HISTAMIN THUỐC KHÁNG HISTAMIN

HISTAMIN THUỐC KHÁNG HISTAMIN Mục tiêu học tập  Phân loại được các thuốc kháng histamin  Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, TDKMM, chỉ định của các kháng histamin H1 thế hệ I  So sánh và giải thích được sự khác biệt về đặc điểm DĐH, TD, TDKMM giữa các kháng histamin H1 thế hệ I, II Ca lâm sàng Lan, một sinh viên 20 tuổi. Hôm qua sau khi đi chơi cùng gia đình đến trang trại của nhà ở ngoại ô, nơi đây có trồng rất nhiều hoa cải, khi về nhà cô bị chảy nước mũi, ngứa mắt, và hắt hơi. Hết sức khó chịu, cô đã ra hiệu thuốc mua thuốc, tại đây dược sĩ đã bán cho cô diphenylhydramin. Tuy nhiên sau khi uống thuốc, cô cảm thấy vô cùng chóng mặt, người lờ đờ và đặc biệt thấy miệng rất khô. Cảm thấy không yên tâm, cô đã đến khám bác sĩ, sau khi nghe Lan kể bệnh cộng với làm test dị ứng, bác sĩ kết luận cô bị viêm mũi dị ứng do phấn hoa và kê đơn Loratadin uống đến khi hết các triệu chứng. Sau khi uống thuốc mới, các triệu chứng của Lan đã giảm nhanh chóng và cô không hề có cảm giác lờ đờ, khô miệng như khi dùng thuốc cũ. Câu hỏi  Tại sao khi hít phải phấn hoa Lan lại có các triệu chứng trên?  Diphenylhydramin là thuốc gì? Tại sao dược sĩ lại bán cho Lan loại thuốc đó? khi uống diphenylhydramin tại sao Lan lại có cảm giác lờ đờ, chóng mặt và khô miệng ?  Loratadin là thuốc gì ? Loratadin có điểm gì khác với diphenylhydramin ? Tại sao khi dùng nó bệnh nhân không có cảm giác khô miệng, lờ đờ như dùng diphenylhydramin Vài nét về dị ứng  Phản ứng quá mẫn typ I – cứ 4 người có 01 người bị dị ứng – 60 triệu người – Nguyên nhân thứ 6 dẫn đến các bệnh mạn tính – Tiêu tốn 18 tỉ cho công tác chữa trịnăm – ở nông thôn > thành phố Được xác định như đáp ứng viêm tại chỗ hoặc hệ thống đối với các dị nguyên Các loại dị nguyên Phản ứng quá mẫn qua trung gian Ig E Degranulation Histamin được tìm thấy trong rất nhiều mô của cơ thể Tế bào mast cell là nơi dự trữ histamin chính trong hầu hết các mô. nồng độ histamin đặc biệt cao trong các mô chứa một số lượng lớn các tế bào mast như da, khí phế quản, đường tiêu hoá. Trong máu, nơi lưu giữ histamin chủ yếu là các bạch cầu ưa base (basophil) Ngoài ra, histamin còn có mặt trong các neuron của TKW, nơi nó tác động như các chất trung gian thần kinh Histamin có ở đâu ? Quá trình sinh tổng hợp histamin ? Mast cell ImAA: Imidazoleacetic Acid Sự tổng hợp và thoái hoá của histamin Quá trình sinh tổng hợp histamin ? Mỗi mô có chứa histamin đều có thể tổng hợp nó từ histidine nhờ enzym Lhistidine decarboxylase của nó. Sau khi tổng hợp histamin bị bất hoạt và lưu giữ trong các bọc bài tiết của tế bào như phức hợp không hoạt động với protease, heparin sulfat v chondroitin sulfate Yếu tố nào kích thích giải phóng histamin ? Phản ứng kháng nguyên kháng thể: khi có p.ư KNKT làm thay đổi tính thấm của màng tế bào với ion calci, làm tăng calci đi vào trong nội bào, đồng thời tăng giải phóng calci từ túi dự trữ nội bào. Ca++ nội bào tăng gây nên sức ép các hạt dự trữ histamin làm vỡ các hạt dự trữ gp histamin Thuốc, protein trọng lượng phân tử cao, nhiệt độ, stress nọc độc và các chất gây độc khác có thể làm phá huỷ => gián đoạn màng tế bào => gây giải phóng histamin Khi histamin giải phóng điều gì sẽ xảy ra ? Histamin muốn gây ra tác dụng phải được gắn với receptor của nó ở cơ quan đích. Vậy có mấy loại receptor