NGHIÊN cứu điều TRỊ DUY TRÌ TIẾP tục GEMCITABINE HOẶC ERLOTINIB TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN KHÁNH TOÀN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ TIẾP TỤC GEMCITABINE HOẶC ERLOTINIB TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN KHÁNH TOÀN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ TIẾP TỤC GEMCITABINE HOẶC ERLOTINIB TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Chuyên nghành : Ung thư Mã số : 62720149 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH Dự kiến người hướng dẫn: PGS.TS VŨ HỒNG THĂNG HÀ NỘI - 2017 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc PHẦN I BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU Họ tên thí sinh: NGUYỄN KHÁNH TỒN Cơ quan cơng tác: Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An Chuyên nghành dự tuyển: Ung Thư Mã số: 62720149 Lý lựa chọn đề tài lĩnh vực nghiên cứu mục tiêu đề tài Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) bệnh ung thư phổ biến toàn giới thập kỷ gần Theo GLOBOCAN năm 2012 tồn giới có khoảng 1.8 triệu, chiếm tổng số 12,9% bệnh nhân ung thư, 58 % bệnh nhân nước phát triển Năm 2016 Mỹ có 224.390 bệnh nhân chuẩn đoán mắc bệnh 158.080 bệnh nhân chết ung thư phổi Theo thống kê Việt Nam năm 2010 ung thư phổi chiếm vị trí thứ nam giới, 100.000 người dân có 35.1 nam giới mắc bệnh Đây thật gánh nặng cho ngành y tế cho xã hội [1-3] Hút thuốc nguyên nhân gây ung thư phổi, 80-90% bệnh nhân ung thư phổi hút thuốc Những cơng nhân tiếp xúc với bụi silic có nguy cao bị ung thư phổi Nguy tăng lên nhiều lần bệnh nhân có hút thuốc lá.Những tiếp xúc nghề nghiệp khác liên quan tới ung thư phổi bao gồm tiếp xúc với trình luyện thép, ni-ken, crơm khí than Tiếp xúc với tia phóng xạ có nguy bị bệnh ung thư có ung thư phổi Ngồi ra, nguy ung thư phổi liên quan đến chất gây ô nhiễm không khí Các nghiên cứu gần thấy ung thư phổi có liên quan yếu tố gen[4] Ung thư phổi gồm nhóm bệnh lý chính: ung thư phổi không tế bào nhỏ ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 75 - 80% số bệnh nhân Hai loại ung thư khác điều trị tiên lượng bệnh Về mặt giải phẩu bệnh, ung thư phổi không tế bào nhỏ chia thành typ ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư tuyến vảy ung thư biểu mô tế bào lớn Điều trị ung thư phổi kết hợp đa mô thức phương pháp điều trị khác bao gồm phẫu thuật, hóa chất, xạ trị, thuốc điều trị đích Những năm gần với phát triển khoa học kỹ thuật có thêm lựa chọn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị miễn dịch Trong phương pháp điều trị ung thư phổi, phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi kèm vét hạch phối hợp điều trị hóa chất xạ trị đánh giá phương pháp điều trị tốt Tuy nhiên có khoảng 15-20% bệnh nhân cịn khả phẫu thuật được, lại phần lớn phát bệnh giai đoạn muộn điều trị thuốc điều trị đích, hóa chất hóa chất kết hợp với xạ trị lựa chọn tối ưu[5, 6] Trong năm gần bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn điều trị hóa trị bước 4-6 chu kỳ, đánh giá sau điều trị bệnh không tiến triển tiến hành điều trị trì tiếp tục thuốc Gemcitabine, Bevcizumab, Pemetrexed hay Bevcizumab + Pemetrexed Hoặc điều trị trì chuyển đổi Pemetrexed, Erlotinib hay Docetaxel Năm 2012, Maurice Pérol Christos Chouaid tiến hành nghiên cứu so sánh điều trị trì tiếp tục Gemcitabine hay trì chuyển đổi Erlotinib so sánh với nhóm bệnh nhân khơng điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị bước phác đồ Gemcitabine phối hợp Cisplatin Có 464 