dùng từ ngày thứ đến ngày thứ chu kỳ với liều dùng đường uống