Bài viết trình bày đánh giá hiệu quả về lâm sàng, huyết học và sinh học phân tử - di truyền của Imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn.
CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY GIAI ĐOẠN MẠN BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY SAU NĂM Lê Hồng Oanh*, Vũ Bảo Châu**, Nguyễn Văn Thạo* Tóm tắt: Mục tiêu: Đánh giá hiệu lâm sàng, huyết học sinh học phân tử - di truyền Imatinib điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn Phương pháp: Hồi cứu tiến cứu mô tả hàng loạt ca Kết kết luận: Lý khám bệnh chủ yếu liên quan đến vùng bụng 45,4%, tình cờ phát bệnh 13,6% Lách to, mệt mõi thiếu máu triệu chứng lâm sàng bật Huyết đồ trước điều trị có : Hb # 93,7±20,7 g/L, BC # 181,4±122,4 G/L, TC # 574,7±358,4 G/L Đáp ứng huyết học sau tháng: 100% đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng tế bào di truyền sau 12 tháng có 53,8% lui bệnh hồn tồn 15,4% lui bệnh phần, sau 18 tháng 68,6% 22,3% lui bệnh phần, sau 36 tháng Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sinh học phân tử sau tháng 11,8%, sau tháng 15,4% sau 12 tháng 36,4% Từ khóa: bạch cầu mạn dịng tủy, lách to, tủy đồ, di truyền tế bào, sinh học phân tử STUDY OF CLINICAL, LABORATORY AND EFFECTIVE TREATMENT IN CHRONIC PHASE OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA WITH IMATINIB IN CHO RAY HOSPITAL Abtract: Aims: Clinical and laboratory in chronic phase of chronic myeloid leukemia Evaluate the effectiveness of clinical, hematology and molecular of Imatinib in treatment Bệnh viện Chợ Rẫy Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Thạo (Email: thaonguyeny99@yahoo.com) Ngày nhận bài: 11/3/2016 Ngày phản biện đánh giá báo: 24/3/2016 Ngày báo đăng: 30/6/2016 (*) (**) 73 TẠP CHÍ Y DƯC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 6/2016 chronic phase of chronic myeloid leukemia Medthod: Retrospective and prospective descriptive case series Results and conclusions: Cheaf complain related to the abdomen 45,4%, health chest 13,6% Splenomegaly, anemia and fatigue are the prominent clinical symptoms Hb # 93,7±20,7 g/L, BC # 181,4±122,4 G/L, TC # 574,7±358,4 G/L Bone marrow have proliferation cells with normal erythrocyte and increase in all type of granulocyte Hematologic response after months: 91.9% hematologic complete response, partial response 5.4% After months: 100% complete response Cytogenetic response after months: complete remission 16.7%, partial remission 38.8% After months: 28.6% complete remission, 42.9% partial remission After 12 months: 53.8%complete remission, partial remission 15.4% Complete remission of molecular response: after months 11.8%, after months 15.4% and after 12 months 36.4% Keywords: chronic myeloid leukemia, splenomegaly, bone marrow, cytogenetic, molecular ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu mạn dòng tủy bệnh lý ác tính hệ tạo máu, nằm nhóm bệnh lý tăng sinh tủy mạn, với tăng sinh biệt hóa dịng bạch cầu hạt Các giai đoạn bạch cầu mạn dòng tủy bao gồm: giai đoạn mạn, giai đoạn tăng tốc cuối chuyển cấp Cơ chế bệnh sinh bạch cầu mạn dòng tủy đột biến tạo thành nhiễm sắc thể Philadelphia chuyển đoạn t(9,22)(q3,q11) nhánh dài nhiễm sắc thể số nhiễm sắc thể số 22, thường viết tắt Ph Trong trình chuyển đoạn gen BCR-ABL tạo thành với ABL nằm nhiễm sắc thể số BCR