của histamin? các receptor này phân bố ở đâu ? Histamin Khi histamin gắn với RH1, điều gì sẽ xảy ra? Trên tim mạch Giãn động mạch, TM, mao mạch => tụt huyết áp Giãn mạch ngoài da : đỏ Giãn mạch trên não: nhức đầu Co tế bào nội mạc mao mạch, tách sự kết gắn các TB nội mô làm bộc lộ màng cơ bản tạo thuận lợi cho sự thoát dịch protein ra ngoại bào => phù Trên cơ trơn Khí phế quản Đường tiêu hoá Tiết niệu co thắt Trên Thần kinh Tăng trạng thái tỉnh táo Ức chế sự thèm ăn Ở ngoại vi, RH1 có trên các nơron nhận cảm ngoài da => gây ngứa, đau Trên các tuyến ngoại tiết Tuyến nước bọt Tuyến mồ hôi Tụy Tiêu hoá Bài tiết Các Biểu hiện lâm sàng  Viêm mũi dị ứng  Viêm kết mạc dị ứng  Hen  Phát ban  Sốc phản vệ http:allergy.healthcentersonline.comnasalsinusallergicrhinitis.cfm Hen: khó thở, thở ngắn, tức ngực, ho. Nguyên nhân : viêm (sưng) => đường thở, co cứng các cơ trơn quanh đường hô hấp, tăng bài tiết dịch tại đường hô hấp => giảm thông khí, hắt hơi Hen Shock phản vệ Tại sao khi hít phải phấn hoa Lan lại có các triệu chứng trên? Các giai đoạn của viêm mũi dị ứng Bệnh nhân tiếp xúc với dị nguyên (phấn hoa) Phản ứng giữa kháng thể IgE kháng nguyên => tế bào mast degranulation => vỡ các hạt dự trữ => giải phóng histamin Histamin gắn với R H1 trên mạch máu gây giãn mạch và tăng khả năng thấm của mao mạch => phù => sưng lớp niêm mạc trong mũi Ngứa, chảy nước mũi nước mắt, hắt hơi kết quả của sự phối hợp ảnh hưởng của histamin với PG và leukotrien Giải pháp ? Tránh tiếp xúc với dị nguyên Thuốc PP miễn dịch Trang bị các kiến thức về dị ứng cho bệnh nhân Để ngăn cản tác động của histamin: + Ức chế tổng hợp histamin (không khả thi, không áp dụng trong lâm sàng) + Ức chế giải phóng histamin từ các túi dự trữ (cromolyn) + Đối kháng tác động của histamin (adrenalin) + Histamin receptor antagonist (hay được dùng nhất) Thuốc ? 1937: First Animal Studies Antihistamin đầu tiên (thymoethyldiethylamine) được tổng hợp bởi Daniel Bovet năm 1937(Nobel Prize) Tuy nhiên chất này tác dụng quá yếu và độc => ko sử dụng trong lâm sàng được 1942: First Clinical Applications Bernard N. Halpern Phenbenzamine (Antergan).: antihistamin H1 đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng với chỉ định chống dị ứng . H1 Receptor Antagonists? Do có cấu trúc tương tự => antihistamin ngăn cản sự gắn histamin với receptor H1 của nó Có mấy loại antihistamin ? Thế hệ I: pyrilamine, antazoline, tripelennamine, diphenhydramine, clemastine, chlorpheniramine, triprolidine, promethazine, mequitazine, hydroxyzine, cyclizine, azatadine, cyproheptadine, alimemazin (theralen) Thế hệ II: terfenadine, astemizole, cetirizine, acrivastine, ebastine, levocabastine, loratadine, mizolastine Thế hệ III: levocetirizine, carebastine, desloratadine, fexofenadine Kháng histamin thế hệ I Phân tử lượng nhỏ, tan trong lipid => qua được hàng rào máu não => tác động lên nhiều loại R trên não Tụt HA Chóng mặt Khô miệng Bí tiểu () nôn Thèm ăn Giảm viêm, ngứa, hắt hơi do dị ứng Buồn ngủ Thèm ăn Các áp dụng điều trị của antihistamines  Dị ứng:  Viêm mũi dị ứng  Bệnh da dị ứng: mày đay, ngứa do dị ứng (chàm), biểu hiện tại chỗ do côn trùng đốt Tuy nhiên thuốc chỉ chữa triệu chứng mà không chữa được nguyên nhân gây ra dị ứng, thuốc không làm thay đổi phản ứng KNKT, không đối kháng với các chất TGHH khác có vai trò quan trọng trong