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, cho kết thời gian sống trung bình bệnh khơng tiến triển nhóm điều trị Gemcitabine trì tiếp tục cao nhóm khơng điều trị 3,8 tháng so với 1,9 tháng; điều trị Erlotinib trì chuyển đổi 2,9 tháng so với 1,9 tháng Theo nghiên cứu OPTIMAL, nghiên cứu pha 3, ngẫu nghiên, đa trung tâm so sánh hiệu điều trị Erlotinib với hóa trị Gemcitabine+Carboplatin bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV có đột biến EGFR Có 154 bệnh nhân tham gia, nghiên cứu cho kết Erlotinib tăng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển độc tính so với nhóm điều trị hóa chất Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị trì Gemcitabine ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Vì vậy, tiến hành đề tài “Nghiên cứu điều trị trì tiếp tục Gemcitabine Erlotinib ung thư phổi không tế bào nhỏ” với mục tiêu sau: 1.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn 1.2 Đánh giá kết điều trị trì tiếp tục Gemcitabine Erlotinib ung thư phổi không tế bào nhỏ Mục tiêu mong muốn đạt đăng ký học nghiên cứu sinh - Có trình độ cao chun mơn, có khả nghiên cứu độc lập, sáng tạo, khả phát giải vấn đề có ý nghĩa khoa học, công nghệ - Được Bộ Môn Ung thư, Hội đồng khoa học Trường Đại học Y Hà Nội chấp thuận đề tài triển khai đề tài - Đề tài triển khai hoàn thành tiến độ - Kết nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn cao: đánh giá hiệu điều trị, tai biến biến chứng hóa trị phác đồ Gemcitabine trì tiếp tục bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Từ đưa khuyến cáo định điều trị Lý lựa chọn sở đào tạo Trường đại học Y Hà Nội với 115 năm thành lập đào tạo, trường đại học bán đảo Đông Dương theo mơ hình phương Tây Hiệu trưởng thầy thuốc tiếng y học giới mà lại gắn bó với đất nước Việt Nam, bác sỹ Yersin Đến năm 2007 nhà trường đào tạo 17.000 bác sỹ quy, khoảng 10 ngàn học viên sau đại hoc Đối với riêng thân tôi, trường Đại học Y Hà Nội nơi học tập, đào tạo trau dồi, bổ sung kiến thức năm học đại học 2002-2008, năm học cao học 2011-2013 Vì tơi mong muốn tiếp tục làm nghiên cứu sinh trường nhằm cao trình độ chun mơn phương pháp nghiên cứu khoa học Những dự định kế hoạch để đạt mục tiêu mong muốn 4.1 Lập kế hoạch nghiên cứu Viết đề cương nghiên cứu: Lý lựa chọn đề tài, đặt mục tiêu nghiên cứu, chọn cơng thức tính cỡ mẫu, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân xây dựng bệnh án mẫu cho nghiên cứu Thời gian chuẩn bị từ tháng 1/2016 4.2 Tiến hành kỹ thuật Những bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn tiến hành nghiên cứu can thiệp Thời gian dự kiến tiến hành từ tháng 1/2016 đến tháng 1/2019 4.3 Đánh giá hiệu theo dõi kết sau điều trị Những bệnh nhân điều trị trì Gemcitabine kiểm tra đánh giá hiệu điều trị tai biến, biến chứng phương pháp Có theo dõi khám định kỳ gọi điện, viết thư Thời gian dự kiến tiến hành từ tháng 1/2016 đến tháng 1/2020 4.4 Hoàn thành luận án Thời gian dự kiến tiến hành từ tháng 1/2020 đến tháng 6/2020 Kinh nghiệm nghiên cứu Đã hoàn thành luận văn tốt nghiệp loại giỏi cao học trường Đại học Y Hà Nội Kinh nghiệm làm việc bệnh viện Ung bướu Nghệ An, bệnh viện chuyên ngành ung thư lớn khu vực bắc trung Thường xuyên tham dự hội nghị buổi tập huấn ung thư ngồi nước Có nhiều đề tài nghiên cứu sở Có báo đăng tạp chí Tạp chí Y học thực hành Là giảng viên kiêm nghiệm đại học y khoa Vinh Dự kiến việc làm nghiên cứu sau tốt nghiệp Triển khai áp dụng điều trị thường quy Gemcitabine trì tiếp tục ung thư phổi không tế bào nhỏ Đề xuất người hướng dẫn