nằm nhiễm sắc thể số 22, gen quan trọng điều hòa phát triển tế bào [7] 74 Điều trị kinh điển bạch cầu mạn dòng tủy với Hydroxyurea, Busulfan đạt lui bệnh khiêm tốn tiến triển nhanh, Interferon alpha ghép tủy đồng loại đạt lui bệnh tốt tốn nhiều kinh phí, khó khăn việc tìm người cho phù hợp có nhiều biến Ngày nay, điều trị trúng đích Imatinib đem lại nhiều kết khả quan đạt đáp ứng hoàn toàn sinh học phân tử di truyền, tác dụng phụ [7] Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, ứng dụng Imatinib điều trị bạch cầu mạn dòng tủy đem lại kết khả quan; để góp thêm kinh nghiệm điều trị Imatinib cho đồng nghiệp, tiến hành nghiên cứu “ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hiệu điều trị bệnh bạch cầu mạn dịng tủy giai CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC đoạn mạn Imatinib Bệnh viện Chợ Rẫy ” với mục tiêu: Đánh giá hiệu lâm sàng, huyết học, sinh học phân tử di truyền Imatinib điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn khám thường xuyên theo lịch hẹn ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu 2.1 Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp hồi cứu tiến cứu mô tả hàng loạt ca Chọn cỡ mẫu thuận tiện lâm sàng 2.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu Đối tượng nghiên cứu 1.1 Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu mạng dòng tủy (BCMDT), giai đoạn mạn Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy có NST Ph dương tính ABL-BCR dương tính 1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu: Tuổi 15 Được chẩn đoán xác định BCMDT, giai đoạn mạn có NST Ph ABL-BCR dương tính Khơng mắc bệnh nội ngoại khoa khác Đồng ý tham gia vào chương trình nghiên cứu 1.3 Tiêu chuẩn loại trừ: Được chẩn đoán xác định BCMDT, giai đoạn tăng tốc hay chuyển cấp Nồng độ AST, ALT cao lần bình thường Nồng độ creatinin cao lần bình thường Đối tượng khơng có điều kiện tái Nguồn số liệu: Hồ sơ bệnh án bệnh nhân chẩn đốn BCMDT giai đoạn mạn có Ph BCR-ABL dương tính điều trị Glivec Bệnh viện Chợ Rẫy, theo dõi thu thập liệu cần thiết Những chi tiết cần thu thập điền vào bệnh án nghiên cứu Xử lý số liệu: Số liệu thu thập vào bảng Excel Phương pháp thống kê: Sử dụng phần mềm STATA 12.0 Trình bày kết dạng bảng tần số, biểu đồ KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Có 44 bệnh nhân tham gia nghiên cứu Tuổi trung bình bệnh nhân 41.6 ± 12.1 Bảng Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm Tuổi Giới Tỷ lệ (%) 60 Nam Nữ 18,3 79,4 2,3 55,5 45,5 75 TẠP CHÍ Y DƯC THỰC HÀNH 175 - SOÁ - 6/2016 Lý khám bệnh Triệu chứng lâm sàng Liên quan vùng bụng 45,4 Kiểm tra sức khỏe 13,6 Mệt 11,3 Lách to 95 Độ I 9,1 Độ II 45,5 Độ III 31,7 Độ IV 9,1 Mệt mõi 95,5 Thiếu máu 59 Sụt cân 34,1 Sốt 31,9 Xuất huyết 20,5 Tắc mạch dương vật 2,3 Nhóm tuổi thường gặp từ 30 đến 60 tuổi (79,4%) Tỷ lệ nam/nữ 1,1/1 Tương dương với tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hịa, tuổi trung bình bệnh nhân BCMDT 41, tỷ lệ nam/nữ 1,2/1 Trong nghiên cứu Vũ Quang Hưng cho thấy, nhóm tuổi thường gặp 31-40 tuổi, tuổi trung bình 37,2±1,3, tỷ lệ nam/nữ 1,1/1 Trong nghiên cứu Nguyễn Quốc Thành có tuổi trung bình 38,1±12,6 tuổi, có tỷ lệ nam/nữ 1,4/1 Theo Kantarjian, tuổi trung bình 57, nhóm bệnh thường gặp nhóm 60 tuổi với tỷ lệ 40%, tỷ lệ nam 59% nữ 41% [2], [3], [5] Lý khám bệnh liên quan đến