dị ứng, shock phản vệ, hen PQ => các antihistamin H1 ít có tác dụng chữa hen  Ho do dị ứng : alimemazin (theralen), promethazin (Phenergan) cơ chế : tác dụng ở ngoại biên, do ức chế sự co phế quản gây phản xạ ho => sử dụng để giảm ho hoặc phối hợp với thuốc khác để tăng tác dụng chống ho Tăng thèm ăn : doxylamin, cycloheptadin  An thần, gây ngủ : doxylamine succinate, diphenhydramine, pyrilamine, promethazine hydrochloride, mepyramine maleate Say tầu xe, ốm nghén (chống nôn): Diphenylhydramin là thuốc gì? Tại sao dược sĩ lại bán cho Lan loại thuốc đó? Khi uống diphenylhydramin tại sao Lan lại có cảm giác lờ đờ, chóng mặt và khô miệng ? TDKMM: Buồn ngủ, chóng mặt, giảm khả năng tập trung tư tưởng (tác dụng trên TKW, ức chế TKW) Khô miệng, nhìn mờ, táo bón (kháng cholinergic) TDKMM trên tim mạch : tụt HA, đánh trống ngực TDKMM của antihistamin thế hệ I Tất cả TDKMM trên là do thuốc qua được hàng rào máu não => tác động không chọn lọc trên các R khác trên TKW. Muốn giảm được TDKMM trên => thiết kế các thuốc ít qua hàng rào máu não

HISTAMIN & THUỐC KHÁNG HISTAMIN Mục tiêu học tập    Phân loại thuốc kháng histamin Trình bày tác dụng, chế tác dụng, TDKMM, định kháng histamin H1 hệ I So sánh giải thích khác biệt đặc điểm DĐH, TD, TDKMM kháng histamin H1 hệ I, II Ca lâm sàng Lan, sinh viên 20 tuổi Hôm qua sau chơi gia đình đến trang trại nhà ngoại ơ, nơi có trồng nhiều hoa cải, nhà cô bị chảy nước mũi, ngứa mắt, hắt Hết sức khó chịu, hiệu thuốc mua thuốc, dược sĩ bán cho cô diphenylhydramin Tuy nhiên sau uống thuốc, cô cảm thấy vô chóng mặt, người lờ đờ đặc biệt thấy miệng khô Cảm thấy không yên tâm, cô đến khám bác sĩ, sau nghe Lan kể bệnh cộng với làm test dị ứng, bác sĩ kết luận cô bị viêm mũi dị ứng phấn hoa kê đơn Loratadin uống đến hết triệu chứng Sau uống thuốc mới, triệu chứng Lan giảm nhanh chóng khơng có cảm giác lờ đờ, khô miệng dùng thuốc cũ Câu hỏi  Tại hít phải phấn hoa Lan lại có triệu chứng trên? Diphenylhydramin thuốc gì? Tại dược sĩ lại bán cho Lan loại thuốc đó? uống diphenylhydramin Lan lại có cảm giác lờ đờ, chóng mặt khơ miệng ?  Loratadin thuốc ? Loratadin có điểm khác với diphenylhydramin ? Tại dùng bệnh nhân khơng có cảm giác khơ miệng, lờ đờ dùng diphenylhydramin  Vài nét dị ứng - Được xác định đáp ứng viêm chỗ hệ thống dị nguyên  Phản ứng mẫn typ I – người có 01 người bị dị ứng – 60 triệu người – Nguyên nhân thứ dẫn đến bệnh mạn tính – Tiêu tốn 18 tỉ $ cho công tác chữa trị/năm – nông thôn > thành phố Các loại dị nguyên Phản ứng mẫn qua trung gian Ig E Degranulation Histamin có đâu ? Q trình sinh tổng hợp histamin ? - Histamin tìm thấy nhiều mô thể - Tế bào mast cell nơi dự trữ histamin hầu hết mô nồng độ histamin đặc biệt cao mô chứa số lượng lớn tế bào mast da, khí phế quản, đường tiêu hố -Trong máu, nơi lưu giữ histamin chủ yếu bạch cầu ưa base (basophil) -Ngồi ra, histamin cịn có mặt neuron TKW, nơi tác động chất trung gian thần kinh Mast cell Một số giá trị QTc QTc (msec) Normal Borderline Prolonged Male 450 Female 470 CYP450 3A4 Inhibitors         Amiodarone Cimetidine Fluoxetine Grapefruit juice Protease inhibitors Ketoconazole; itraconazole Macrolide antibiotics (not Azithromycin) Nefazadone Những thay đổi QT với Terfenadine Ảnh hưởng chất ức chế CYP3A4 Ketoconazole 90 80 70 msec 60 50 40 30 20 10 Terfenadine Terfen & Keto Các