PGS TS Vũ Hồng Thăng PHẦN II ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ) BCTT : Bạch cầu trung tính BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) BN : Bệnh nhân CLVT : Chụp cắt lớp ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông) GPB : Giải phẫu bệnh HFS : Hand-foot syndrome (Hội chứng bàn tay-bàn chân) IARC : International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế) NCCN : National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) PS : Physical status (thể trạng chung) RECIST : Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc) UICC : Union for International Cancer Control (Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPNP : Ung thư phổi nguyên phát WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC 55 3.2.2 Đánh giá triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị Bảng 3.6: Đánh giá triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị Triệu chứng Chỉ số PS Sút cân Ho Ho máu Khó thở Đau ngực Mức độ đau ngực Đau di xương Đau đầu Trước điều trị Số BN Tỉ lệ % Sau điều trị Số BN Tỉ lệ % 0-1 < 5% > 5% Không Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Khơng Đau Đau vừa Đau nặng Có Khơng Có Khơng 3.2.3 Đáp ứng đáp ứng thực thể Bảng 3.7: Đáp ứng đáp ứng thực thể Đáp ứng đáp ứng thực thể Đáp ứng Hồn tồn Một phần Cơ Khơng Tổng Đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Thực thể Đáp ứng phần Số BN Tỉ lệ % 56 Bệnh giữ nguyên Tiến triển Tổng 3.2.4 Thời gian sống thêm 3.2.4.1 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 3.2.4.2 Thời gian sống thêm tồn 3.3 Một số độc tính phác đồ 3.3.1 Tác dụng phụ biểu lâm sàng Bảng 3.8 Tác dụng phụ biểu lâm sàng Phân độ tác dụng phụ Binh Tác dụng phụ Độ thường n % n Độ % n % Độ 3-4 Tổng số n n % % Chán ăn Nơn-Buồn nơn Ỉa chảy Rụng tóc Sơt Thần kinh Thính giác 3.3.2 Tác dụng phụ hệ huyết học Bảng 3.9: Tác dụng phụ hệ tạo huyết Độ độc tính Tác dụng phụ hệ tạo huyết n Giảm bạch cầu Giảm bạch cầu hạt Giảm huyết sắc tố Giảm tiểu cầu 3.3.3 Độc tính gan thận % n % n % n % n % 57 Bảng 3.10: Tác dụng phụ chức gan thận Tác dụng phụ chức gan thận Tăng SGOT, SGPT Tăng Creatinin n % Độ độc tính n % n % 58 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 4.1.1 Tuổi giới 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 4.1.3 Mơ bệnh học 4.1.4 Tình trạng đột biến gen 4.1.5 Tình trạng di vị trí di 4.1.6 Đáp ứng với điều trị bước 4.2 Kết điều trị 4.2.1 Đáp ứng điều trị 4.2.1.1 Liều chu kỳ điều trị 4.2.1.2 Triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị 4.2.1.3 Đáp ứng đáp ứng thực thể 4.2.1.4 Đáp ứng theo số yếu tố khác: tuổi, giới, tình trạng toàn thân 4.2.2 Thời gian sống thêm 4.2.2.1 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 4.2.2.2 Thời gian sống thêm tồn 4.3 Độc tính, tác dụng phụ 4.3.1 Tác dụng khơng mong muốn 4.3.2 Độc tính 59 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 60 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO GLOBOCAN 2012 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, and Nguyễn Tuyết Mai, Điều trị nội khoa Ung thư 2010 81-93 GLOBOCAN 2012 Levy DT and Increasing taxes to reduce smoking prevalence and smoking attributable mortality in Taiwan: results from a tobacco policy simulation model Tob Control, 14., 2005 Bùi Cơng Tồn, Ung thư phế quản Thực hành xạ trị bệnh ung thư NXB Y học, 2003: p 306-309 Mai, N.T., Hóa trị ung thư phổi KTBN giai đoạn tiến triển, tái phát kháng với điều tri trước Bệnh ung thư phổi, Nhà xuất Y học, 2008: p 307 GLOBOCAN 