vùng bụng cao (45%), phát bệnh qua kiểm tra sức khỏe c0s 13,6% Theo tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa, lý phát bệnh u hạ sườn trái 37%, mệt 32%, tình cờ 76 phát 12% Theo Nguyễn Quốc Thành, có 23,4% trường hợp phát bệnh tình cờ qua kiễm tra sức khỏe [3], [5] Triệu chứng lâm sàng thường gặp lách to (95%), lách tơ độ II độ III chiếm đa số, mệt 86,4%, thiếu máu 59% Theo Nguyễn Thị Mỹ Hịa nghiên cứu 125 bệnh nhân có 82% bệnh nhân có lách to, mệt 32% Tác giả Vũ Quang Hưng lách to chiếm 87,5%, thiếu máu 32,5% Theo Hehmann, lách to chiếm 72,6%, mệt 57,9% Như vậy, nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ lách to, thiếu máu mệt cao tác giả ngồi nước Điều đặc thù Bệnh viện Chợ Rẫy tuyến cuối nên đa số bệnh nhân đến khám bệnh tiến triển bùng phát [3], [5], [6] CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Bảng Đặc điểm cận lâm sàng Đặc điểm Huyết đồ Tế bào tủy xương Dòng hồng cầu nhân Dòng bạch cầu hạt tủy xương Sinh học phân tử Giá tri X± SD 3,1±0,6 Hồng cầu (T/L) Hemoglobin (g/L) 93,7±20,7 Hct (%) 29,5±6,3 Bạch cầu (G/L) 181,4±122,4 Tiểu cầu (G/L) 574,7±358,4 Tỷ lệ (%) Giàu 59,1 Quá sản 34,1 Trung bình 6,8 Blast < 5% 100 Bình thường 43,2 Giảm 56,8 Tăng với đầy đủ giai đoạn bạch cầu Bình thường 95,5 NST Ph (+) 100 BCR/ABL(+) 100 Huyết đồ có số lượng bạch cầu tiểu cầu cao, có thiếu máu Theo tác giả Hehlmann có bạch cầu trung bình 144 G/L, tiểu cầu trung bình 410 G/L, Nguyễn Thị Mỹ Hịa có bạch cầu trung bình 173 G/L, tiểu cầu trung bình 517,5 G/l Như nghiên cứu chúng tơi có số lượng bạch cầu tiểu cầu cao [3], [6] Trên tủy đồ có tăng sinh tế bào tủy xương với tăng đầy đủ giai đoạn dòng bạch cầu hạt, dòng hồng cầu nhân giảm tương đồng với y văn Theo tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa 4,5 nghiên cứu 146 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn điều trị Imatinib có 100% bệnh nhân trước điều trị có NST Ph dương tính Theo Vũ Quang Hưng nghiên cứu 40 bệnh nhân có 100% NST Ph BCR/ABL dương tính [3], [5] Nghiên cứu chúng tơi, Nguyễn Thị Mỹ Hồ Vũ Quang Hưng có tỷ lệ bệnh nhân có NST Ph dương tính 100%, điều việc chọn đối tượng nhóm nghiên cứu bệnh nhân có chẩn đốn BCMDT giai đoạn mạn có NST Ph dương tính và/hoặc gen BCR/ABL dương tính 77 TẠP CHÍ Y DƯC THỰC HÀNH 175 - SOÁ - 6/2016 Hiệu điều trị imatinib 2.1 Hiệu lâm sàng sau điều trị với Imatinib Các triệu chứng cải thiện rõ rệt trình điều trị Đặc biệt triệu chứng lách to bình thường sau tháng điều trị, triệu chứng xuất huyết sau tháng điều trị Tuy nhiên triệu chứng mệt mõi thiếu máu cịn tồn có tỷ lệ thấp Theo nghiên cứu Vũ Quang Hưng, lách to chiếm 87,5% trước điều trị, sau tháng điều trị lách to cải thiện 10 % triệu chứng lách to sau tháng [5] 2.2 Hiệu điều trị Imatinib huyết học Đáp ứng huyết học bệnh nhân q trình điều trị hồn toàn đạt hiệu cao 90% Theo Nguyễn Thị Mỹ Hịa có tỷ lệ đáp ứng huyết học hồn toàn 95%, Vũ Quang Hưng 97,5%, Kantarjian 95% So với tác giả kết nghiên cứu tương đồng [3], [5], [7] 2.3 Hiệu điều trị Imatinib tế bào di truyền Hầu hết có đáp ứng di truyền bệnh nhân theo dõi, đáp ứng hoàn toàn 16,7% sau tháng, 28,6% sau tháng, 53,8% sau 12 tháng Tiếp đáp ứng phần chiếm tỷ lệ sau tháng 38,8%, sau tháng 42,9%, sau 12 tháng 15,4% Tuy nhiên có bệnh nhân đáp ứng thời điểm tháng bệnh nhân thời điểm 12 tháng, tỷ lệ kháng thuốc