thuốc phải rút khỏi thị trường nguy gây xoắn đỉnh Thuốc Nhóm thuốc Ngày đưa Ngày rút khỏi T.T Terfenadine Antihistamine 5-8-1985 Sertindole Antipsychotic Dec 1998 Astemizole Antihistamine 12-19-1988 Jun 1999 Grepafloxacin Cisapride Antibiotic GI Prokinetic Feb 1998 Nov 1999 July 2000 Different Safety Profiles Number of viable cells (absorbance) 1.4 1.2 Still on the market 0.8 0.6 withdrawn from the market due to 0.4 cardiotoxicity 0.2 e ol n r i ine mine mine yzine adine adine izole t z n d i r a a i a x co em en rat t f fen hydr henir ydr o cet o r s l o a te h en fex rp h o l dip ch A set of AHs tested for toxicity (inhibition of cellular proliferation) by the MTS assay (Sussman NL et al Cell Notes, Issue 3, 2002: 7-10) All drugs tested in quadruplicate at 80m and all assays performed at 72 hrs Loratadin thuốc ? Loratadin có điểm khác với diphenylhydramin ? Tại dùng bệnh nhân khơng có cảm giác khơ miệng, lờ đờ dùng diphenylhydramin  Antihistamines lý tưởng Pharmacology Ức chế đặc hiệu receptor H1  Có tác dụng chống viêm  Tác dụng nhanh  Tác dụng kéo dài  Không gây dị ứng  Không tương tác thuốc Simons FE EAACI 1998 Safety   Khơng độc tính thần kinh trung ương Khơng độc tính tim mạch Different Development Objectives  Mục tiêu:dung nạp tốt hơn, an toàn (ít gây buồn ngủ, độc tính tim hơn, giảm ảnh hưởng hệ cholinergic) Class Targeted Molecules for improvement Type of Improvement Active metabolite Piperidine Loratadine Desloratadine Piperazine Hydroxyzine Cetirizine Piperidine Terfenadine Fexofenadine Piperidine Astemizole Objective Isomer Purification PK, lower drug-drug interactions Levocetirizine No possible improvement not even designed as an antihistamine; discovered during research of calcium channel-blocking agents Receptor affinity and selectivity, efficacy Safety, lower cardiotoxicity Antihistamines hệ III    Dạng chuyển hóa đồng phân thuốc antihistamin TH II An toàn hơn, tác dụng nhanh tiềm thuốc thê hệ II VD: – Fexofenadine – Desloratadine – Levocetirizine - Uống histamin liệu có đáp ứng giống histamin giải phóng từ phản ứng KN-KT ko ? Muốn gây tác dụng, histamin phải vào máu Khi uèng histamin hÇu nh- không đ-ợc hấp thu vỡ bị phá huỷ đ-ờng tiêu hoá chuyển hoá qua gan Acetaminophen, Chlorpheniramine, Phenylpropanolamine Acetaminophen 500mg, Pseudoephedrin HCl 30mg Acetaminophen 500 mg Pseudoephedrin HCl 30 mg Dextromethorphan HBr 15 mg Chlorpheniramin maleat mg Acetaminophen 500 mg Loratadine mg Dextromethorphan HBr 15 mg Acetaminophen 500mg, Guaifenesin 200mg, Pseudoephedrine HCl 30mg, and Dextromethorphan HBr 15mg Acetaminophen 500mg, Pseudoephedrine HCl 30mg, and Dextromethorphan HBr 15mg, Chlorpheniramine maleate 2mg Acetaminophen, Chlorpheniramine, Phenylpropanolamine ... gian Ig E Degranulation Histamin có đâu ? Quá trình sinh tổng hợp histamin ? - Histamin tìm thấy nhiều mơ thể - Tế bào mast cell nơi dự trữ histamin hầu hết mô nồng độ histamin đặc biệt cao mô... Khi histamin giải phóng điều xảy ? Histamin muốn gây tác dụng phải gắn với receptor quan đích Vậy có loại receptor histamin? receptor phân bố đâu ? Khi histamin gắn với RH1, điều xảy ra? Histamin. .. tác động histamin: + Ức chế tổng hợp histamin (không khả thi, không áp dụng lâm sàng) + Ức chế giải phóng histamin từ túi dự trữ (cromolyn) + Đối kháng tác động histamin (adrenalin) + Histamin