2008 Nguyễn Chấn Hùng and Lê Hoàng Minh, Gánh nặng ung thư TP Hồ Chí Minh Y học TPHCM, 2006 4: p 1-8 Bùi Chí Viết, et al., Khảo sát đặc điểm lâm sàng điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Y học TPHCM 2010 4(14): p 386-396 10 Hồ Văn Trung, Xạ trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển vùng 2005, Luận án tốt nghiệp chuyên khoa cấp II Ung thư học, Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh 11 Peto R, Darby S, and Deo H, Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national atistics with two case control studies BMJ; 321(7257), 2000: p 323-329 12 Levy DT, et al., Increasing taxes to reduce smoking prevalence and smoking attributable mortality in Taiwan: results from a tobacco policy simulation model Tob Control, 2005 14 13 Zhang H and Cai B, The impact of tobacco on lung health in ChinaRespiratory, 2003 8: p 17-21 14 Lê Tuấn Anh, Hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn III Luận án tiến sĩ y học y dược TP Hồ Chí Minh, 2015 15 Masters GA, Clinical presentation of small cell carcinoma of the lung Lung cancer, Principles and practice, 2007 Thirs edition: p 304-314 16 Tsukada H, Kurita Y, and Yokoyama A, An evaluation of screening for lung cancer in Niigata Prefecture, Japan: a population- based casecontrol study Br J Cancer, 2001 85: p 1326-1331 17 Sagawa M, et al., A case-control study for evaluating the efficacy of mass screening program for lung cancer in Miyagi Prefecture, Japan Cancer, 2001 92: p 588-594 18 Marom EM, Sarvis S, and Herndon JE, T1 lung cancers: sensitivity of diagnosis with fluorodeoxyglucose PET Radiology, 2001: p 453-459 19 Nomori H, et al., Evaluation of F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) PET scanning for pulmonary nodules less than cm in diameter, with special reference to the CTimages Lung cancer, Principles and practice, 2004 45: p 19-27 20 Đỗ Quyết and Đặng Đức Cảnh, Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh ung thư phổi nguyên phát phim X-quang chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc Y học lâm sàng, 2003 17: p 250-257 21 Sider L and Horejs D, Frequency of extrathoracic metastases from bronchogenic carcinoma in patients with normal-sized hilar and mediastinal lymph node on CT Am J Roentgenol, 2008: p 893-895 22 Ratto G, Piacenza G, and Flora C, Chest wall involvement cancer: Computed tomographic detection and result Ann Thorac Surg, 2001 51: p 182-188 23 Watanabe Y and Review TNM classification for lung cancer Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2003 9: p 24 Pass HI, et al., Lung cancer: principles and practice Lippincott Williams & Wilkins, 2007 Thirs edition,: p 229-281; 655-704 25 Kato Y, Ferguoon TB, and Bennett DE, Oat cell carcinoma of lung cancer, 2009: p 23-517 26 Fischer BM, Mortensen J, and Langer SW, A prospertive study of PET/CT in initial staging of non small cell lung cancer: comparison with CT, bons scintigraphy and bons marrow analisis Ann Oncol 2007 18: p 338-345 27 Bunn PA, Nugent JL, and Mathews Mj, Central Nervous System Metastases in small cell Bronchogenic carcinoma Semin oncol, 2008 5: p 314 28 Chokhani R and Gasparini S, Transbronchial needle aspiration (TBNA) in the early diagnosis and staging of bronchogenic carcinoma Indian J Chest Dis Allied Sci, 2003 45: p 111-115 29 Roviaro GC, et al., Major thoracoscopic operations: pulmonary resection and mediastinal mass excision Int Surg, 2006: p 354-358 30 Travis WD, et al., Histologic Typing of Lung and Pleural