Imatinib 9,1% 78 Trong nghiên cứu Nguyễn Quốc Thành có tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn lúc tháng 13,7% đáp ứng tốt 44% Theo Nguyễn Thị Thảo, tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn di truyền tế bào lúc tháng 47,1% Theo Cồ Nguyễn Phương Dung, tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn lúc tháng 12,7% đáp ứng tốt 42,37% Như vậy, kết nghiên cứu cao Nguyễn Quốc Thành, Cồ Nguyễn Phương Dung thấp Nguyễn Thị Thảo [1], [2], [4] Trong nghiên cứu IRIS tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn 84,4% sau 12 tháng điều trị Theo Nguyễn Thị Mỹ Hòa tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau 12 tháng 26% Theo Vũ Quang Hưng tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn 50% Theo Nguyễn Quốc Thành tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn 54% Theo Cồ Nguyễn Phương Dung, tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn lúc 12 tháng 55,08% đáp ứng tốt 78,81% Tỷ lệ đáp ứng tế bào di truyền thấp nghiên cứu IRIS cao Nguyễn Thị Mỹ Hòa, tương đồng với tác giả khác [1], [2], [3], [5] 2.4 Hiệu điều trị sinh học phân tử Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sinh học phân tử nghiên cứu sau tháng 11,8%, sau tháng 15,4% sau 12 tháng 36,4% Theo O’ Brien, tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử hoàn toàn sau 12 tháng 53% CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Theo Nguyễn Quốc Thành, tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử hoàn toàn nghiên cứu 56,5% với thời gian điều trị trung bình 29,4 ± 15,2 tháng Theo Nguyễn Thị Thảo, đáp ứng sinh học phân tử sau 12 tháng 27,5% Theo Chế Thị Cẩm Hà, có 92% đáp ứng thuốc Imatinib không xuất gen bệnh BCR-ABL Như vậy, so với tác giả nước nước, tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử thấp Điều thời gian theo dõi số lượng bệnh nhân nghiên cứu cịn thấp Tỷ lệ đáp ứng hồn sinh học phân tử yếu tố tiên lượng tốt cho bệnh nhân BCMDT [7] Sự kháng thuốc Imatinib Trong nghiên cứu chúng tơi có bệnh nhân đáp ứng với điều trị thuốc Imatinib chiếm tỷ lệ 9,1%, có bệnh nhân đáp ứng sau tháng điều trị bệnh nhân đáp ứng sau 12 tháng Theo Nguyễn Thị Mỹ Hòa nghiên cứu 146 bệnh nhân có tỷ lệ kháng thuốc nguyên phát 19% kháng thuốc thứ phát 13% Theo Cồ Nguyễn Phương Dung tỷ lệ kháng nguyên phát 3,4% kháng thứ phát 12,71% Theo Nguyễn Quốc Thành tỷ lệ kháng thuốc Imatinib 21,3% [1], [3] KẾT LUẬN Nghiên cứu 44 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn có NST Ph và/ BCR-ABL dương tính điều trị thuốc Imatinib Bệnh viện Chợ Rẫy Chúng nhận thấy: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng: Lý khám bệnh chủ yếu liên quan đến vùng bụng 45,4%, tình cờ phát bệnh 13,6% Lách to, mệt mõi thiếu máu triệu chứng lâm sàng bật Huyết đồ trước điều trị có : Hb # 93,7±20,7 g/L, BC # 181,4±122,4 G/L, TC # 574,7±358,4 G/L Tủy đồ có tăng sinh tế bào tủy xương với dòng hồng cầu nhân bình thường dịng bạch cầu hạt tăng sinh có đủ giai đoạn Đánh giá đáp ứng điều trị: Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân cải thiện sau tháng điều trị, triệu chứng bình thường sau tháng điều trị Đáp ứng huyết học sau tháng điều trị: 91,9% đáp ứng hoàn toàn huyết học, 5,4% đáp ứng phần Sau tháng : 100% đáp ứng hồn tồn Có bệnh nhân đáp ứng huyết học sau tháng điều trị Đáp ứng tế bào di