Tumors Classification of Lung Cancer 1999, 1999 10 31 Carter D, Squamous cell carcinoma of the lung: an update Semin Diagn Pathol, 1985 2: p 226-234 32 Lê Trung Thọ, Nghiên cứu mô bệnh học số biến thể típ ung thư biểu mơ phế quản thường gặp Tạp chí Y học thực hành 2006 541: p 548-554 33 Nakanishi K, Alveolar epithelial hyperplasia and adenocarcinoma of the lung Arch Pathol Lab Med, 1990 114: p 363-368 34 Nguyễn Vượng, Nguyễn Ngọc Hùng, and Lê Thọ Trung, Chẩn đốn tế bào học ung thư phổi Mơ bệnh học-Y pháp, 2004 35 Lynch TJ, et al., Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small cell lung cancer to gefitinib N Engl J Med, 2004 350: p 2129-2139 36 Non small cell lung cancer 2009 37 Hồng Đình Chân, et al., Nghiên cứu biện pháp chẩn đoán sớm điều trị phối hợp ung thư phổi Đề tài cấp nhà nước, chương trình KC 10-06, 2005: p 12-33 38 Lung cancer: Treatment guidelines for patiens American Cancer Society, 2006: p 11-14 39 Michael D and Stubblefield, NCCN Task Force Report: Management of Neuropathy in Cancer National Comprehensive Cancer Network, 2009: p 14 40 Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al Central European Cooperative Oncology Group (CECOG) Cisplatin and Gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance Gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial, Lung Cancer , 2006, vol 52 (pg 155-163) 41 Belani CP, Waterhouse DM, Ghazal H, et al Phase III study of maintenance Gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) versus BSC, following standard combination therapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC), J Clin Oncol , 2010, vol 28 Suppl Abstr 7506 42 Pérol M, Chouaid C, Pérol D, et al Randomized, phase III study of Gemcitabine or Erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after Cisplatin-Gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer, J Clin Oncol , 2012, vol 30 (pg 3516-3524) 43 Zhou C, Wu YL, Chen G, et al Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study Lancet Oncol 2011;12:735–742 44 Reck M, van Zandwijk N, Gridelli C, et al Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer: efficacy and safety findings of the global phase IV Tarceva Lung Cancer Survival Treatment study J Thorac Oncol 2010;5(10):1616–1622 45 Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial Lancet Oncol 2012;13(3):239–246 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ PHỔI PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên:………………… ………Tuổi: …………………… Số hồ sơ: Giới: Nam Nữ Tuổi: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Số ĐT: Ngày vào viện: Ngày viện: Phác đồ điều trị: Gemcitabine+Cisplatin -> Gemcitabine Erlotinib PHẦN CHUYÊN MÔN I Lâm sàng: Lý vào viện Ho Đau tức ngực Gầy sút cân Khác Thời gian phát bệnh ≤ tháng 3-6 tháng Tiền sử Bản thân ≥ tháng Khó thở Sốt Gia đình có người mắc ung thư: Có Khơng Bệnh kèm theo 1.Bệnh lý hô hấp Bệnh lý tim mạch Bệnh lý nội tiết Bệnh lý xương khớp II Cận lâm sàng Triệu chứng Trước ĐT Đánh giá lần Đánh giá lần Đán h giá lần Đánh giá lần Đánh giá lần Đánh giá lần Đánh giá lần Kích thước U Số lượng U Di xương Di não Di gan Di phổi đối bên Di dịch MP Di tạng khác CEA Giải phẩu bệnh UTBM tuyến UTBM tuyến vảy UT tế bào vảy 4.UT tế bào lớn 4.UTPKTBN Hóa mơ miễn dịch EGFR (+) EGFR (-) Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị : T… N…… M…… Giai đoạn: IIIb IV Đánh giá đáp ứng trước điều trị trì Đáp ứng phần Hóa trị Gemcitabine Số đợt ĐT: Bệnh ổn định Đánh giá lần Liều % so với liều chuẩn