truyền sau tháng điều trị có 16,7% lui bệnh hồn tồn, 38,8% lui bệnh phần Sau tháng có 28,6% lui bệnh hồn tồn, 42,9% lui bệnh phần Sau 12 tháng có 53,8% lui bệnh hoàn toàn, 15,4% lui bệnh phần Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sinh học phân tử sau tháng 11,8%, sau tháng 15,4% sau 12 tháng 36,4% Có bệnh nhân đáp ứng di truyền tế bào sau tháng điều trị bệnh nhân đáp ứng sau 12 tháng điều trị Tỷ lệ kháng Imatinib 9,1% KIẾN NGHỊ Đưa thuốc Imatinib (Glivec) vào lựa 79 TẠP CHÍ Y DƯC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 6/2016 chọn điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn, có NST Ph và/hoặc BCR/ ABL dương tính ưu điểm đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn cao, đạt đáp ứng tế bào di truyền hoàn toàn cao, nhằm kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh cải thiện chất lượng sống người bệnh Cần tiến hành đột biến kháng thuốc Imatinib trước bắt đầu điều trị để xác định kháng nguyên phát nhằm tránh lãng phí lựa chọn thuốc hệ nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase để bệnh nhân có điều trị tối ưu có chất lượng sống cải thiện TÀI LIỆU THAM KHẢO Cồ Nguyễn Phương Dung, (2014), “Đánh giá đáp ứng điều trị thuốc Imatinib mesylate bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dịng tủy sau năm”, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 423, tr 281-288 Nguyễn Quốc Thành (2015), “ Đánh giá hiệu điều trị Imatinib mesylate điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủygiai đoạn mạn tổng kết 10 năm”, Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, tập 19, tr 225-235 Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011) ,“ Hiệu điều trị Imatinib mesylate điều 80 trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính bệnh viện truyền máu huyết học TP Hồ Chí Minh” Luận án tiến sỹ y học Nguyễn Thị Thảo, (2014), “Nghiên cứu mức độ lui bệnh phát bệnh tồn dư tối thiểu bệnh nhân Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt điều trị Imatinib” Tạp chí Y học Việt Nam, tập 423, tr 276-280 Vũ Quang Hưng (2011), ‘‘ Nghiên cứu hiệu ban đầu điều trị Lơ-xêmi kinh dòng hạt giai đoạn mạn Imatinib ‘‘ Luận án thạc sĩ Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al (1994) “Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia” The German CML Study Group Blood 1994;84:4064-4077 Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S, et al “Imatinib mesylate therapy in newly diagnosed patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia: high incidence of early complete and major cytogenetic responses” Blood 2003 Jan 101(1):97-100 ... ĐỀ Bạch cầu mạn dòng tủy bệnh lý ác tính hệ tạo máu, nằm nhóm bệnh lý tăng sinh tủy mạn, với tăng sinh biệt hóa dòng bạch cầu hạt Các giai đoạn bạch cầu mạn dòng tủy bao gồm: giai đoạn mạn, giai. .. (20 15) , “ Đánh giá hiệu điều trị Imatinib mesylate điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủygiai đoạn mạn tổng kết 10 năm? ??, Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, tập 19, tr 2 25- 2 35 Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011) ,“ Hiệu. .. điểm lâm sàng, cận lâm sàng hiệu điều trị bệnh bạch cầu mạn dịng tủy giai CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC đoạn mạn Imatinib Bệnh viện Chợ Rẫy ” với mục tiêu: Đánh giá hiệu lâm sàng, huyết học, sinh